二丁酰環(huán)磷腺苷鈣聯(lián)合維生素C治療重度尋常型銀屑病療效分析及安全性評價

楊 月，張振宇

0 引 言

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，目前美國銀屑病患病率是0.5%～3.15%[1]，2017年中國西南四省市銀屑病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果為0.5%[2]。銀屑病的病因和發(fā)病機制至今仍未完全明確，遺傳背景、環(huán)境誘因、免疫應(yīng)答異常等多種因素通過以T淋巴細胞介導(dǎo)為主、多種免疫細胞共同參與的免疫反應(yīng)引起的角質(zhì)形成細胞異常增殖。銀屑病是不可治愈性疾病，其治療目的以維持長期療效、盡可能減少不良反應(yīng)發(fā)生、改善患者生活質(zhì)量為主[3]。目前主要的治療藥物為阿維A、甲氨蝶呤、環(huán)孢素及一些生物制劑等，其療效、安全性和經(jīng)濟性均存在各種各樣的問題。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣是化學(xué)合成環(huán)磷腺苷的衍生物，通過增加銀屑病患者血漿中或表皮內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，調(diào)節(jié)cAMP/環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)比值而抑制銀屑病表皮細胞增殖和異常分化，使皮損處鱗屑減少或消退，皮損恢復(fù)正常，具有明顯減輕或瘙癢癥狀的作用[4]，而大劑量維生素C參與腎上腺素的合成，腎上腺素通過激活腺苷環(huán)化酶使cAMP生成增加，同時抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP分解失活受阻，間接地增加cAMP含量[5]，使表皮細胞分裂和增殖恢復(fù)正常。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣與維生素C在藥理作用上均可治療尋常型銀屑病，本研究通過對大連市皮膚病醫(yī)院治療尋常型銀屑病患者隨機對照研究，比較二丁酰環(huán)磷腺苷鈣與維生素C聯(lián)合應(yīng)用治療重度尋常型銀屑病的臨床療效協(xié)同作用及安全性影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2018年10月至2019年4月在我院銀屑病專科病房住院的90例重度尋常型銀屑病患者。納入標準：①符合尋常型銀屑病的診斷標準；②性別不限，年齡在18～70歲之間，體重指數(shù)(BMI)≤32 kg/m2；③受累體表面積(BSA)≥10%，或銀屑病皮損面積和嚴重指數(shù)(PASI)≥10，或皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)≥10[6]；④1個月內(nèi)未接受或使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、維甲酸制劑等有關(guān)銀屑病系統(tǒng)治療的藥物；⑤治療期間可以做到嚴格忌口，包括酒精、海鮮、韭菜、牛羊肉等發(fā)物。排除標準：①過敏體質(zhì)或已知對試驗所用藥物及治療中任何一種過敏者；②其他類型銀屑病(斑塊型、關(guān)節(jié)型、膿皰型、紅皮病型)或其他可能干擾病情評估的皮膚病；③合并嚴重的、進行的、未控制的重要器官和系統(tǒng)疾患(包括心血管、肝、肺和腎)、其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤、艾滋病病毒(HIV)感染、糖尿病者；④妊娠期及哺乳期婦女或1年內(nèi)有妊娠期及哺乳期計劃的婦女；⑤實驗室檢查異常者：出現(xiàn)以下任何一項異常：外周血白細胞計數(shù)小于4.0×109/L，或大于10.0×109/L；外周血中性粒細胞數(shù)低于1.5×109/L；血紅蛋白(HGB)小于80%最小正常值；血小板(PLT)低于120×109/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或血清總膽紅素(TBIL)超過最大正常值1.5倍；血清肌酐(CREA)超過正常值上限；梅毒血清學(xué)(RPR)陽性；HBV表面抗原免疫學(xué)檢查為陽性；⑥既往或現(xiàn)有酗酒史、吸煙史、酒精性肝病或其他臨床顯著性肝病，或在試驗期間不愿意戒酒戒煙者；⑦銀屑病皮損處合并嚴重細菌、病毒或真菌感染者；⑧伴有其他基礎(chǔ)疾病服用可能影響銀屑病治療藥物者；⑨研究過程中未按照規(guī)定用藥及治療，因各種原因中途中斷治療的患者。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(批準號：2018A0001)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法采用隨機盲法對照試驗，針對二丁酰環(huán)磷腺苷鈣與維生素C聯(lián)合應(yīng)用治療尋常型銀屑病是否具有療效協(xié)同作用，設(shè)立單用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣、單用維生素C兩組進行對照。將符合納入標準的尋常型銀屑病患者根據(jù)性別(男、女)、年齡(18～44歲、45～70歲)分層分段隨機分為3組，每組30例。因住院期間不是只使用一種藥物，所以部分雙盲試驗，即受試者、負責參與療效和安全性評價的醫(yī)務(wù)人員不知曉治療的內(nèi)容，但執(zhí)行醫(yī)師與護士、數(shù)據(jù)管理人員需對實驗內(nèi)容實行嚴格保密，以免來自主觀因素的偏差。治療方法：聯(lián)合組給予注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣(商品名：力素，上海第一生化藥業(yè)有限公司)40 mg，加入維生素C注射液(國藥集團容生制藥有限公司)3.0 g；二丁鈣組給予注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣40 mg；維C組給予維生素C注射液3.0 g；3組均加入5%葡萄糖注射液(遼寧民康制藥有限公司)250 mL的溶媒以50滴/min靜脈滴注，每日1次。15日一個療程，療程間隔1周，共兩個療程。其他同等治療均給予復(fù)方維生素E乳膏日1次、中藥藥浴(透骨草30 g、豬牙皂20 g、側(cè)柏葉20 g、白鮮皮15 g、地膚子20 g、苦參20 g、當歸15 g、白茅根15 g、雞血藤20g)日1次、窄譜中波紫外線(NB-UVB)隔日1次、每周治療3次。

