乳雙歧桿菌Bb12輔助治療兒童功能性便秘療效分析

杜 娟，徐 莉，牟婭妮，周亞紅，許可青

0 引 言

便秘是兒童的常見(jiàn)病，主要表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、糞便干硬、排便困難等，我國(guó)患病率約是3.80%～29.60%[1]，分為功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)和器質(zhì)性便秘，其中FC占兒童便秘的90%以上[2-3]。FC與不良的排便習(xí)慣、遺傳、飲水量不足、膳食纖維攝入過(guò)少、活動(dòng)量少、腸道菌群失衡、精神負(fù)擔(dān)大等多種因素相關(guān)[4-6]，主要治療為解除糞便嵌塞、緩瀉劑、飲食指導(dǎo)及排便訓(xùn)練等，經(jīng)過(guò)正規(guī)治療的FC兒童，約50%在5年內(nèi)痊愈并停藥，80%的兒童在10年內(nèi)痊愈，少數(shù)患兒便秘癥狀可持續(xù)到青春期甚至成年[7]。乳果糖是一種滲透性瀉藥，療效肯定，安全性高，常用于各個(gè)年齡段便秘的治療[8]。益生菌被廣泛應(yīng)用于艱難梭菌感染、炎癥性腸病、便秘、腹瀉、代謝性疾病、過(guò)敏性疾病、呼吸道感染，甚至抑郁癥等[9-11]。一些研究表明，乳雙歧桿菌Bb12治療成人便秘存在療效[10]，但對(duì)兒童FC療效報(bào)道較少，故本文主要對(duì)比Bb12聯(lián)合乳果糖及乳果糖治療兒童FC的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2018年3月至2019年7月期間就診于常州市第七人民醫(yī)院便秘門診的FC患兒，納入標(biāo)準(zhǔn)為0～6歲，符合羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除慢性病或重大醫(yī)療問(wèn)題的患兒。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照表將研究對(duì)象分為聯(lián)合組及對(duì)照組。聯(lián)合組給予Bb12及乳果糖聯(lián)合治療,對(duì)照組給予乳果糖治療。治療期間有2名對(duì)照組兒童因療效欠佳轉(zhuǎn)至聯(lián)合組，聯(lián)合組38例，對(duì)照組32例。2組年齡、性別、便秘病程、排便頻率、糞便含血絲情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2018-ky-021)，充分告知患兒父母該臨床試驗(yàn)細(xì)節(jié)，父母同意并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

表1 入組功能性便秘兒童一般情況比較

1.2 治療方法2組均治療4周。乳果糖劑量為：<1歲5 mL/次，1～3歲7.5 mL/次，3～6歲10 mL/次，每日1次，早晨口服，可根據(jù)腹瀉及便秘情況，進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。Bb12劑量為：每次6滴，每日1次，早晨口服，約10億活菌數(shù)。治療期間停用其他藥物。

1.3 觀察指標(biāo)使用調(diào)查問(wèn)卷獲取患兒基本信息(姓名、出生年月、身高、體重等)，使用隨訪表格獲取患兒治療后4周內(nèi)服藥情況(是否服藥、具體劑量、有無(wú)不良反應(yīng)等)和便秘情況(病程、排便頻率、糞便的Bristol分型、便秘伴隨癥狀等 )，每2周便秘門診隨訪。并電話隨訪患兒治療后第8周的便秘情況。臨床療效評(píng)價(jià)主要根據(jù)排便頻率及大便性狀分為：①完全緩解：自主排便頻率>2次/周，Bristol分型>Ⅱ型，無(wú)排便困難及便血。②無(wú)效：仍符合羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)。③改善：不符合羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)到完全緩解。比較2組治療第4周和第8周的臨床療效，總有效率=(完全緩解+改善/總例數(shù))×100%。大便性狀評(píng)估采用Bristol糞便分型標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型(1分)：糞便為顆粒硬球狀；Ⅱ型(2分)：糞便表面凹凸，香腸狀；Ⅲ型(3分)：糞便表面有裂痕，且為香腸狀；Ⅳ型(4分)：糞便表面光滑，性狀象蛇或香腸一樣；V型(4分)：柔軟塊狀，斷邊光滑；VI型(5分)：糊狀大便，粗邊蓬松塊；VII(5分)：無(wú)固體狀，水狀。觀察患兒服藥期間有無(wú)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、皮疹等藥物不良反應(yīng),并分析其與觀察藥物的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較聯(lián)合組患兒抗拒排便表現(xiàn)較對(duì)照組更為顯著(73.68%vs36.67%,P<0.05)，表現(xiàn)為拒絕使用馬桶、扣留行為、排便時(shí)哭鬧或尖叫等。67例(95.71%)入組患兒家長(zhǎng)記錄了治療后4周內(nèi)的患兒服藥情況、排便情況，并且完成便秘門診回訪，另有3例患兒并未堅(jiān)持記錄上述信息，仍堅(jiān)持門診或者電話隨訪。

2.2 排便頻率變化聯(lián)合組治療后3周內(nèi)每周排便頻率均顯著增加(P<0.05)，第4周增加無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組治療后第1周排便頻率顯著增加(P<0.05)，后續(xù)3周增加差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后第3周及第4周，聯(lián)合組排便頻率高于對(duì)照組(P<0.05)。上述結(jié)果提示BB12聯(lián)合乳果糖及單用乳果糖治療均能有效增加FC患兒的排便頻率，1周內(nèi)即可見(jiàn)效，BB12聯(lián)合乳果糖對(duì)比單用乳果糖更有效且平穩(wěn)地增加排便頻率。見(jiàn)表2。

