劉 雪,孔靈玲,孟祥哲,趙琪雯
原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)是一種發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而無其他系統(tǒng)累及的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。約95%的PCNSL組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)的特征,少數(shù)則表現(xiàn)為T細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤以及低級別淋巴瘤等特征[1]。雖然不斷更新的治療手段和用藥方案使廣大PCNSL患者受益,但仍有部分患者治療無效,或雖然短期治療有效但很快發(fā)生耐藥和復(fù)發(fā)等情況。為此,明確PCNSL診斷依據(jù)、探討其治療方案十分必要。
1.1 臨床表現(xiàn)顱內(nèi)PCNSL可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位,依據(jù)其發(fā)病部位不同臨床首發(fā)表現(xiàn)可有較大差異,頭痛、癲癇、運(yùn)動感覺功能減退、認(rèn)知異常、記憶減退、人格改變、腦積水等皆可能為首發(fā)表現(xiàn)。大部分PCNSL發(fā)生于幕上區(qū)的深部結(jié)構(gòu),大腦半球、基底節(jié)區(qū)、丘腦以及胼胝體皆有分布。此外,10%~20%的PCNSL患者病灶發(fā)生于眼部,侵及視網(wǎng)膜、玻璃體或視神經(jīng),出現(xiàn)視物模糊、視敏度下降、復(fù)視等癥狀[2]。有15%~20%的患者病灶首發(fā)于軟腦膜及腦室[3]。脊髓內(nèi)發(fā)生的PCNSL極少,其臨床表現(xiàn)通常與發(fā)病的脊髓節(jié)段關(guān)系密切,首發(fā)癥狀為不對稱的下肢無力。
1.2 影像學(xué)診斷由于PCNSL臨床表現(xiàn)不具有特征性,豐富的影像學(xué)檢查手段在首次發(fā)現(xiàn)和診斷PCNSL的過程中具有重要作用,其中最常用、最有提示意義的是核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)檢查。在MRI圖像中,PCNSL常表現(xiàn)為T1加權(quán)相不均勻稍低信號或相等信號,T2加權(quán)相則呈邊界清楚的高信號,其周圍由于水腫可表現(xiàn)出T2-FlAIR的高信號[4]。此外,PCNSL的彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)表現(xiàn)為限制性彌散高信號,這將有助于PCNSL與膠質(zhì)瘤、感染及脫髓鞘病變的鑒別診斷。一項(xiàng)小樣本影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),EBV陽性的PCNSL病例更易發(fā)生壞死和出血[5]。PCNSL擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)的各向異性值(fractional anisotropy, FA)明顯低于膠質(zhì)瘤等其他腦部腫瘤[6]。另有MRI相關(guān)新技術(shù)動態(tài)反向增強(qiáng)磁共振(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)研究中,膠質(zhì)瘤的曲線下初始面積(initial area under the curve, IAUC)值明顯高于PCNSL,而IAUC與表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)聯(lián)用,更有助于膠質(zhì)瘤與PCNSL的鑒別診斷[7]。此外,PCNSL的磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy, MRS)也與膠質(zhì)瘤有較大區(qū)別,PCNSL表現(xiàn)為高脂質(zhì)共振峰、高膽堿/肌酸峰比以及較高的膽堿/N-乙酰天冬氨酸峰比[8]。全身(18F)-FDG PET/CT可用于鑒別顱內(nèi)淋巴瘤是否原發(fā),并及早發(fā)現(xiàn)治療后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。無創(chuàng)的影像學(xué)技術(shù)對PCNSL的早期診斷及鑒別診斷提供了相對可靠而有力的支撐。