1.3 療效評價指標①療效指數(shù)=(治療前PASI評分值-治療后PASI評分值)/治療前PASI評分值×100%,臨床療效評價根據(jù)PASI下降90%(PASI 90)、75%(PASI 75)、50%(PASI 50)和25%(PASI 25)的受試者比例；②治療結(jié)束后的顯效率：臨床療效根據(jù)BSA值下降百分比分為顯著改善(BSA值減少≥90%)、中等改善(BSA值減少60%～89%)、輕微改善(BSA值減少20%～59%)、無改善(BSA值減少<20%)，顯效率=(顯著改善例數(shù)+中等改善例數(shù))/病例總數(shù)×100%；③計算治療前后醫(yī)師整體評價法(PGA)、DLQI評分值及治療后患者整體評分法(VAS)評分值等臨床指標的改善程度。

1.4 安全性評價密切觀察治療期間患者的生命體征及各項理化指標，如發(fā)生不良反應(yīng)，詳細記錄患者不良反應(yīng)的發(fā)生時間、發(fā)生過程、采取的臨床處理、具體用藥情況、不良反應(yīng)的持續(xù)、緩解或者停止時間，并根據(jù)不良反應(yīng)評定標準評價不良反應(yīng)與試驗藥物的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)基線水平90例患者中，84例患者完成了為期2周的治療及隨訪，6例患者退出試驗，其中1例患者因家中有事退出試驗，5例患者因出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)停止用藥。聯(lián)合組共篩選入組27例患者，其中男18例，女9例，平均年齡(39.48±12.14)歲，病程(11.35±9.42)年，BMI(25.44±3.62)，既往藥物過敏史3例；二丁鈣組共篩選入組27例患者，其中男18例，女9例，平均年齡(43.89±15.02)歲，病程(14.22±11.58)年， BMI(25.94±2.50)，既往藥物過敏史3例；維C組共篩選入組30例患者，其中男18例，女12例，平均年齡(47.33±12.90)歲，病程(10.52±9.83)年，BMI(25.04±3.01)，既往藥物過敏史4例。3組年齡、性別、病程、體重指數(shù)、既往藥物過敏史等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 入組重度尋常型銀屑病患者年齡、病程、體重指數(shù)及評分值基線水平比較

2.2 療效評價

2.2.1 PASI評分治療結(jié)束后，3組患者達到PASI 75、PASI 90比例比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PASI 50比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 入組重度尋常型銀屑病患者治療后PASI評分療效比較[n(%)]

2.2.2 顯效率聯(lián)合組、二丁鈣組及維C組治療結(jié)束后顯效率分別為63.0%、40.7%、23.3%，Wilcoxon秩和檢驗比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.010)，見表3。

表3 入組重度尋常型銀屑病患者治療后顯效率比較[n(%)]

