桑蘇二陳湯加味聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化肺功能的影響

靳培培，張圓圓，申曉華，蘇奎國(guó)

（1.河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，石家莊 050200；2.河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院/河北省中醫(yī)院呼吸一科，石家莊 050011）

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病變部位局限于肺部，呈慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，組織學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）[1]。由于近年來環(huán)境的變化，該病的發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，且患者預(yù)后較差，中位生存率僅2～4年[2]。西醫(yī)治療本病臨床常用的藥物包含免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素和抗纖維化制劑[3]，但治療效果欠佳，且不良反應(yīng)較大。中醫(yī)藥治療肺系疾病有顯著療效，且現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，中藥對(duì)改善炎癥和纖維化作用明顯[4]。蘇奎國(guó)教授運(yùn)用中醫(yī)藥治療肺系疾病30余年，臨床上采用桑蘇二陳湯加味治療IPF取得了較好療效。本研究探討桑蘇二陳湯加味對(duì)中醫(yī)辨證為肺腎氣虛、痰瘀阻絡(luò)型的IPF患者肺功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年10月－2020年1月于河北省中醫(yī)院呼吸一科門診就診的中醫(yī)辨證為肺腎氣虛、痰瘀阻絡(luò)型60例IPF患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組，各30例。治療組，男19例，女11例；平均年齡（70.27±7.63）歲。對(duì)照組，男21例，女9例；平均年齡（70.43±7.72）歲。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018版IPF診斷指南[5]擬定。

1.2.2 肺腎虧虛、痰瘀阻絡(luò)型診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]中醫(yī)證候部分有關(guān)肺氣虛、腎虛、痰濁、血瘀證部分的辨證標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]制定。主癥，干咳或咳痰；喘息、氣短，活動(dòng)后加重；次癥，胸悶憋痛；神疲乏力；口唇爪甲紫紺或暗淡，面色晦暗或青紫；舌質(zhì)淡暗，苔薄白，脈沉細(xì)。具備主癥2項(xiàng)，次癥3項(xiàng)，再根據(jù)舌象及脈象即可診為肺腎氣虛，痰瘀阻絡(luò)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合IPF西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）中醫(yī)辨證符合肺腎虧虛、痰瘀阻絡(luò)證；3）病情較為穩(wěn)定，且3周內(nèi)未使用研究相關(guān)藥物；4）年齡≥18周歲；5）通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書[8]，受理號(hào)：2019-KY-135-01。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）急性加重期或晚期危重患者；2）符合西醫(yī)診斷但中醫(yī)辨證非肺腎氣虛、痰瘀阻絡(luò)證；3）孕婦及哺乳期婦女；4）對(duì)試驗(yàn)藥物存在不良反應(yīng)者；5）伴有其他呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致慢性咳嗽喘息者；6）患有免疫系統(tǒng)疾病者；7）不愿接受本試驗(yàn)治療方案者；8）未按規(guī)定服藥，影響臨床療效者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組予西藥對(duì)癥治療，乙酰半胱氨酸泡騰片（廠家：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20057334；規(guī)格：0.6 g）口服[9]，每次600 mg，每日3 次。根據(jù)病情給予鼻導(dǎo)管氧療，氧流量1.5～5 L·min-1，12 h·d-1。

1.5.2 觀察組在乙酰半胱氨酸泡騰片治療基礎(chǔ)上加用桑蘇二陳湯加味，方藥組成： 桑葉10 g，紫蘇葉10 g，清半夏10 g，陳皮10 g，敗醬草15 g，金銀花10 g，桑白皮15 g，浙貝母10 g，蜜麻黃6 g，苦杏仁10 g，黃芩10 g，佩蘭10 g，茯苓15 g，瓜蔞15 g，荊芥10 g，知母10 g，蘆根10 g，天冬10 g，紅芪10 g，當(dāng)歸10 g，黃精15 g，每日1劑，水煎服，早晚飯后分服，2組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定根據(jù)尼莫地平法評(píng)價(jià)2組中醫(yī)證候療效變化[10]。

