Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良1型1例報(bào)告

劉日霞， 李 穎， 馮立群

Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良(EDMD)是一組罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)肌肉病，人群患病率約為0.39/10萬(wàn)人[1]，主要表現(xiàn)為早期出現(xiàn)肢體關(guān)節(jié)攣縮、肱-腓型肌病及心臟受累三聯(lián)征[2]。與Duchenne和Becker肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD和BMD)相比，EDMD骨骼肌受累較輕，而心臟受累癥狀相對(duì)突出，重者甚至以心源性猝死首發(fā)[3]，易導(dǎo)致誤診漏診。本文報(bào)告EDMD1型1例，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 病史 患者34歲，男性，主因“突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力2日”于2020年11月2日入院?；颊哂谌朐呵?日晚10時(shí)睡醒后發(fā)現(xiàn)左上肢無(wú)法抬舉，不能站立及行走。發(fā)病1.5 h后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，頭部CT未見(jiàn)出血征象，診斷為“急性腦梗死”，予阿司匹林、他汀等藥物治療，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，1 d后轉(zhuǎn)入我院急診。既往高血壓病史12 y，規(guī)律服用拜新同、厄貝沙坦，血壓控制欠佳。發(fā)現(xiàn)右心擴(kuò)大、結(jié)性心律12 y，具體病因不明，未予特殊治療，無(wú)暈厥及心衰史。4 y前因急性腦梗死接受靜脈溶栓及動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療，無(wú)明顯后遺癥，后長(zhǎng)期服用阿司匹林0.1g Qd。出生及出生后智力、體格發(fā)育無(wú)明顯異常，無(wú)煙酒嗜好。父母、哥哥及女兒體健，家族中未見(jiàn)類似病史者。

1.2 體格檢查 體溫：36.3 ℃,脈搏：50次/min,呼吸：20次/min,血壓：151/94 mmHg。內(nèi)科查體：發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，毛發(fā)分布正常，未見(jiàn)皮疹。脊柱無(wú)畸形，四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，雙側(cè)高弓足。雙肺呼吸音清，叩診心界雙側(cè)擴(kuò)大，心律齊，50次/分，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，余內(nèi)科查體未見(jiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，高級(jí)皮質(zhì)功能未見(jiàn)異常。左側(cè)鼻唇溝稍淺，余顱神經(jīng)檢查(-)。輕偏癱步態(tài)，左上肢近遠(yuǎn)端肌力4級(jí)，左下肢近遠(yuǎn)端肌力5-，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，四肢肌張力、肌容積正常，無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)跟膝脛試驗(yàn)稍笨拙，Romberg征(-)。感覺(jué)檢查無(wú)異常。雙側(cè)肱二、三頭肌腱反射、橈骨膜反射、雙側(cè)膝、跟腱反射正常引出，左側(cè)病理征陽(yáng)性，頸軟，無(wú)抵抗，腦膜刺激征(-)。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1 血液學(xué)檢查 血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、血脂譜、凝血功能未見(jiàn)明顯異常。同型半胱氨酸：24.8 μmol/L。肌酸激酶(CK)244 U/L，肌酸激酶-MB(CK-MB)13.3 ng/ml,乳酸脫氫酶(LDH)313 U/L，超敏肌鈣蛋白(hs-cTnI)：11.70 pg/ml，肌紅蛋白(MYO)：55.6 ng/ml。NT-proBNP:21.90 pg/ml。

2.2 影像學(xué)檢查 頭部MRI平掃：右側(cè)顳葉、島葉皮質(zhì)、尾狀核頭多發(fā)新發(fā)梗死灶。頭部MRA：右側(cè)大腦中動(dòng)脈重度狹窄，遠(yuǎn)端部分分支閉塞。復(fù)查頭部MRA：顱內(nèi)動(dòng)脈未見(jiàn)明顯狹窄，與前次MRA比較提示血管再通。頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈超聲及主動(dòng)脈CTA均未見(jiàn)明顯異常。心臟超聲：全心增大，右心為著，心房無(wú)自主收縮，二尖瓣輕度反流，三尖瓣中重度反流。心臟MRI(見(jiàn)圖1)；大腿MRI(見(jiàn)圖2)。

