適形調(diào)強放療聯(lián)合貝伐單抗治療非小細胞肺癌患者的效果及對血清CA125、AKT水平的影響

賈欽堯，宋 珊，王 濤，楊麗霞

(1.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科；3.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院南充市中心醫(yī)院呼吸與危重癥科)

肺癌是常見的惡性腫瘤，主要由吸煙、空氣污染、遺傳等因素引起，其中以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最為常見，由于癌癥的早期癥狀缺乏明顯的特征，確診時大多數(shù)已進展至晚期，從而喪失最佳手術(shù)機會[1-3]。目前，化療、放療是最主要的手段，國際公認的化療標準是以鉑類藥物為基礎(chǔ)并聯(lián)合使用其他化療藥，但療效有限，副反應(yīng)顯著。貝伐單抗作為一種靶向大分子藥物，主要是通過抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子而發(fā)揮抗腫瘤效果，目前已成為熱點研究方向。適形調(diào)強放療作為一種新型放療技術(shù)，可通過調(diào)節(jié)射野內(nèi)射束強度，精確實施放療，減少對正常組織的損傷[4-5]。隨著研究的深入，腫瘤的早期診斷、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等與腫瘤標志物密不可分，可作為臨床評估的重要參考指標[6]。其中，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase, AKT)是腫瘤細胞中多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵中樞效應(yīng)蛋白，可調(diào)控腫瘤細胞生長和增殖；糖類癌抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)是腫瘤糖類抗原，腫瘤組織器官的惡化或者腫瘤浸潤會使患者血清中CA125高表達，從而反映腫瘤進展狀況[7-8]。但目前針對適形調(diào)強放療聯(lián)合貝伐單抗治療NSCLC的效果及對血清CA125、AKT水平影響的報道并不多見，因此本文將以實例進行探討。

1 對象與方法

1.1基本資料 選擇我院于2016年1月～2017年1月收治的164例非小細胞肺癌患者，男性100例，女性64例，年齡40～65歲，腺癌114例，鱗癌50例。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各82例。兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。患者入組前均簽署知情同意書，且該研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(批號：臨床審[2016]004)。

表1 兩組患者基線資料

納入標準：(1)經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診；(2)TNM分期均為IIIB-IV期，且預(yù)測生存期至少3個月。排除標準：(1)嚴重心、腎、胃腸道功能障礙，有免疫、神經(jīng)、血液系統(tǒng)疾??；(2)藥物過敏，耐受性差，近期使用貝伐單抗，或者接受放射療法。

1.2方法 兩組患者放療前均排空尿液和糞便，并服用500 mL 60 %的復(fù)方泛影葡胺溶液，隨后開展螺旋CT增強掃描。大體腫瘤靶區(qū)(grosstumor volume, GTV)位于原發(fā)病灶及周圍受浸潤區(qū)域，其中鱗癌在GTV 上向外擴6 mm，腺癌在GTV上向外擴8 mm。根據(jù)透視結(jié)果確定計劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)，并勾畫危及器官，如正常肺組織、食管、心臟等。隨后開展適形調(diào)強放療，計劃均采用共面射野，以直線加速器6～10 MV X線行5野盒式照射，根據(jù)患者的不同情況調(diào)節(jié)射野數(shù)，可適當增加或者減少1～2個射野數(shù)，入射角度分別為0°、72°、144°、216°、270°，一次全照射共50～70子野，處方劑量共45.0～48.6 Gy，5次/周，1.8 Gy/次。照射過程中確保處方劑量覆蓋不少于95 %的PTV，且劑量梯度小于10 %，PTV體積受到93 % 處方劑量的比例需小于3 %，受到110 %處方劑量的比例需小于20 %。其中各組織器官放療參數(shù)(Dmax < 40 Gy)如下：肺V 40、心臟V 40、食管V 50均在50 %以下，脊髓組織V 20在55 %下。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用貝伐單抗治療。每個周期第一天靜脈滴注7.5 mg/kg貝伐單抗(廠家：Roche；規(guī)格：100 mg/4 mL；國藥準字S201207068)，28 d/周期，持續(xù)治療4個周期。對兩組患者進行為期12個月的隨訪，密切關(guān)注生存情況、不良反應(yīng)等。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效[5]參照最新實體腫瘤客觀療效評定標準進行療效評估，評價標準主要分為疾病進展(PD)、病情穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)。PD：靶病灶的長徑之和增加20 %以上，或有一個及以上新病灶發(fā)生。SD：靶病灶長徑之和變化程度介于PD、PR之間。CR：靶病灶的長徑之和縮小至少30 %。CR：目標、非目標病灶全部消失。總有效率 =(部分緩解例+完全緩解例)/總例×100 %。

