223Ra對去勢抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移療效的核醫(yī)學(xué)評估研究進(jìn)展

樓菁菁 李童童 劉興黨 張 宏

1（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 杭州310009）2（復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 上海201399）3（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 上海200040）4（上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海200444）

前列腺癌是多種癌癥中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生比例最高的惡性腫瘤，雄激素剝奪療法是治療前列腺癌的重要手段，幾乎所有患者最終都會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（Castration-resistant Prostate Cancer and bone metastases，CRPC），伴轉(zhuǎn)移稱為mCRPC。

目前mCRPC伴骨轉(zhuǎn)移的主要治療手段包括：1）以多西他賽等為代表的化療，但不良反應(yīng)較多；2）以阿比特龍、恩雜魯胺為代表的新型內(nèi)分泌治療，對骨痛療效有限；3）雙膦酸鹽等藥物治療可緩解骨痛，但對生存時間無明顯改善；4）放療分為外放療及內(nèi)放療，外放療屬于姑息性治療，損傷較大；內(nèi)放療主要為發(fā)射β射線的153Sm、89Sr、177Lu等放射性核素，對骨痛抑制效果良好且副作用小。2013年5月，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了目前世界上第一個發(fā)射α粒子的靶向放療藥物——氯化鐳（223Ra）注射液，用于治療有癥狀骨轉(zhuǎn)移且未發(fā)現(xiàn)已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者。2015年，國內(nèi)學(xué)者第一篇綜述對此研究做了報道［1］，2016年3月，日本批準(zhǔn)了氯化鐳［223Ra］注射液；2020年得到了中國CFDA的批準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示：氯化鐳注射液不僅具有良好的安全性，延長mCRPC患者首次癥狀性骨相關(guān)事件（Skeletal-related Events，SREs）的發(fā)生時間，而且能改善其總生存期（Overall Survival，OS）和生活質(zhì)量（Quality of Life，QOL）。

mCRPC患者核素治療后，臨床常用體外生化指標(biāo)和影像學(xué)檢查等方法評估療效。常規(guī)影像學(xué)方法（包括B超、X線、CT和MR等）僅能反映解剖結(jié)構(gòu)變化，敏感性和特異性相對低、不能定量，且多為局部檢查，較難評估受檢者的全身情況。核醫(yī)學(xué)分子影像是目前臨床使用最成熟的分子影像技術(shù)，能早期反映組織及器官的功能和代謝變化，且能進(jìn)行全身顯像，因而目前臨床多應(yīng)用SPECT/CT、PET/CT檢查技術(shù)對mCRPC患者進(jìn)行療效評估。本文將就核醫(yī)學(xué)技術(shù)評估223Ra治療mCRPC患者的研究進(jìn)展做一綜述。

1 223Ra體內(nèi)動力學(xué)、放射性藥物分布、代謝、排泄、毒理和內(nèi)輻射吸收劑量等研究

1.1 體內(nèi)動力學(xué)

223Ra在研究劑量51～276 kBq·kg-1范圍內(nèi)，血液中的藥代動力學(xué)呈劑量線性且與時間無關(guān)。

1.2 放射性藥物體內(nèi)分布

223Ra靜脈注射后，從血液中快速清除，主要分布在骨骼或分泌進(jìn)入腸道。注射15 min，血液中殘留的放射性活度約為20%，4 h殘留約4%，24 h降至1%以下。注射10 min在骨骼和腸道中即可檢測到放射性活度，4 h后，骨骼和腸道中的放射性活度分別約為61%和49%，其他器官（如心臟、腎臟、膀胱和脾臟等）沒有明顯攝取。

1.3 代謝

223Ra是一種可衰變但不可代謝的同位素。

1.4 排泄

全身檢測表明，注射7 d后從體內(nèi)排出的放射性活度約為63%（衰變校準(zhǔn)后），經(jīng)糞便排泄是體內(nèi)消除的主要途徑。注射48 h后，累積的糞便排泄量為13%（范圍為0%～34%），累積的尿液排泄量為2%（范圍為1%～5%）?；谟跋駥W(xué)數(shù)據(jù)，尚無證據(jù)表明本品經(jīng)肝臟-膽汁排泄。胃腸道的排泄率受群體間腸道運(yùn)動速度變異性有較大的影響，腸道運(yùn)動速度較慢的患者接受的放射劑量可能更多。尚不清楚這樣是否會導(dǎo)致胃腸道毒性增加。