2.2.3 其他指標3組患者治療前后DLQI、PGA評分及治療后VAS評分值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組的VAS治療后總體方差相等(P=0.772)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=10.625，P=0.000)，其中聯(lián)合組與二丁鈣組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.199)，而維C組分別與聯(lián)合組(P=0.000)、二丁鈣組(P=0.002)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。各組治療前DLQI的總體方差比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.055)；各組治療后DLQI的總體方差比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.148)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=5.234，P=0.007)，其中聯(lián)合組與二丁鈣組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.499)，而維C組分別與聯(lián)合組(P=0.003)、二丁鈣組(P=0.02)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。各組治療前PGA的總體方差比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.413)；各組治療后PGA的總體方差比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.553)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.153，P=0.048)，其中二丁鈣組與維C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.962)，而聯(lián)合組分別與二丁鈣組(P=0.032)、維C組(P=0.032)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 入組重度尋常型銀屑病患者DLQI、PGA及VAS治療前后情況比較分)

2.3 藥物不良反應(yīng)情況89例患者中，5例出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，其中聯(lián)合組3例(11.11%；2例頭暈、惡心，1例腹部不適)，二丁鈣組 2例(7.41%；1例頭暈、惡心，1例腹部不適)，維C組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。3組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，5例均未經(jīng)過藥物干預(yù)停藥后24 h內(nèi)自行緩解。

3 討 論

銀屑病發(fā)病年齡以青壯年主，病程長易反復(fù)，不但影響皮膚外觀，還易侵犯關(guān)節(jié)，對患者的身體健康和精神影響甚大。目前，銀屑病的發(fā)病機理尚不完全清楚，涉及遺傳、免疫、感染、內(nèi)分泌、神經(jīng)精神、生活習(xí)慣、藥物與環(huán)境等多種因素有關(guān)。研究表明銀屑病的發(fā)病機制可能與環(huán)核苷酸調(diào)節(jié)異常有關(guān)，花生四烯酸增多，抑制腺苷環(huán)化酶，使血漿中或皮損處cAMP含量降低，cGMP含量升高，cAMP有抑制表皮細胞分裂和增殖的作用，cGMP可促進表皮的增殖，其cAMP/cGMP比值降低導(dǎo)致銀屑病皮損表皮細胞過度增殖及角化不全[7]。實驗表明，提高內(nèi)源性cAMP或加入外源性cAMP的衍生物，均有抑制表皮細胞分裂和增殖作用，提高細胞轉(zhuǎn)化，增加顆粒層，基底細胞有絲分裂趨于正常，減少炎癥細胞浸潤[8]。銀屑病常伴有心血管疾病、高血壓、肥胖、代謝綜合征、血脂異常、糖尿病、肝臟疾病、腸道疾病、焦慮和抑郁等其他系統(tǒng)性疾病[9]。