1.3.2死亡率和無進展生存期 對兩種患者進行為期12個月的隨訪，統(tǒng)計患者死亡率，參照最新實體腫瘤客觀療效評定標準評估PD，并計算患者的無進展生存期(PFS)。

1.3.3不良反應(yīng) 統(tǒng)計治療期間患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況(如肝功能異常、血小板減少、中性粒細胞減少等)，根據(jù)美國癌癥研究所指導(dǎo)的化療不良反應(yīng)評級標準進行分級(Ⅰ～Ⅳ級)和評定。

1.3.4血清CA125、AKT水平[3,7]治療前以及治療4個周期后清晨空腹采外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心20 min。離心后采用電化學(xué)發(fā)光儀(廠家：Roche；型號：E170)檢測血清CA125水平，采用酶聯(lián)免疫分析儀(廠家：Thermo；型號：Multiskan FC)檢測血清AKT水平。

1.3.5生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT的關(guān)系 對患者生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT水平的關(guān)系進行分析。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的療效對比 觀察組有效率(82.9 %)顯著高于對照組(62.2 %)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的療效對比

2.2死亡率和無進展生存期 觀察組死亡率(15.8 % vs 29.3 %)顯著低于對照組，無進展生存期(7.8±1.6)個月 vs(25.9±1.2)個月顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者死亡率和無進展生存期比較

2.3不良反應(yīng) 兩組患者治療后均存在一定程度的毒副反應(yīng)，主要為肝功能異常、血小板減少、中性粒細胞減少以及出血，各不良反應(yīng)分級發(fā)生情況不存在顯著性差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.4血清CA125、AKT水平 治療前兩組患者的血清CA125、AKT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)治療后血清CA125、AKT水平均顯著降低，其中觀察組各水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者血清CA125、AKT水平比較

2.5生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT水平的關(guān)系 164例患者中共37例死亡，所有患者血清CA125、AKT水平呈正態(tài)分布，平均濃度分別為48.7±6.4 U/mL、175.3±58.6 ng/mL，并以平均濃度為分界將所有患者分為高濃度組、低濃度組，生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT的關(guān)系如表6所示，濃度越高，則無進展生存期越短，死亡率越高，spearman相關(guān)分析顯示CA125與生存率、無進展生存期呈負相關(guān)性(r=-0.472，-0.528)，AKT與生存率、無進展生存期呈負相關(guān)性(r=-0.447，-0.502)，(P<0.05)。