1.5 毒理研究

遺傳毒性：尚未開展223Ra遺傳毒性研究。但是223Ra的作用機(jī)制包括誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂（輻射效應(yīng)）。

生殖毒性：尚未開展223Ra對生育力和生殖功能影響的研究?；谧饔脵C(jī)制，223Ra可能損害生育力和生殖功能。

致癌性：尚未開展223Ra致癌性研究。重復(fù)給藥毒性研究中，大鼠給予臨床相關(guān)劑量的223Ra，7～12個月后可見骨肉瘤（已知的骨靶向放射性核素的作用）。據(jù)報道，大鼠12～15個月的重復(fù)給藥毒性研究中可見包括淋巴瘤和乳腺腫瘤的其他腫瘤。

其他毒性：單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，當(dāng)223Ra劑量達(dá)到22～88 kBq·kg-1時，大鼠的骨骼（骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞耗竭，纖維性骨損傷，骨骺/生長線破壞或紊亂）和牙齒（缺失、不規(guī)則生長、牙槽骨纖維骨性病變）出現(xiàn)與骨生成減少相關(guān)的癥狀。

1.6 內(nèi)輻射吸收劑量

放射性劑量吸收最多的器官是骨骼（成骨細(xì)胞）、紅骨髓和大腸壁。

2 核醫(yī)學(xué)顯像評估223Ra療效

2.1 99mTc-MDP或/和223Ra SPECT/CT

日本學(xué)者Hashimoto等［2］回顧性分析2012年5月至2019年8月在多中心接受223Ra治療的127例CRPC患者的臨床數(shù)據(jù)。在該研究中，99mTc-MDP SPECT/CT骨顯像作為評估治療患者入組最基本方法之一。223Ra治療前與初診前列腺癌時99mTc-MDP SPECT/CT骨顯像對比，治療前較初診時僅原有的骨轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)進(jìn)展者歸為A組；初診時無骨轉(zhuǎn)移，治療前出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶者歸為B組；治療前較初診時骨轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及顯像劑攝取程度均增加者歸為C組（圖1）。結(jié)果顯示：B組患者化療有效時間比A組和C組長，這可能是由于患者處于轉(zhuǎn)移早期。B組和C組的PSA、ALP均高于A組患者，與疾病的進(jìn)展有關(guān)。223Ra治療結(jié)果顯示，11（9%）例患者PSA有變化，52（41%）例患者ALP下降＞30%，PFS、bPEs、nbPEs和OS分別為8.1、14.4、5.7和17.7個月。三組患者223Ra治療≥5次和6次的分別為83%、65%、66%（P=0.070）和77%、57%、43%（P=0.002）。此外，三組患者的PFS和OS存在顯著差異，A組分別為11.3和21.5個月，B組分別為8.1和17.7個月，C組分別為5.1和11.9個月（P＜0.001）。結(jié)果顯示：99mTc-MDP SPECT/CT骨顯像在檢測CRPC患者轉(zhuǎn)移灶的部位、動態(tài)變化和預(yù)測223Ra療效具有重要的作用。

圖1 診斷前列腺癌和氯化鐳[223Ra]治療前99mTc-MDP SPECT/CT顯示骨轉(zhuǎn)移灶動態(tài)變化的顯像[2](a)原有轉(zhuǎn)移病灶有進(jìn)展的圖像，(b)有新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的圖像，(c)在原病灶的基礎(chǔ)上有新的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)且顯像劑攝取增加的圖像Fig.1 Imaging types of dynamic changes of bone metastasis between the diagnosis of prostate cancer and just before radium-223 dichloride(Ra-223)[2](a)Only known lesions with progression,(b)De novo lesions,(c)New progressive lesions with the known lesions

