曼月樂對乳腺癌術(shù)后口服他莫昔芬預防子宮內(nèi)膜病變的觀察

成翔燕，仇楹茹，王曉燕

（江蘇省南通市第三人民醫(yī)院，南通大學附屬南通第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，南通 226006）

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，病死率位于女性惡性腫瘤第5 位，全球世界人口標化病死率為13.0/100 000[1]。而雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的乳腺癌患者術(shù)后需要接受內(nèi)分泌治療。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是第一代的選擇性ER 調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs），主要用于絕經(jīng)前乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療。但是該藥有雙重調(diào)節(jié)作用，在乳腺組織表現(xiàn)為拮抗作用，但在子宮等器官則表現(xiàn)為擬雌激素作用[2]。長期應用會導致子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜癌及子宮肉瘤的發(fā)生風險增加。曼月樂環(huán)，即左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，是一種含有孕激素的節(jié)育環(huán)，可以每天微量釋放左炔諾孕酮。本研究旨在探討該節(jié)育環(huán)在口服他莫昔芬的乳腺癌術(shù)后患者中對于子宮內(nèi)膜的保護作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017 年6 月—2019 年12 月南通市第三人民醫(yī)院收治的乳腺癌術(shù)后給予他莫昔芬治療的絕經(jīng)前患者110例，在向患者充分交代治療利弊的情況下，分為對照組和觀察組，各55例。對照組年齡35～48 歲，平均（42.64±3.62）歲，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為（26.10±1.49） kg/m2，乳腺癌Ⅰ期16例、Ⅱ期23例、Ⅲ期16例；觀察組年齡37～49 歲，平均（43.51±4.17）歲，BMI 為（27.19±1.28） kg/m2，乳腺癌Ⅰ期17例、Ⅱ期25例、Ⅲ期13例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究方案經(jīng)南通市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查同意，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準（1）病理診斷為乳腺癌；（2）病理免疫組化確定的ER 陽性；（3）絕經(jīng)前女性；（4）需長期口服他莫昔芬；（5）治療前給予刮宮術(shù)，病理結(jié)果提示子宮內(nèi)膜正常者。

1.3 排除標準（1）既往有內(nèi)分泌疾病，且接受過內(nèi)分泌治療；（2）有凝血功能異?；蜓ㄋㄈ约膊?；（3）治療前月經(jīng)周期不規(guī)律，有不規(guī)則陰道流血；（4）存在子宮內(nèi)膜異常增厚、子宮內(nèi)膜增生癥、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌、子宮黏膜下肌瘤等子宮內(nèi)膜病變；（5）有子宮畸形、宮頸口松弛、子宮腔過大等不適合放置節(jié)育環(huán)的情形。

1.4 治療方法 對照組僅予枸櫞酸他莫昔芬片（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字：H32021472）口服，10 mg/次，2 次/d。觀察組在口服他莫昔芬前，宮腔內(nèi)放置曼月樂環(huán)（德國拜耳公司，國藥準字：J20140088）。

1.5 觀察指標（1）子宮內(nèi)膜厚度及病變情況：所有患者在治療前及治療后的6、12、15 個月，月經(jīng)干凈后3～7 d 于門診行B 超檢查，記錄子宮內(nèi)膜情況，了解有無不規(guī)則的陰道流血。放置曼月樂后閉經(jīng)者，術(shù)后每3 個月隨訪1 次。如B 超下見子宮內(nèi)膜增厚，且合并內(nèi)膜回聲不均或血運豐富，予宮腔鏡檢查+診斷性刮宮術(shù)[3]，但目前國際上對絕經(jīng)前女性子宮內(nèi)膜增厚還沒有確定的界值，本研究將月經(jīng)干凈后3～7 d，子宮內(nèi)膜厚度＞10 mm 界定為增厚。如出現(xiàn)異常子宮出血，亦建議行宮腔鏡檢查+診斷性刮宮術(shù)。刮取的子宮內(nèi)膜常規(guī)送病理檢查明確是否有內(nèi)膜病變。（2）焦慮和抑郁：在治療前和治療后分別采用漢密頓爾焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）和抑郁癥自評量表（self-rating depression scale，SDS）評估兩組患者的焦慮和抑郁情況，評分越高代表患者的焦慮和抑郁情緒越嚴重。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，采用Fisher 精確檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組患者治療后6、12、15 個月子宮內(nèi)膜厚度均顯著小于對照組（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（，mm）

表1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（，mm）

2.2 兩組患者治療后子宮內(nèi)膜病變比較 觀察組在治療后行刮宮術(shù)，病理均提示子宮內(nèi)膜腺體萎縮伴擴張，間質(zhì)蛻膜樣改變，其中子宮內(nèi)膜息肉1例（1.82%）。對照組在隨診中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常者，行宮腔鏡及診斷性刮宮，病理提示子宮內(nèi)膜增生癥8例（14.55%），子宮內(nèi)膜息肉7例（12.73%），黏膜下子宮肌瘤2例（3.64%）。兩組患者治療后子宮內(nèi)膜增生率、子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003、0.028），黏膜下子宮肌瘤發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.154）。

