α1-AT及NE在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病及治療中作用的研究進(jìn)展

黃平，李玉紅

1青海大學(xué)，青海西寧810001；2青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，青海西寧810001

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)常見疾病，可進(jìn)一步發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓、肺心病、呼吸衰竭，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命健康。2019年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，全球COPD患病率約為12.16%，其中男性患者為15.70%，女性患者為9.93%［1］。王辰等［2］研究表明，2012—2015年中國人群COPD的總體患病率為8.6%，約有1億人患有COPD，且40歲以上人群為該疾病主要發(fā)病群體，患病率高達(dá)13.7%。COPD已經(jīng)成為我國第三大死亡原因［3］，迫切需要針對(duì)COPD的預(yù)防和治療策略進(jìn)行深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）能夠水解彈性蛋白進(jìn)而引起組織損傷以及重塑，使臟器正常結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，而α1抗胰蛋白酶（α1-AT）具有抑制NE的水解功能從而達(dá)到保護(hù)臟器功能的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡在COPD發(fā)生過程中起重要作用，COPD患者體內(nèi)α1-AT水平表達(dá)降低而NE升高，引起機(jī)體內(nèi)α1-AT及NE的失衡，最終導(dǎo)致COPD的發(fā)生及惡化?，F(xiàn)就α1-AT與NE在COPD中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 α1-AT與COPD

1.1 α1-AT的理化性質(zhì) α1-AT由418個(gè)氨基酸組成，含有24個(gè)氨基酸的信號(hào)肽。其成熟蛋白是一個(gè)單一的多肽鏈，含394個(gè)氨基酸，分子量約52 kDa，約15%由碳水化合物組成［7］。α1-AT基因定位于14號(hào)染色體長臂的 14q31-32（41）位［4］。最初研究發(fā)現(xiàn)，血清α1-AT的主要來源是肝臟［5-7］。隨后該物質(zhì)也被證明在肝外細(xì)胞類型中表達(dá)，包括人外周血單核細(xì)胞、支氣管肺泡巨噬細(xì)胞和母乳巨噬細(xì)胞［8］、中性粒細(xì)胞［9］等。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞不僅是一種結(jié)構(gòu)性屏障，而且通過合成多種介質(zhì)積極參與氣道炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，并且肺組織分離的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞產(chǎn)生具有生物活性的α1-AT。

1.2 α1-AT與COPD

1.2.1 α1-AT缺乏（AATD）與COPD關(guān)系 近年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，COPD的發(fā)生與α1-AT缺乏所致的蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡密切相關(guān)。其首先由Laurell和Eriksson通過紙電泳證明了肺部病變患者血清α1-球蛋白的缺失［10］，同時(shí)觀察到與肺氣腫的發(fā)生相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)α1-球蛋白缺失部分主要是α 1-AT。因此，α1-AT的替代治療或可成為未來對(duì)肺部疾病的治療手段之一，這有助于解釋肺部疾病的發(fā)生與α1-AT間的關(guān)系。

α1-AT水平缺乏是COPD的公認(rèn)危險(xiǎn)因素。在2014年波蘭的一項(xiàng)研究中，對(duì)近2 500例COPD患者體內(nèi)α1-AT水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)約13%的患者體內(nèi)α1-AT缺乏［11］。英國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者中23.7%被診斷為AATD，AATD診斷與COPD嚴(yán)重程度密切相關(guān)［12］。Calle等［13］研究發(fā)現(xiàn)，AATD患者越年輕、患COPD的概率明顯增加。然而Molloy等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在吸煙者群體中AATD患者發(fā)生COPD和肺功能受損的風(fēng)險(xiǎn)是增加的，而不吸煙群體中AATD患者發(fā)生COPD的風(fēng)險(xiǎn)不增加，這一結(jié)論對(duì)蛋白酶-抗蛋白酶理論在COPD的發(fā)病機(jī)制發(fā)起了挑戰(zhàn)。綜上所述，AATD是發(fā)生COPD的病因之一，盡早識(shí)別AATD患者，有助于減少AATD患者發(fā)生COPD可能性。

1.2.2 非AATD與COPD的關(guān)系 盡管AATD公認(rèn)為是COPD的危險(xiǎn)因素，然而α1-AT水平在無AATD的COPD患者中的作用尚未引起關(guān)注。Serapinas等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在無α1-AT缺陷的COPD患者中，α1-AT水平與C反應(yīng)蛋白、可溶性CD14、可溶性腫瘤壞死因子受體-1（sTNFR-1）呈正相關(guān)，與第一秒用力呼氣量（FEV1）呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)在西班牙11個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行的多中心、以人群為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)，COPD與有呼吸道癥狀但未達(dá)到COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的血清中，α1-AT水平均高于對(duì)照組，且血漿α1-AT水平與FEV1/用力肺活量（FVC）比值呈負(fù)相關(guān)［16］。上述結(jié)果表明，α1-AT同樣是反映非AATD的COPD患者全身炎癥的一重要指標(biāo)，在防御炎癥方面起著重要作用［17-20］，而且α1-AT水平升高與COPD惡化的危險(xiǎn)性增加相關(guān)［21］；其值越高的COPD患者全身炎癥狀態(tài)越差，10年死亡率越高［22］。這表明，α1-AT可能成為非AATD的COPD患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