Takahashi等［3］和Owaki等［4］分別用模型對223Ra治療的患者進(jìn)行了研究。通過自制的模型進(jìn)行223Ra SPECT/CT顯像，以評估其顯示骨轉(zhuǎn)移灶的可行性并研究其在223Ra治療中的價值。共有10例223Ra治療患者入選223Ra SPECT/CT顯像，常規(guī)223Ra注射2 h后行223Ra SPECT/CT顯像，并與同時進(jìn)行的99mTc-MDP SPECT/CT顯像顯示的轉(zhuǎn)移灶對比，結(jié)果顯示：高能通用準(zhǔn)直器（High Energy General Purpose collimator，HEGP）比中能通用準(zhǔn)直器（Middle Energy General Purpose collimator，MEGP）223Ra SPECT/CT顯影更清晰，能較多地顯示99mTc-MDP SPECT/CT發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶（圖2～3箭頭所標(biāo)示［3-4］），為將來可能運(yùn)用223Ra SPECT/CT進(jìn)行223Ra治療的評估帶來了希望。目前僅有這兩篇文章對此做出報道，因此還有待于進(jìn)一步的研究。

圖2 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者223Ra SPECT顯像的中能通用準(zhǔn)直器圖像(a)、高能通用準(zhǔn)直器圖像(b)與99mTc-MDP SPECT圖像(c)；(d)、(e)和(f)分別是相應(yīng)的SPECT/CT融合圖像Fig.2 Comparison of 223Ra SPECT with the MEGP(a)or HEGP collimators(b)and 99mTc-MDP SPECT(c)in a patient with prostate cancer with bone metastases.The corresponding SPECT/CT fused images are shown in(d,e,f)

2.2 18F-FDG、18F-膽堿、68Ga-尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物受體配體（NOTA-AE105），Na18F PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT

國外有關(guān)223Ra治療CRPC患者的報道中，無論用了何種顯像劑的PET/CT顯像，幾乎均將骨掃描99mTc-MDP SPECT/CT顯像作為必不可少和最基本的評估手段，下列的PET/CT研究中也均將99mTc-MDP SPECT/CT顯像作為最基本的評估技術(shù)。

Bauckneht等［5］回顧性分析28例223Ra治療的mCRPC患者，于治療前、后分別行99mTc-MDP SPECT/CT和18F-FDG PET/CT檢查。研究顯示，18FFDG代謝參數(shù)腫瘤代謝容積（Metabolic Tumor Volume，MTV）可以預(yù)測OS，并提供風(fēng)險分層的能力（HR：1.002，95%CI：1.001～1.003，P=0.001）。值得注意的是，由于骨掃描和生化參數(shù)的設(shè)置，使用實(shí)體瘤的PET反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（PET Response Criteria in Solid Tumors，PERCIST）聯(lián)合18F-FDG PET/CT在評估223Ra療效方面取得了良好的效果，且不受患者PSA水平的影響，這表明18F-FDG PET/CT可作為223Ra治療mCRPC患者的篩選、預(yù)后和療效評估的重要工具，同時也可用于鑒別223Ra治療中疾病進(jìn)展和假進(jìn)展（PSA閃爍現(xiàn)象）。

意大利Klain等［6］回顧性分析兩個中心48例mCRPC患者的臨床數(shù)據(jù)，這些患者在223Ra治療前1個月，分別行99mTc-MDP SPECT/CT和18F-膽堿PET/CT檢查。結(jié)果顯示：99mTc-MDP SPECT/CT和18F-膽堿PET/CT顯示的病灶數(shù)基本一致。與99mTc-MDP SPECT/CT相比，18F-膽堿PET/CT顯示骨轉(zhuǎn)移灶較多的mCRPC患者OS更差，且這些患者從223Ra治療中的癥狀獲益較少，這可能歸因于示蹤劑吸收的不同機(jī)制，氟膽堿是細(xì)胞膜周轉(zhuǎn)指標(biāo)，而二膦酸鹽的吸附更好地反映了骨礦物質(zhì)的微環(huán)境。此外，99mTc-MDP SPECT/CT和18F-膽堿PET/CT顯像還有益于治療風(fēng)險分層，兩者的聯(lián)合應(yīng)用有助于確定223Ra治療獲益最大的患者，從而指導(dǎo)患者的治療管理。

圖3 患者223Ra SPECT斷層顯示腰椎轉(zhuǎn)移灶和腸道攝取(a)，SPECT/CT融合圖像(b)顯示L4轉(zhuǎn)移灶攝取比鄰近的腸道攝取低，對應(yīng)的99m Tc-MDP SPECT圖像(c)未見腸道攝取[3-4]Fig.3 Coexistence of bowel uptake and bone metastasis in the lumbar spine revealed with 223Ra SPECT.SPECT image(a)and SPECT/CT fused image(b)show that uptake in a bone metastasis at the fourth lumbar vertebra(arrow)is weak compared to adjacent bowel uptake.The corresponding 99mTc-MDP SPECT/CT image(c)shows no bowel uptake[3-4]