1.3 病理診斷立體定位活檢并進(jìn)行病理學(xué)檢查是診斷PCNSL最直接、最準(zhǔn)確的手段,也是淋巴瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。活檢標(biāo)本大體呈灰白色、實(shí)性、質(zhì)軟均勻組織,有時(shí)可見壞死及出血灶。組織學(xué)上,PCNSL病變區(qū)域具有淋巴瘤的一般形態(tài)特征,腫瘤細(xì)胞形態(tài)均一,呈橢圓形或圓形,較正常淋巴細(xì)胞稍大,核深染、可見核仁及核分裂象,并可見病理性核分裂象,缺乏細(xì)胞間粘連和胞質(zhì)突起。PCNSL中大部分呈活化B細(xì)胞來源的DLBCL特征。腫瘤細(xì)胞呈彌漫性生長,常見于血管周隙。大劑量糖皮質(zhì)激素治療后可出現(xiàn)泡沫樣組織細(xì)胞及大片壞死,可能會被誤診為多發(fā)性硬化或脫髓鞘性假瘤。腦脊液在經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后也會發(fā)生變化而掩蓋病情,因此不建議患者未行組織活檢前使用皮質(zhì)類固醇藥物進(jìn)行治療。PCNSL腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)記CD19、CD20、CD22、CD79a,約90%表達(dá)MUM-1,約60%表達(dá)BCL-6,約10%表達(dá)CD10、BCL-2。這些標(biāo)志物在活化B細(xì)胞樣DLBCL中具有類似的表達(dá)模式,CD10-、BCL-6+以及MUM-1+提示PCNSL來源于外周活化B細(xì)胞。
全基因組測序發(fā)現(xiàn),PCNSL腫瘤細(xì)胞可以出現(xiàn)PRDM1、CARD11、MYD88(L265P)、PIM1、TBL1XR1、CD79B、BTG2、GNA13、TNFAIP3以及BRAF等基因突變,IgH-BCL-6轉(zhuǎn)位,6p21、6q、8q12、9p21的缺失,以及7q、11q和12號染色體異常擴(kuò)增等基因異常改變,這些是PCNSL與DLBCL共有的特征,然而其突變頻率卻有較大差異。例如,系統(tǒng)性DLBCL中僅10%~30%PIM1發(fā)生突變,而在PCNSL中PIM1突變率幾乎達(dá)100%。此外,NF-κB信號通路中PIM1、BTG2、CD44、XBP1、CD79B、MYD88以及NFKBIE等基因在PCNSL腫瘤樣本中不僅呈現(xiàn)較高的體細(xì)胞突變率,同時(shí)也表現(xiàn)較高的驅(qū)動活性,提示NF-κB信號通路在PCNSL發(fā)生中具有重要作用。相較于系統(tǒng)性DLBCL,PCNSL還具有一些特異性的基因表達(dá)特征。PCNSL常缺失HLA-Ⅰ與HLA-Ⅱ的表達(dá),因此腫瘤性B細(xì)胞可逃逸T細(xì)胞的監(jiān)管,PCNSL患者的預(yù)后通常比DLBCL更差。全外顯子測序發(fā)現(xiàn)PRKCD以及TOX缺失僅存在于PCNSL中,而系統(tǒng)性DLBCL中則無此特征。PRKCD缺失通常與B細(xì)胞凋亡缺陷、B細(xì)胞過度增殖以及自身免疫性疾病有關(guān),而TOX缺失阻止了CD4+T細(xì)胞的譜系分化,包括NK/T、Treg以及其他輔助性T細(xì)胞的發(fā)育都會受到影響。這些PCNSL相關(guān)的分子特征,有助于我們更好地理解PCNSL獨(dú)立于系統(tǒng)性DLBCL之外的發(fā)病機(jī)制。
1.4 液體活檢因PCNSL發(fā)生部位的特殊性,除了血液檢測外,腦脊液和房水檢測也對PCNSL的診斷具有重要臨床意義。液體活檢相對于組織活檢損傷更小,且更易操作,近年來液體活檢的內(nèi)容也有了豐富的擴(kuò)展。早期的液體活檢重點(diǎn)在于細(xì)胞形態(tài)學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)的檢查[10],但由于細(xì)胞量較少、細(xì)胞裂解等原因,PCNSL的檢出效率并不理想。隨著分子相關(guān)研究的深入,體液及血液中的細(xì)胞因子、miRNA等也逐漸納入液體活檢的考慮范圍,數(shù)字PCR及高分辨質(zhì)譜等新技術(shù)也在PCNSL的液體活檢中進(jìn)行了嘗試。在多項(xiàng)PCNSL液體活檢研究中均提到腦脊液中IL-10、CXCL13、可溶性CD27、β2微球蛋白以及miR21等的高表達(dá)有望成為輔助診斷PCNSL的新方法[11-13]。特別是在Rubenstein等[14]的研究中提到,IL-10及CXCL13的表達(dá)水平在腦脊液中同時(shí)提升診斷PCNSL的特異性可達(dá)99.3%。MYD88(L265P)點(diǎn)突變對PCNSL的發(fā)病也具有重要作用[15]。微滴式數(shù)字PCR(droplet digital PCR,ddPCR)可直接檢測PCNSL患者腦脊液及房水中的MYD88(L265P)點(diǎn)突變,且其檢測敏感性明顯高于傳統(tǒng)RT-PCR方法[16]。