二丁酰環(huán)磷腺苷鈣是化學(xué)合成環(huán)磷腺苷的衍生物，屬蛋白激酶激活劑。cAMP不易透過細胞膜，進入細胞內(nèi)迅速被細胞內(nèi)的磷酸二酯酶水解，而二丁酰環(huán)磷腺苷鈣親脂性較強，易于透過完整的細胞膜，且能對抗機體內(nèi)磷酸二酯酶的降解作用，作用時間持久和迅速。通過增加銀屑病血漿中或表皮內(nèi)cAMP濃度，調(diào)節(jié)cAMP/cGMP比值，從而抑制銀屑病表皮細胞增殖和異常分化，使皮損處鱗屑減少或消退，皮損變平變薄或恢復(fù)正常，瘙癢明顯減輕或消失；通過抑制炎癥細胞浸潤，皮損減少滲出恢復(fù)正常，治療自身敏感性濕疹[10]。二丁酰環(huán)磷腺苷鈣直接激活各種蛋白激酶引起的磷酸化反應(yīng)，使大多數(shù)蛋白質(zhì)和酶產(chǎn)生活性，增強水解肌凝蛋白ATP酶的磷酸化反應(yīng)，提高水解肌凝蛋白ATP酶活性，增加了心肌細胞ATP的生成量，促進損傷心肌細胞的修復(fù)；使心肌細胞收縮期肌漿網(wǎng)內(nèi)的Ca2+釋放，胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，增加Ca2+與鈣調(diào)蛋白形成鈣調(diào)蛋白鈣的含量，心肌纖維收縮增強，心排出量增加；降低血管平滑肌Ca2+結(jié)合能力，擴張外周血管，降低心臟射血阻力，減輕心臟負荷，改善心肌代謝；能夠提高細胞內(nèi)2,3-二磷酸甘油酸含量，延長紅細胞壽命，有助于血紅蛋白與組織間氧的交換[11]；降低血小板活性，減少血栓形成，改善微循環(huán)[12]；抑制溶血酯酶的積聚，穩(wěn)定心肌細胞磷脂抗氧自由基的損害，保護心肌細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能[13]；拮抗兒茶酚胺以及減少去甲腎上腺素釋放的作用，控制各種異位性心律失常的發(fā)生，抑制竇房結(jié)的興奮，控制心室率，降低心肌耗氧量，從而起到改善心功能及預(yù)防、逆轉(zhuǎn)心室重建的作用[14]，主要用于心肌損傷、心肌炎、心力衰竭、心絞痛、冠心病[15]、心肌梗死[16]等。通過促進神經(jīng)內(nèi)磷脂、核酸和蛋白質(zhì)的合成代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞生物膜的合成與改建，促進神經(jīng)細胞活化、修復(fù)與再生的作用，治療缺血性腦病、腦血栓[17]、急性腦出血[18]。參與細胞能量代謝和蛋白質(zhì)合成，保護瀕死的細胞加速修復(fù)，使腎小管的完整性得以保護，增加腎血流量，改善腎內(nèi)循環(huán)，達到保護腎臟功能的作用。通過促進細胞轉(zhuǎn)化、呼吸鏈氧化酶的活性，減少炎癥細胞浸潤，改善供氧對肺組織細胞的保護作用，利于心肌缺血再灌注致急性肺損傷[19]的愈合。改善肝功能、降血脂[20]、手術(shù)后視網(wǎng)膜下出血及預(yù)防甲狀腺瘤切除術(shù)頸叢神經(jīng)阻滯麻醉時血壓升高[21]的治療。

大劑量維生素C參與腎上腺素的合成，腎上腺素通過激活腺苷環(huán)化酶使cAMP生成增加，同時抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP分解失活受阻，間接地增加cAMP含量，使表皮細胞分裂和增殖恢復(fù)正常；參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)、膠原蛋白和組織細胞間質(zhì)的合成，降低毛細血管通透性，加速血液凝固，刺激凝血功能，促進皮膚愈合及改善皮膚紅斑；通過抗組胺作用減輕皮膚瘙癢；還可參與體內(nèi)的氧化還原反應(yīng)和解毒功能，提高機體免疫力[22]。有報道指出銀屑病患者血清中維生素C含量降低[23]，可作為銀屑病輔助治療方法之一[24]。

目前，尚無一種被廣泛公認的方法可以全面、客觀地評價銀屑病嚴重程度，需要綜合BSA、PASI、PGA、VAS和DLQI問卷調(diào)查等多種方法為患者制定銀屑病治療計劃。而相對于其他方法，PASI被美國食品藥物管理局和歐洲醫(yī)藥評價署推薦用于銀屑病患者嚴重程度和藥物療效的評價指標[25]。本研究表明，聯(lián)合組、二丁鈣組和維C組達到PASI 75比例分別為74.1%、55.6%和36.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；顯效率分別為63.0%、40.7%和23.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組治療前與治療后DLQI、PGA組間均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而組內(nèi)治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；患者對疾病治療效果VAS的評價在聯(lián)合組和二丁鈣組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組分別與維C組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。因此，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣聯(lián)合維生素C較單用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣、維生素C治療尋常型銀屑病療效更好，對患者的生活質(zhì)量方面均有一定的改善。本研究出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、腹部不適等，與二丁酰環(huán)磷腺苷鈣藥物有關(guān)，但聯(lián)合組、二丁鈣組和維C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量小有關(guān)，還需進一步證實。雖然本研究設(shè)計類型為隨機對照試驗RCT，但由于大量相關(guān)的研究均來自國內(nèi)相關(guān)機構(gòu)，因此，本研究數(shù)據(jù)的證據(jù)質(zhì)量尚需利用證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強度系統(tǒng)GRADE方法來進行系統(tǒng)評價，確定其證據(jù)質(zhì)量后方可對未來的研究以及臨床應(yīng)用提供相關(guān)的建議[26]。