García Vicente等［7］報道2015年1月～2020年1月西班牙6家醫(yī)院前瞻性篩選的82例mCRPC有效入組患者，所有患者在223Ra治療前、第4針前（中間）和第6針后（結(jié)束）分別做3次（圖4）18F-膽堿PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT顯像，平均隨訪時間39個月。結(jié)果顯示：平均PFS和OS分別為3個月、16個月。無論病程是否進(jìn)展，治療中期和治療后的18F-膽堿PET/CT顯像始終比99mTc-MDP SPECT/CT敏感，且兩者相關(guān)性差。但治療中期和治療后的18F-膽堿PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT顯像均能較好預(yù)測mCRPC患者生存期和臨床進(jìn)展，且治療中期的18F-膽堿PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT顯像能為治療失敗者提供預(yù)后的信息，兩者結(jié)合能更好地監(jiān)測療效并指導(dǎo)終止治療。而Etchebehere等［8］回顧性分析34例患者的研究結(jié)果顯示，在第4針前進(jìn)行18FFDG PET/CT評估223Ra治療效果不佳，不能鑒別是疾病進(jìn)展還是“閃爍現(xiàn)象”（flare response），因此不建議223Ra治療第4針前進(jìn)行評估。

圖4 患者治療前18F-膽堿PET/CT橫軸示4處病灶（箭頭）攝取圖像(a,b)，治療中期18F-膽堿PET/CT顯示病灶數(shù)目穩(wěn)定，且攝取減少(c,d)，治療結(jié)束后18F-膽堿PET/CT肉眼觀測到病灶攝取下降(e)[7]Fig.4 Axial slices of baseline FCH PET/CT(a,b)showing four lesions with uptake and blastic reaction(arrow-heads).Axial slices of interim FCH PET/CT(c,d)show stability in lesion number,with reduction of metabolism.Axial slices of end-treatment FCH PET portion(e)show a reduction of uptake with minimal visual detection of lesions[7]

Filippi等［9］回 顧 性 分 析20例223Ra治 療 的mCRPC患者，對這些患者進(jìn)行隨訪至過世。最后總結(jié)18F-膽堿PET/CT檢出的病灶數(shù)，病灶的SUVmax、SUVmean、瘦體重校正的SUV峰值（SULpeak）、代謝活性腫瘤容積（Metabolically Active Tumor Volume，MATV）和總病灶活性（Total focal Activity，TLA）等數(shù)據(jù)，并對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析及評估。結(jié)果顯示：18F-膽堿PET/CT有益于治療前的患者預(yù)后分層和治療后的療效評估（圖5），且TLA是一個獨(dú)立的評估預(yù)后的因素。

圖5 mCRPC患者，66歲，治療前18F-膽堿PET/CT(a)，治療3針后18F-膽堿PET/CT顯示進(jìn)展(b)終止治療，一般狀況惡化。治療前18F-膽堿PET/CT融合圖(c)顯示肝臟無異常攝取。治療3針后18F-膽堿PET/CT斷層圖顯示肝臟VIII/VII段出現(xiàn)異常攝取的轉(zhuǎn)移灶伴部分壞死（d，白色箭頭）[9]Fig.5 A 66-year-old patient affected by mCRPC,submitted to 223Ra-therapy.18F-choline PET/CT acquired at baseline(a),18Fcholine PET/CT acquired after 3 cycles of 223Ra-therapy demonstrated an impressive progression of skeletal disease,as shown by Whole Body(b),18F-choline PET/CT fused images of the liver acquired at baseline did not show abnormal tracer uptake(c),while post-treatment axial slices demonstrated the appearance of a partially necrotic metastasis in the VIII/VII hepatic segment(d,white arrow)[9]

Fosb?l等［10］報道223Ra II期前瞻性治療研究，用尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物受體（urokinasetype Plasminogen Activator Receptor，uPAR）配體68Ga-NOTA-AE105 PET/CT（uPAR PET/CT）顯像（圖6）對14例入組的患者進(jìn)行評估，結(jié)果提示uPAR-PET SUVmax能夠預(yù)測患者的OS和SREs發(fā)生的風(fēng)險，但由于骨轉(zhuǎn)移灶對uPAR的配體68Ga-NOTA-AE105攝取有限，即轉(zhuǎn)移灶顯示不清晰，限制了視覺的評估。