2.3 兩組患者治療前后HAMA 和SDS 評分比較兩組患者治療前HAMA 和SDS 評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），觀察組患者治療后HAMA和SDS 評分均低于對照組（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后HAMA 評分和SDS 評分比較（，分）

表2 兩組患者治療前后HAMA 評分和SDS 評分比較（，分）

3 討論

我國女性的乳腺癌發(fā)病率為36.1/100 000[1]。手術(shù)以及術(shù)后的放化療、內(nèi)分泌治療等仍然是乳腺癌的主要治療方式。ER 陽性的乳腺癌患者，術(shù)后需進行5～10 年的內(nèi)分泌治療，常用藥物是SERMs 和芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）[4]。前者是絕經(jīng)前乳腺癌患者術(shù)后主要的內(nèi)分泌藥物，口服他莫昔芬是標準的內(nèi)分泌治療方案之一[5]。由于有雌激素相似的分子結(jié)構(gòu)，可與乳腺細胞的ER 結(jié)合，形成可進入細胞核內(nèi)部的穩(wěn)定復合物，通過使染色體的基因開放受阻，從而達到抑制癌細胞生長的目的。但由于他莫昔芬對子宮內(nèi)膜的擬雌激素作用，使接受該藥治療的乳腺癌患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的風險增加?？诜舴业娜橄侔┡曰甲訉m內(nèi)膜癌的概率是未應用該藥者的2～3 倍，且呈劑量和時間依賴性[6]。所以，對于接受他莫昔芬的乳腺癌患者，選擇一種合適的方式來對抗他莫昔芬所帶來的子宮內(nèi)膜病變，是非常有必要的。

曼月樂，是一種含有總量52 mg 左炔諾孕酮的T 形節(jié)育環(huán)，每天可以持續(xù)釋放20 μg 的左炔諾孕酮作用于子宮內(nèi)膜，除可以發(fā)揮避孕作用外，還可拮抗由于雌激素升高導致的如子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜息肉等病變。曼月樂置入宮腔后，在各部位呈濃度梯度，子宮內(nèi)膜的左炔諾孕酮濃度比子宮肌層高100 倍，比血清高1 000 倍[7]。置入數(shù)周后血清左炔諾孕酮的濃度趨于穩(wěn)定，為150～200 ng/L[8]，因此，它對全身的影響并不大。張英輝等[9]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后應用他莫昔芬治療的患者宮腔內(nèi)放置曼月樂可預防或減少發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的概率。在本研究中，觀察組在治療后6、12、15 個月的子宮內(nèi)膜厚度均小于對照組，子宮內(nèi)膜增生率和子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率均低于對照組。這說明曼月樂可有效降低乳腺癌術(shù)后口服他莫昔芬患者發(fā)生子宮內(nèi)膜增厚、子宮內(nèi)膜增生癥、子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率，減少由此帶來的頻繁B超隨診、診斷性刮宮及宮腔鏡手術(shù)等。但曼月樂是否會導致乳腺癌的復發(fā)及死亡風險，仍是最為關(guān)注的問題。S.DOMINICK 等[10]研究顯示使用曼月樂的乳腺癌患者的復發(fā)率和乳腺癌相關(guān)死亡率均未增加。Y.FU 等[11]薈萃分析提示在乳腺癌術(shù)后患者的宮腔內(nèi)放置曼月樂，并未使乳腺癌的復發(fā)率和死亡率增加，同時對由他莫昔芬所導致的子宮內(nèi)膜息肉具有預防作用。本研究未在觀察期間發(fā)現(xiàn)乳腺癌復發(fā)，但考慮觀察的時間跨度較短，且樣本量不大，還需要進一步的大樣本研究。

由于他莫昔芬對于子宮內(nèi)膜弱雌激素的作用，使患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的概率增加，需要進行定期的B 超檢查以及宮腔鏡、診斷性刮宮術(shù)。這些醫(yī)療措施，除了本身的醫(yī)療風險之外，還對患者造成了非常大的心理負擔。本研究對照組在治療后的HAMA和SDS 評分均高于觀察組，表明由于曼月樂的放置，降低了子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生，進一步減少了臨床對子宮內(nèi)膜的干預，使患者的焦慮和抑郁情緒得到明顯緩解。

綜上，對于乳腺癌術(shù)后需要進行內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前患者，在口服他莫昔芬前宮腔內(nèi)置入曼月樂，可降低他莫昔芬導致的子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率，緩解患者的焦慮和抑郁情緒。因此，可以作為保護子宮內(nèi)膜的一項長效管理措施，具有很高的臨床價值。