故檢測患者體內(nèi)α1-AT水平，一方面對(duì)于AATD患者可以早期予以α1-AT替代治療，降低COPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面對(duì)于沒有α1-AT缺乏的COPD患者可以預(yù)測其預(yù)后，并且評(píng)估其全身炎癥狀況，通過采取相關(guān)措施降低患者全身炎癥狀態(tài)，以延緩COPD的病情惡化的速度。

2 NE與COPD

2.1 NE的理化性質(zhì) NE是由218個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，其主要來源于中性粒細(xì)胞溶酶體［23］，其主要功能為促進(jìn)炎癥反應(yīng)、降解細(xì)胞外基質(zhì)（包括彈力蛋白、膠原蛋白等）、降解肺泡表面活性物質(zhì)、破壞蛋白酶-抗蛋白酶平衡等。

2.2 NE與COPD的關(guān)系 Samantha等［24］研究發(fā)現(xiàn)，COPD惡化時(shí)患者痰標(biāo)本中NE水平顯著增加，抑制NE可改善肺功能和氣道炎癥。Wang等［25］采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，吸入布地奈德可通過減輕肺部炎癥反應(yīng)和降低病變肺組織中NE的表達(dá)水平，改善大鼠肺功能和右心室功能障礙。Richard等［26］將NE特異性纖維蛋白原裂解產(chǎn)物Aα-VAL360作為觀測指標(biāo)，隨訪4年，發(fā)現(xiàn)Aα-VAL360水平與COPD患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，急性加重時(shí)高于穩(wěn)定狀態(tài)，并且與疾病進(jìn)展有關(guān)。

上述研究結(jié)果表明，NE或其代謝產(chǎn)物水平與COPD惡化程度呈正相關(guān)，且對(duì)疾病的預(yù)后有重要價(jià)值，可以作為COPD患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

3 α1-AT/NE失衡導(dǎo)致COPD的機(jī)制

上述結(jié)果顯示α1-AT與NE均與COPD相關(guān)，α 1-AT/NE這一蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)平衡的破壞是導(dǎo)致COPD發(fā)生發(fā)展的重要原因。α1-AT是絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是NE的主要抑制劑，其主要功能是通過抑制NE來保護(hù)肺組織免受蛋白水解損傷。α1-AT或NE活性升高均會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外NE過量水解彈性蛋白，引起組織損傷并改變重塑過程；而彈性蛋白是賦予肺組織彈性的結(jié)構(gòu)蛋白，主要存在于支氣管和肺實(shí)質(zhì)。當(dāng)NE過多引起彈性纖維的溶解，可導(dǎo)致組織損失、肺泡結(jié)構(gòu)改變和肺氣腫，并逐漸發(fā)展為 COPD［27-29］。

4 α1-AT、NE相關(guān)藥物在COPD治療中的應(yīng)用

Jan等［30］研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者以霧化吸入α1-AT方式治療4周后，患者FEV1明顯升高、停止吸入4周后FEV1下降，表明α1-AT霧化吸入對(duì)氣道有早期抗炎作用并且能夠改善COPD患者肺功能，而且對(duì)首次惡化的時(shí)間沒有影響，安全可靠。

但與NE抑制劑相關(guān)的治療顯示，其并不能改善COPD患者的肺功能、癥狀及體征。在一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組Ⅱb期試驗(yàn)中得出了不同結(jié)論，該研究為評(píng)價(jià)COPD患者應(yīng)用NE抑制劑AZD9668，發(fā)現(xiàn)當(dāng)AZD9668分別以5、20、60 mg劑量應(yīng)用時(shí)，患者的耐受性均良好，發(fā)生的不良事件相似，但均沒有改善COPD患者3個(gè)月時(shí)的肺功能參數(shù)、體征或癥狀。另外一項(xiàng)隊(duì)列研究同樣發(fā)現(xiàn)，在布地奈德/福莫特羅維持治療的基礎(chǔ)上，NE抑制劑AZD9668治療3個(gè)月后并沒有改善COPD患者的肺功能、呼吸體征和癥狀，也沒有改善SGRQ-C評(píng)分［31］。這一結(jié)論對(duì)NE在COPD發(fā)病機(jī)制中的作用提出了挑戰(zhàn)［32］。

但目前，雖國外對(duì)COPD患者應(yīng)用α1-AT制劑以及NE抑制劑的療效進(jìn)行了相關(guān)研究，但存在樣本量較少、評(píng)估時(shí)間較短等問題，不能充分表明其療效對(duì)大多數(shù)患者的效果。我國對(duì)于α1-AT制劑以及NE抑制劑的臨床試驗(yàn)及臨床應(yīng)用也較少，因此需要更多研究來明確α1-AT制劑及NE抑制劑的療效以及安全性，以提高COPD患者的早期治療并且改善其預(yù)后。