1.6.2 臨床癥狀積分治療前后根據(jù)5大臨床癥狀，各進(jìn)行1次評(píng)分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定。

1.6.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth137factor-β1，TGF-β1）、白介素 -6（interleukin-6，IL-6）分別于治療前后測(cè)定2組血清TGF-β1、IL-6的含量。

1.6.4 6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）分別于治療前后對(duì)2組6分鐘步行距離各進(jìn)行1次測(cè)定。

1.6.5 肺功能評(píng)定分別于治療前后測(cè)定2組用力肺活量（FVC%）、第1秒用力呼氣量（FEV1）的變化情況。

1.6.6 血?dú)夥治鲋笜?biāo)分別于治療前后來測(cè)定2組相關(guān)血?dú)庵笜?biāo)的變化情況。

1.6.7 胸部 HRCT 檢査評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)記為1分；磨玻璃樣記為2分；斑片狀模糊影記為3分；小片狀模糊影（面積＜30%）記為4分；囊狀肺、蜂窩肺記為5分[11]。

1.7 安全性2組治療前后化驗(yàn)血、尿常規(guī)及生化全項(xiàng)，檢測(cè)心電圖。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件對(duì)受試結(jié)果進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候療效結(jié)果比較

見表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效結(jié)果比較（n = 30）例

2.2 2組治療前后血清TGF-β 1與IL-6比較

見表2。

表2 2組治療前后血清TGF- β 1與 IL-6 比較（±s，n = 30）

表2 2組治療前后血清TGF- β 1與 IL-6 比較（±s，n = 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間TGF-β1/（pg·mL-1）IL-6/（ng·L-1）觀察組 治療前191.84±30.565.52±1.34治療后138.37±22.31#△5.29±1.66對(duì)照組 治療前193.37±30.235.59±1.26治療后165.29±23.52# 5.43±1.75

2.3 2組治療前后臨床癥狀積分比較

見表3。

表3 2組治療前后臨床癥狀積分比較（±s，n = 30）分

表3 2組治療前后臨床癥狀積分比較（±s，n = 30）分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 癥狀 治療前 治療后觀察組氣短4.21±0.783.27±1.56#△喘息4.52±1.343.29±1.66#△咳嗽3.42±1.722.42±1.23#△咳痰3.02±1.072.25±1.49#△乏力3.43±1.362.74±1.21#△對(duì)照組氣短4.36±1.124.31±1.85喘息4.59±1.264.43±1.75咳嗽3.34±1.282.50±1.64#咳痰3.22±1.672.31±1.56#乏力3.47±1.243.42±1.67

2.4 2組治療前后6MWT變化比較

見表4。

表4 2組治療前后6MWT變化比較（±s，n = 30） m

表4 2組治療前后6MWT變化比較（±s，n = 30） m

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 治療前 治療后觀察組426.82±162.80 487.45±167.35#△對(duì)照組418.37±124.23 417.29±156.52

2.5 2組治療前后FVC與FEV1變化比較

見表5。

表5 2組治療前后FVC與FEV 1變化比較（±s，n = 30）%

表5 2組治療前后FVC與FEV 1變化比較（±s，n = 30）%

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間FVCFEV1觀察組 治療前62.23±3.6264.87±3.59治療后75.24±4.45#△77.52±4.26#△對(duì)照組 治療前61.37±3.4365.16±3.24治療后65.21±4.25# 71.58±4.65#

2.6 2組治療前后SpO 2、PaO 2、PaCO 2變化比較

見表6。

表6 2組治療前后SpO 2、PaO 2、PaCO 2 變化比較（±s，n = 30）

表6 2組治療前后SpO 2、PaO 2、PaCO 2 變化比較（±s，n = 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

PaCO2/（mm Hg）觀察組治療前 88.94±4.5970.47±2.4753.82±3.57治療后 93.82±3.67#△83.95±3.93#△38.43±3.18#△對(duì)照組治療前 88.76±4.1270.43±2.5653.02±3.63治療后 90.23±4.1881.58±3.59# 41.73±3.59#組別時(shí)間SpO2/%PaO2/（mm Hg）