借助高分辨質(zhì)譜(LC-Q/TOF-MS)及多變量分析技術(shù),腦脊液代謝組學(xué)相關(guān)研究表明27種代謝物可用以區(qū)分PCNSL、繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤以及非腫瘤性腦部疾病[17];腦脊液蛋白組學(xué)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),來自VSIG4、GPNMB4以及APOC2三個蛋白的肽段也可作為特異性診斷PCNSL的標(biāo)志物[18]。以上多種新技術(shù)為PCNSL的診斷提供了新思路,但距臨床應(yīng)用仍有較遠(yuǎn)距離,尚需進(jìn)一步大樣本臨床實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。
PCNSL由于起病緩慢且呈彌散性生長,惡性程度高且易復(fù)發(fā),目前尚無認(rèn)可的最佳療法。但根據(jù)領(lǐng)域內(nèi)現(xiàn)有的專家共識,常用以大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate, HD-MTX)為主的化療聯(lián)合多種治療手段以遏制PCNSL的發(fā)展。
2.1 手術(shù)因PCNSL腫瘤細(xì)胞彌漫性廣泛性生長,且好發(fā)于腦組織深部結(jié)構(gòu),手術(shù)可能造成較大的永久性神經(jīng)功能損傷,且回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)手術(shù)對患者總生存期的明顯貢獻(xiàn)。因此手術(shù)僅適用于立體定位活檢的取材或高顱壓并發(fā)急性腦疝的患者,手術(shù)切除不予推薦。
2.2 放療由于PCNSL對放療敏感,全腦放療(whole brain radiotherapy, WBRT)在20世紀(jì)70年代被用于與HD-MTX聯(lián)合治療PCNSL,總反應(yīng)率(overall response rate, ORR)可高達(dá)90%[19-20]。然而,多數(shù)患者很快出現(xiàn)復(fù)發(fā),并且總生存期僅為12~18個月。WBRT常規(guī)劑量40~50 Gy,但神經(jīng)毒性反應(yīng)明顯,MRI影像表現(xiàn)為白質(zhì)異常、腦室擴(kuò)大以及皮層萎縮。特別是對年齡超過60歲的老人,放療過后患者的生存質(zhì)量明顯下降。這種放療相關(guān)神經(jīng)毒性的原因可能包括對血管的損害、脫髓鞘以及對神經(jīng)前體細(xì)胞的損傷。目前并不推薦單獨(dú)使用WBRT方案進(jìn)行PCNSL的治療,建議使用減劑量放療以減輕神經(jīng)毒性作用并聯(lián)合化療強(qiáng)化治療。
2.3 化療一般的化療藥物由于難以穿過血腦屏障,故對顱內(nèi)腫瘤治療效果較為有限。甲氨蝶呤(MTX)在大于1.5 g/m2的大劑量下快速灌注可穿過血腦屏障,進(jìn)而抑制PCNSL腫瘤發(fā)展,為此HD-MTX是PCNSL化療方案中的首選方案[20-21]。目前MTX常規(guī)使用劑量為3 g/m2以上,僅單一使用3.5~8 g/m2MTX的總有效率在35%~74%,無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)為10~12.8個月,平均總生存期(overall survival, OS)為25~55個月。由于PCNSL腫瘤極易復(fù)發(fā)且治療時(shí)有毒副作用的影響,與OS相比,PFS可作為判斷治療是否有效的指標(biāo)。
常與MTX聯(lián)用的藥物包括替莫唑胺、阿糖胞苷、丙卡巴肼、長春新堿、依托泊苷、噻替派、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺等傳統(tǒng)化療藥物,以及特異性靶向CD20的利妥昔單抗[20]。不同的聯(lián)合化療方案使用各化療藥物的劑量不同,皆對患者的最終療效有一定影響。但總體而言,各化療方案的ORR可達(dá)71%~86%,而PFS為6~48個月。其中,PFS最長的方案為利妥昔單抗+MTX+替莫唑胺+阿糖胞苷+依托泊苷。與其他聯(lián)合化療方案相比,添加利妥昔單抗的化療方案由于能靶向性殺傷過度增殖的CD20+B細(xì)胞,故PFS比常規(guī)化療方案生存期長(均在48個月以上)。
化療聯(lián)合放療也是腫瘤治療的重要方法。PCNSL對放療有高度敏感性,而能穿透血腦屏障的化療藥物也有較好的療效。在一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究中,使用利妥昔單抗、MTX、長春新堿、丙卡巴肼(R-MVP)等化療藥物并聯(lián)合低劑量放療(23.4 Gy),其治療總有效率為78%,而PFS可高達(dá)92.4個月。值得注意的是,該研究考慮到WBRT的神經(jīng)毒副作用,采用了低劑量WBRT,并且是在誘導(dǎo)化療起效后才使用放療手段。隨訪2年結(jié)果發(fā)現(xiàn),該患者的神經(jīng)功能較常規(guī)放療患者更好。雖然低劑量放療較大程度減輕了患者的神經(jīng)毒作用,但其安全性還需要長期觀察。然而低劑量放療能否在聯(lián)合治療中彰顯優(yōu)勢,相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中(R-MVP±WBRT 23.4 Gy,NCT01399372)。