圖1 心臟MRI：全心增大，右心房為甚，左室間隔壁肌底段心肌中層心肌纖維化，可疑右房耳部血栓

圖2 大腿MRI：雙側(cè)大腿后組肌肉內(nèi)脂肪增多，右側(cè)股二頭肌長(zhǎng)頭局部可見(jiàn)水腫

2.3 電生理檢查 心電圖：室性節(jié)律，HR41次/分，心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，ST-T段異常。24 h動(dòng)態(tài)心電圖：交界區(qū)自主心律，房顫伴高度房室傳導(dǎo)阻滯，偶發(fā)室性期前收縮，室性逸搏，平均心率44 bmp，最慢36 bmp。肌電圖：右三角肌未見(jiàn)神經(jīng)源性及肌源性損害，左股四頭肌輕收縮時(shí)限縮短，波幅正常，重收縮呈干擾相。左正中神經(jīng)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常；左腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常；左腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常；左尺神經(jīng)F波潛伏期正常；左脛神經(jīng)H反射未引出。

2.4 病理檢查 左側(cè)肱二頭肌活檢：部分肌纖維內(nèi)出現(xiàn)鑲邊空泡，肌纖維壞死、再生、肥大、萎縮及肌內(nèi)衣增生，符合空泡性肌病樣病理改變特點(diǎn)。電鏡檢查：可見(jiàn)異常的線粒體空泡樣改變，核周圍空泡樣改變，多處管的聚集，髓樣小體及細(xì)絲樣結(jié)構(gòu)(見(jiàn)圖3～圖6)。

圖3 HE染色可見(jiàn)空泡沉積

圖4 MGT染色進(jìn)一步證實(shí)鑲邊空泡肌纖維存在

圖5 Desmin染色顯示再生肌纖維深染

2.5 基因?qū)W檢查(華大基因) 對(duì)患者進(jìn)行全外顯子檢測(cè)，患者在EMD基因的第6號(hào)外顯子上存在c.607delC半合突變(見(jiàn)圖7)，導(dǎo)致框移突變，造成蛋白翻譯過(guò)程提前終止(p.Arg203Alafs*34)。sanger驗(yàn)證顯示其父母均不存在該突變，患者女兒是c.607delC突變的攜帶者(見(jiàn)圖8)。

圖7 (患者)：EMD；NM_000117.2；c.607delC;p.Arg203Alafs*34

圖8 (患者女兒)：EMD基因雜合子

3 診斷及治療

本例診斷考慮Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良1型、心源性栓塞，予達(dá)比加群抗凝治療，心內(nèi)科會(huì)診后建議腦梗死病情穩(wěn)定后安裝植入式心臟復(fù)律除顫器(ICD)。建議患者女兒進(jìn)行全面的心臟評(píng)估并密切監(jiān)測(cè)隨訪。

4 討 論

EDMD1型由EMD基因(NM_000117.2)突變所致，該基因定位于Xq28，包含有6個(gè)外顯子。EMD基因編碼一種普遍存在的核膜蛋白emerin，由254個(gè)氨基酸組成，參與細(xì)胞骨架的膜錨定[4]。心臟中emerin蛋白缺乏可能改變電生理和心肌細(xì)胞粘附，從而導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生[5]。心臟受累是EMD突變患者最重要的臨床癥狀，心房傳導(dǎo)缺陷是EDMD相關(guān)心肌病的重要標(biāo)志[6,7]。尸檢研究顯示，在EDMD1患者中纖維組織和脂肪組織逐漸取代心肌，心房和房室結(jié)受累最顯著，后期影響心室，心房顯著擴(kuò)大，心房壁變薄[8]。心臟癥狀通常在20歲左右時(shí)出現(xiàn)[9]，心臟傳導(dǎo)阻滯可早在12歲時(shí)發(fā)生，其嚴(yán)重程度與肌肉無(wú)力和攣縮的程度無(wú)關(guān)[10]。EMD突變患者可僅表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)阻滯、心肌病或猝死，而不伴有骨骼肌無(wú)力及關(guān)節(jié)攣縮[11]。由于存在心房電活動(dòng)停止、心房明顯擴(kuò)大，心臟受累的EDMD患者發(fā)生心源性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)極高，腦卒中可能是EDMD患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)和致殘?jiān)騕12]。本例患者在22歲時(shí)發(fā)現(xiàn)存在心臟傳導(dǎo)異常和心肌病表現(xiàn)，但無(wú)明顯肌無(wú)力和關(guān)節(jié)攣縮，與經(jīng)典的三聯(lián)征表現(xiàn)不符，未引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，在發(fā)生兩次心源性栓塞后才考慮行基因檢測(cè)得以明確診斷，所以在遇到僅表現(xiàn)為心臟房室傳導(dǎo)阻滯，特別是以心房受累為主的不明原因心肌病的年輕患者時(shí)，即使沒(méi)有肌無(wú)力和關(guān)節(jié)攣縮表現(xiàn)，也應(yīng)考慮EDMD的可能。