圖6 盆腔骨轉(zhuǎn)移灶：18F-fluoride and uPAR-PET/CT橫斷融合圖（左）和PET圖像（右）[10](a,b)18F-fluoride PET/CT,(c,d)uPAR-PET/CTFig.6 18F-fluoride and uPAR-PET/CT Transaxial fused images(left)and PET images(right)[10](a,b)18F-fluoride PET/CT,(c,d)uPAR-PET/CT(bottom row).Bone metastasis in the pelvis is delineated.uPAR PET SUVmax=2.9

Kairemo等［11］研究Na18F PET/CT顯像（圖7）作為評估223Ra治療mCRPC骨轉(zhuǎn)移灶的療效標(biāo)準(zhǔn)，即評估實(shí)體腫瘤對Na18F PET反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（Na18F PET response Criteria in Solid Tumors，NAFCIST）的可行性。18例患者分別給予6.84～57.81 MBq223RaCl2，于治療前、治療后3、6個月均進(jìn)行99mTc-MDP SPECT/CT，Na18F PET/CT和18F-FDG PET/CT顯像。結(jié)果顯示：NAFCIST變化與骨堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）水平、骨轉(zhuǎn)移灶和OS正相關(guān)，與223RaCl2治療劑量負(fù)相關(guān)，223RaCl2治療劑量越大，Na18F反應(yīng)的療效越好。即223RaCl2治療劑量越大，NAFCIST值下降越明顯，PERCIST變化與累積劑量無關(guān)。且Na18F PET/CT能較好地對mCRPC患者進(jìn)行分期和再分期，比僅依靠腫瘤維度和直徑的評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）（圖8）更準(zhǔn)確。

圖7 (a)患者223RaCl2治療前、治療3針后，治療6針后Na18F PET/CT和99mTc-MDP SPECT/CT骨掃描顯像圖；(b)患者223RaCl2治療前Na18F PET顯像圖（上圖）和治療3針的顯像圖（下圖），左到右依次為骨顯像、融合PET/CT圖像、CT圖像和PET圖像；(c)患者治療前和治療3針后Na18F PET圖[11]Fig.7 (a)Serial NaF and bone scans and images from patient 14.Serial NaF PET scans at baseline,after three cycles of 223RaCl2 and after six cycles of 223RaCl2(maximum-intensity projection);(b)Na18F PET images in patient 16 are shown at(top panel)baseline and(bottom panel)after three cycles of 223RaCl2.Left to right:maximum-intensity projections of the whole body,fusion PET/CT images,CT images and PET images from cross sections of the upper thighs;(c)Na18F PET images for patient 4 are shown at baseline and after three cycles of 223RaCl2.Left to right:fusion PET/CT images,CT images,PET images from cross sections of the thorax at two levels and maximum-intensity projections of the whole body[11]

圖8 NAFCIST(a)和PERCIST(b)的變化與223Ra累積劑量的相關(guān)性[11]Fig.8 Correlation of changes in NAFCIST(a)and PERCIST(b)with cumulative activity with 223Ra[11]

3 結(jié)語

223Ra在mCRPC患者的治療中具有良好的臨床療效和安全性，呈現(xiàn)廣闊應(yīng)用前景。國外大型多中心臨床研究證實(shí)，99mTc-MDP SPECT/CT是223Ra治療過程中最基本也是必不可少的評估工具，18F-FDG、18F-膽堿、18F/68Ga-NOTA-AE105、Na18F等PET/CT顯像能提高mCRPC患者對轉(zhuǎn)移灶的識別能力、療效和預(yù)后的評估能力，但尚未有PET/MR顯像評估223Ra治療mCRPC患者的研究報道。國內(nèi)是否能運(yùn)用PET/CT顯像評估223Ra的療效，建議根據(jù)醫(yī)院自身?xiàng)l件、患者病情及經(jīng)濟(jì)狀況決定。

綜上所述，核醫(yī)學(xué)SPECT/CT和PET/CT分子功能顯像技術(shù)在223Ra治療CRPC伴骨轉(zhuǎn)移患者的療效評估、分層和預(yù)后評估等方面具有重要作用。