其他與放療聯(lián)用的非HD-MTX聯(lián)用的化療方案包括CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿及強(qiáng)的松)、DeVIC(地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺及卡鉑)等。多項(xiàng)臨床研究中,CHOP+WBRT的方案對PCNSL患者的ORR為19%~60%,而其PFS為6.7~22個月。DeVIC+WBRT在一項(xiàng)對比研究中顯示其對新發(fā)PCNSL患者的ORR可達(dá)95.2%,而2年無進(jìn)展比率也比HD-MTX+WBRT的方案更高,但是該研究僅納入21例新發(fā)PCNSL患者,尚需更多證據(jù)以證明DeVIC方案是否在PCNSL患者的長期治療中占有優(yōu)勢。一般而言,PCNSL對初次應(yīng)用激素敏感,腫瘤很快萎縮甚至“消失”,但應(yīng)用激素治療后腫瘤復(fù)發(fā)且進(jìn)展迅速。
2.4 自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell therapy, ASCT)ASCT也是PCNSL治療前景較好的一種方法?;颊邚耐庵苎崛∽陨砀杉?xì)胞,高劑量的誘導(dǎo)化療殺傷自身白細(xì)胞后,再回注干細(xì)胞,重新分化成血液中所需的成分細(xì)胞。ASCT治療需要使用兩種化療方案:(1)誘導(dǎo)化療方案,采用一線高劑量化療方法,如R-MVP方案;(2)在干細(xì)胞回輸后的控制治療,可采用能穿過血腦屏障的藥物,如卡莫司汀、噻替派等。近期ASCT治療聯(lián)合含利妥昔單抗化療方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明[22],其ORR可達(dá)91%以上,并且患者治療后生活質(zhì)量較高,KPS評分達(dá)90%以上。ASCT是目前治療效果較好而毒副作用較小的一種療法,但要求患者身體素質(zhì)較好,可以耐受白細(xì)胞清除及干細(xì)胞提取,對年輕患者較為適用。
2.5 新藥治療PCNSL的一線療法在初發(fā)患者中一般反應(yīng)性較好,目前人們更加關(guān)注的是對難治性或復(fù)發(fā)性PCNSL的治療。
研究發(fā)現(xiàn),PCNSL高度激活NF-κB信號通路,因此可誘導(dǎo)BCR、CD40、TLR4等下游通路活化表達(dá)。Bruton酪氨酸激酶(bruton tyrosine kinase, BTK)是BCR信號通路中的關(guān)鍵分子,是NF-κB與BCR的橋梁。一類新藥BTK抑制劑依魯替尼已被證實(shí)在多種B細(xì)胞淋巴瘤治療中有明顯效果[23]。在PCNSL,甚至復(fù)發(fā)/難治性PCNSL的治療中,依魯替尼聯(lián)合HD-MTX療效顯著。然而,部分患者在使用一段時(shí)間后,也出現(xiàn)了對依魯替尼的耐藥。如果患者存在CARD11(R179Q)突變,將激活NF-κB非依賴性的BTK,則可能出現(xiàn)對依魯替尼完全耐藥;若患者存在CD79B突變,則可能出現(xiàn)對依魯替尼部分耐藥。CD79B突變在PCNSL患者中較為多發(fā),其突變可激活PI3K/mTOR信號通路,故使用PI3KCA或mTOR抑制劑可明顯抵抗依魯替尼耐藥。因此,CD79B突變患者或?qū)腜I3K抑制劑聯(lián)合BTK抑制劑治療中受益。
Nivolumab是PD-1的靶向性單抗,近年在多種腫瘤治療中表現(xiàn)出色,可顯著延長患者的生存期,這一類治療方式也稱為免疫檢查點(diǎn)療法[24]。在PCNSL患者中[24-25],PD-1及PD-L1皆可表達(dá),PD-L1更傾向于表達(dá)在血管周腫瘤細(xì)胞上,提示此類患者具有免疫抑制性微環(huán)境。而PD-1高表達(dá)的患者預(yù)后較差,提示PD-1也可作為PCNSL治療的潛在靶點(diǎn)。
多種新型治療藥物皆建立于對PCNSL腫瘤發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)研究上,然而人們對PCNSL發(fā)病機(jī)制的研究仍有待進(jìn)一步深入。對PCNSL更加深入細(xì)致的理解和認(rèn)識,將為該疾病的精準(zhǔn)診斷及治療帶來新思路。
臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志2021年3期