2.7 2組治療前后胸部HRCT積分評(píng)估標(biāo)記比較

見表7。

表7 2組治療前后胸部HRCT積分評(píng)估標(biāo)記比較（±s，n = 30）分

表7 2組治療前后胸部HRCT積分評(píng)估標(biāo)記比較（±s，n = 30）分

組別 治療前 治療后觀察組 2.83±1.133.15±0.69對(duì)照組 2.64±1.252.81±1.17

2.8 安全性評(píng)價(jià)

對(duì)照組1例患者服藥后出現(xiàn)輕微心慌，延長(zhǎng)服藥時(shí)間間隔后癥狀消失，觀察組1例患者餐后半小時(shí)口服中藥湯劑出現(xiàn)輕微腹脹腹瀉，囑其服藥時(shí)加入干姜1片，腹脹腹瀉癥狀消失。

3 討論

中醫(yī)古籍中并未明確記載與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化對(duì)應(yīng)的病名，現(xiàn)代醫(yī)者根據(jù)其發(fā)病機(jī)制多傾向于“肺痹”“肺痿”[12]。桑蘇二陳湯加味以“取藥輕靈，祛邪外出，慎用收斂，勿傷及脾胃”為原則，方中黃芩、敗醬草共為君藥以清上焦肺熱；浙貝母、瓜蔞共為臣藥以清熱化痰，配合清半夏、陳皮理氣化痰；佐以桑葉、蘇葉、蜜麻黃、荊芥宣通肺氣，桑白皮、苦杏仁降利肺氣，宣降相因，以順其肺氣之開合，知母、蘆根、天冬滋陰生津以潤(rùn)肺，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，紅芪補(bǔ)氣行血，兩者相伍補(bǔ)氣血而通肺絡(luò)，黃精養(yǎng)陰潤(rùn)肺、補(bǔ)脾益氣、滋腎填精以加強(qiáng)肺脾腎同補(bǔ)之效；金銀花性寒以清熱解毒，又可佐制紅芪、當(dāng)歸之溫性；茯苓、佩蘭共為使藥以健脾而調(diào)和諸藥，意在說明“治痿獨(dú)取陽明”兼顧脾胃的重要性。方中黃芩、敗醬草等寒涼藥的藥量較輕，旨在寒而不滯，氣機(jī)調(diào)暢，肺絡(luò)自通，咳喘易平。當(dāng)歸和紅芪提取物可改善纖維化程度[13]。方中補(bǔ)氣與清熱藥同用，補(bǔ)虛而不壅滯，共奏補(bǔ)虛、解毒、化痰、祛瘀散結(jié)之功效。臨床上對(duì)于非急性加重期的患者，多選用此方臨證加減治療，臨床療效較好。

經(jīng)過3個(gè)月的治療，患者胸部HRCT和血清IL-6指標(biāo)的變化不明顯，說明IPF的病理變化難以逆轉(zhuǎn)，但也沒有進(jìn)一步惡化，保持相對(duì)穩(wěn)定，說明其可延緩病情進(jìn)展。本研究中選取了IPF患者主要的臨床癥狀即氣短、喘息、咳嗽、咳痰、乏力及中醫(yī)證候療效來評(píng)價(jià)桑蘇二陳湯加味對(duì)中醫(yī)辨證為肺腎氣虛、痰瘀阻絡(luò)型的患者癥狀的改善情況，采用了血清TGF-β1、6分鐘步行試驗(yàn)、肺功能及血?dú)夥治鰜碓u(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量，較為全面地評(píng)價(jià)桑蘇二陳湯加味治療IPF的臨床療效。

綜上所述，桑蘇二陳湯加味聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片可以有效減輕特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者臨床癥狀，改善肺功能，緩解呼吸困難程度，增加6分鐘步行距離，延緩疾病進(jìn)展，臨床療效較好，安全性較高。