EDMD1型的臨床表型存在很大的異質(zhì)性，基因型與臨床表型不存在相關(guān)性。本例患者檢出的c.607delC突變，曾在1名患者中有過(guò)報(bào)道，該患者起初臨床診斷為面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，但結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果后，最終確診為EDMD1型[13]。在另外一個(gè)c.253_254insT突變的家系中[11]，先證者為一50歲男性，自40歲開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)心悸，心臟檢查提示房室傳導(dǎo)阻滯和心臟肥大，無(wú)明顯的肌無(wú)力和關(guān)節(jié)攣縮，臨床表現(xiàn)與本例患者極為相似，但起病時(shí)間較晚。在這個(gè)c.253_254insT突變的家系中，另外一男性患者僅表現(xiàn)為間斷心悸和輕度肢體無(wú)力，但心電圖檢查是正常的。另外1例c.251_255del突變的患者[14]，5歲時(shí)起病，首先出現(xiàn)肢帶肌無(wú)力和頸椎活動(dòng)困難，13歲時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)受限伴嚴(yán)重的肘關(guān)節(jié)和跟腱攣縮，18歲時(shí)出現(xiàn)心臟嚴(yán)重受累表現(xiàn)。由此可見(jiàn)，在不同家系之間或者同一家系的不同成員之間臨床表現(xiàn)差異極大，可表現(xiàn)為嚴(yán)重心律失?；驍U(kuò)張性心肌病，而肌肉損傷和關(guān)節(jié)攣縮是輕微的、局部的，也可出現(xiàn)典型的三聯(lián)征。

DMD、BMD和某些肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良也會(huì)出現(xiàn)心臟受累情況，EDMD應(yīng)注意與上述疾病相鑒別。心臟受累是EDMD最突出的臨床表現(xiàn)，而骨骼肌受累輕微，且EDMD相關(guān)心肌病以心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)受累和心房心肌病為特征，此為鑒別點(diǎn)。由于是X連鎖遺傳，EMD突變的男性患者臨床癥狀明顯，但研究顯示，EMD突變的女性攜帶者也有發(fā)生心律失常甚至猝死的風(fēng)險(xiǎn)[15]，需密切監(jiān)測(cè)。

目前還沒(méi)有針對(duì)EDMD的疾病修飾性治療，EDMD 的管理包括臨床監(jiān)測(cè)和對(duì)癥治療。所有的EDMD患者都必需進(jìn)行全面的心臟評(píng)估，對(duì)于X連鎖的EDMD的女性攜帶者也應(yīng)告知心臟受累的風(fēng)險(xiǎn)。指南推薦存在任何程度房室傳導(dǎo)阻滯的EDMD患者都應(yīng)安裝起搏器，包括1°房室傳導(dǎo)阻滯，因?yàn)殡S著時(shí)間會(huì)最終進(jìn)展為完全的房室傳導(dǎo)阻滯[16]。由于EDMD患者存在房顫、房撲，發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)考慮長(zhǎng)期使用抗凝治療[17]。

志謝：特別感謝北京大學(xué)第一醫(yī)院袁云教授在病理診斷方面給予的大力支持。