表6 生存率和無進展生存期與血清CA125、AKT水平的關(guān)系

3 討論

NSCLC一旦確診大部分已步入晚期，且很可能已經(jīng)發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移，同時由于患者伴隨器官受損、呼吸系統(tǒng)異常等并發(fā)癥，導(dǎo)致手術(shù)耐受性極差，因此只能選擇放療、化療等保守治療方案[9]。安全有效的放療、化療方案是治療NSCLC的關(guān)鍵，準確可靠的評價指標在治療NSCLC過程中的作用對于指導(dǎo)治療、評估療效、預(yù)測進展同樣不可或缺。盡管放射療法已成為晚期癌癥的常規(guī)療法，但由于放療過程中腫瘤病灶和周圍正常組織器官的不規(guī)則位移區(qū)域存在一些不確定性因素，會導(dǎo)致腫瘤實際照射劑量的誤導(dǎo)性分布，造成脫靶、器官損傷等問題。特別是NSCLC，在大幅度增加腫瘤放療劑量的同時也增加了肺炎發(fā)生率，因此安全、有效的放療一直是研究者探索的方向。適形調(diào)強放療是在常規(guī)放療基礎(chǔ)上改進的新型放療技術(shù)，可通過調(diào)節(jié)射野內(nèi)射束強度，以及精確固定患者體位，個性化設(shè)計放療計劃，如根據(jù)患者具體腫瘤分布設(shè)置合理的劑量分布，可減少放療造成的急慢性并發(fā)癥發(fā)生，以實現(xiàn)安全、有效的最終目標[4,10]。由于患者處于癌癥晚期，單純的放射治療往往難以達到滿意的效果，聯(lián)合藥物治療成為最佳選擇[11]。貝伐單抗作為一種靶向性單克隆抗體，主要通過抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子而抑制腫瘤血管新生，從而減少腫瘤養(yǎng)分的供應(yīng)，抑制腫瘤生長[12]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組的治療有效率顯著高于對照組，死亡率顯著低于對照組，且無進展生存期顯著長于對照組，表明適形調(diào)強放療聯(lián)合貝伐單抗治療非小細胞肺癌患者的效果顯著，可有效提高延長患者無進展生存期，降低死亡率。分析認為，適形調(diào)強放療直接殺死腫瘤細胞的同時可引起的腫瘤區(qū)域低氧，進而誘導(dǎo)VEGF的表達，抵制放療的凋亡誘導(dǎo)，此時聯(lián)用貝伐單抗將徹底阻斷腫瘤細胞的自我保護效應(yīng)，提高治療效果。貝伐單抗抑制血管異常新生的同時也減輕了組織間高壓，血管新生暫時的正?；苫謴?fù)短暫的正常氧供應(yīng)，從而提高放療殺傷力。兩者協(xié)同作用，使反應(yīng)增敏，提高治療效果，同時并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，表明安全性較好。

CA125作為一種腫瘤標志物，通常情況下主要存在于細胞內(nèi)，血清濃度較低，但由于腫瘤浸潤導(dǎo)致組織惡變和結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致CA125大量釋放于血，其血清濃度可以預(yù)示化療效果、預(yù)后進展，對NSCLC的診斷具有重要意義[8,13]。術(shù)前高血清CA125水平可作為腫瘤血源轉(zhuǎn)移的高危因素，以及術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。AKT是多條信號通路中的重要效應(yīng)蛋白，可活化下游多種因子，調(diào)控細胞的生長、代謝和凋亡，從而促進NSCLC患者癌癥的進展，其表達率越高說明NSCLC惡性程度高，患者預(yù)后差[14-15]。本次研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血清CA125、AKT水平顯著低于對照組，且血清CA125、AKT水平越低，患者的無進展生存期越長，死亡率越低，與沈斌等[7,13]報道相符。說明適形調(diào)強放療聯(lián)合貝伐單抗可有效下調(diào)NSCLC患者血清CA125、AKT水平，提高腫瘤治療效果，延長無進展生存期，改善預(yù)后。適形調(diào)強放療聯(lián)合貝伐單抗可有效殺死腫瘤細胞，使得原本可在NSCLC組織中高表達的AKT表達減少，同時減少了腫瘤細胞對正常組織的浸潤，延緩了組織惡變和結(jié)構(gòu)破壞，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐單抗抑制血管新生，減少了CA125、AKT向外周血的轉(zhuǎn)移，故而聯(lián)合治療從合成、分泌、轉(zhuǎn)移等多個方面降低血清CA125、AKT水平。血清CA125水平的降低可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)、腫瘤血源轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，而AKT水平的降低可有效阻斷多條信號通路，抑制對下游多種因子的活化，從而抑制腫瘤細胞的生長、代謝。兩者共同作用為腫瘤標記物，可顯著提升腫瘤診斷、治療、預(yù)后的評估價值，為NSCLC的治療提供指導(dǎo)意義。

綜上所述，適形調(diào)強放療聯(lián)合貝伐單抗治療NSCLC效果顯著，可有效降低血清CA125、AKT水平，從而延長無進展生存期，降低死亡率，促進預(yù)后。