表2 入組功能性便秘兒童治療前后排便頻率情況比較次/周)

2.3 糞便性狀變化治療前聯(lián)合組糞便Bristol分型平均為Ⅰ-Ⅱ型，對(duì)照組為Ⅱ-Ⅲ型，聯(lián)合組較對(duì)照組糞便性狀更為干燥堅(jiān)硬(P<0.05)。聯(lián)合組治療后4周內(nèi)每周糞便均有顯著軟化(P值分別為<0.001、0.004、0.123、0.002)；對(duì)照組糞便性狀于治療后第1周迅速變軟，后續(xù)3周無(wú)明顯變化(P值分別為<0.001、0.015、0.067、0.161)。提示Bb12聯(lián)合乳果糖及單用乳果糖治療FC均能有效軟化糞便，其中Bb12聯(lián)合乳果糖更平穩(wěn)地軟化糞便。治療后第4周2組糞便Bristol分型平均為Ⅳ型，較治療前顯著軟化(P<0.05)，2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.527)。見(jiàn)表3。

表3 入組功能性便秘兒童治療前后糞便Bristol分型情況分/次)

2.4 臨床療效治療后第4周，2組臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.295)；治療后第8周，聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。表明Bb12聯(lián)合乳果糖對(duì)比單用乳果糖治療兒童FC，治療第8周臨床療效更為顯著。

表4 入組功能性便秘兒童治療后臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.5 不良事件2組治療過(guò)程中家長(zhǎng)未匯報(bào)不良事件。

3 討 論

FC發(fā)病率高，造成患兒排便困難，甚至大便失禁、肛裂、排便恐懼、腹痛，對(duì)孩子的身心健康造成危害。治療FC的主要目標(biāo)是軟化大便、增加排便次數(shù)。本研究納入了70例FC兒童，聯(lián)合組給予Bb12聯(lián)合乳果糖治療，對(duì)照組給予乳果糖治療，聯(lián)合組及對(duì)照組患兒在治療后排便頻率增加，糞便較前軟化，其中BB12聯(lián)合乳果糖對(duì)比單用乳果糖治療FC更有效且平穩(wěn)地增加排便頻率。2組間軟化糞便作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是聯(lián)合組軟化糞便作用更為平緩。2組治療后第4周臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組治療后第8周臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

乳果糖常用于便秘的治療，其不能在胃和小腸中被吸收，但在結(jié)腸內(nèi)可以作為益生元，被腸道菌群分解產(chǎn)生氫氣、短鏈脂肪、甲烷等。有研究發(fā)現(xiàn)乳果糖可改變腸道菌群的多樣性，促進(jìn)雙歧桿菌等益生菌的生長(zhǎng)[12]，致結(jié)腸中pH值的降低和短鏈脂肪酸的增加[13]。

益生菌在足量給予的時(shí)候，帶給人體好處，同時(shí)存在菌株特異性，部分益生菌被證實(shí)治療便秘存在療效[14]。例如，Bu等[15]對(duì)比了干酪乳桿菌Lcr35、氧化鎂和安慰劑治療兒童便秘4周后的療效，發(fā)現(xiàn)Lcr35療效接近氧化鎂，但減輕腹痛的作用更佳；Coccorullo等[16]研究發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌DSM 17938較安慰劑能提高便秘嬰兒的排便頻率；Sadeghzadeh等[17]對(duì)比了乳果糖加上7種益生菌與乳果糖加安慰劑對(duì)兒童便秘的療效，2組的排便頻率和糞便稠度均改善，但乳果糖加益生菌組更為顯著。另外，研究發(fā)現(xiàn)Bb12治療成人便秘能增加排便次數(shù)[10]，Eskesen等[18]將1248名健康人納入隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)比Bb12和安慰劑，發(fā)現(xiàn)每日攝入10億活菌的Bb12能增加排便次數(shù)。

益生菌治療便秘的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)，部分腸道菌群可以促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，但機(jī)制尚未明確，存在不同的假說(shuō)[19]：①腸道菌群發(fā)酵食物后會(huì)改變腸道的pH，低pH可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)；②腸道菌群產(chǎn)生的氣體可影響腸道平滑肌收縮；③腸道菌群的代謝產(chǎn)物可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道滲透壓來(lái)增加腸內(nèi)容物；④腸道菌群的代謝產(chǎn)物可直接作用于腸道平滑肌，如糞球菌、柔嫩梭菌會(huì)代謝產(chǎn)生丁酸，丁酸既可抑制結(jié)腸平滑肌收縮而引起慢傳輸型便秘，又可刺激腸對(duì)水的吸收而導(dǎo)致糞便干硬。

本研究結(jié)果顯示，短期口服益生菌治療兒童FC臨床療效較明顯，與前期其他相關(guān)報(bào)告相符[19]，究其原因，年齡越小，腸道功能發(fā)育尚未完善，腸道菌群功能狀態(tài)容易受外界影響，與成年人相比，更容易出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，相對(duì)口服益生菌可以迅速建立正常腸道菌群，積極參與生理功能調(diào)節(jié)，起效快，同時(shí)與乳果糖的協(xié)調(diào)作用也明顯提高了臨床療效。

本研究樣本量較少，非雙盲研究，存在信息偏倚可能，有待擴(kuò)大樣本量，隨訪長(zhǎng)期療效，并且進(jìn)一步研究Bb12對(duì)FC兒童腸道菌群的影響。