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    白花蛇舌草中環(huán)烯醚萜類成分的藥理活性及其穩(wěn)定性研究進展*

    2021-12-15 13:44:36趙薇郝謎謎孫璠阮靜雅王濤張祎
    關(guān)鍵詞:葉草白花蛇舌草

    趙薇,郝謎謎,孫璠,阮靜雅,王濤,張祎

    (天津中醫(yī)藥大學(xué),天津市中藥化學(xué)與分析重點實驗室,天津 301617)

    白花蛇舌草為茜草科耳草屬植物白花蛇舌草(Hedyotis diffua Willd.)的干燥或新鮮全草[1],味苦、甘,性寒,具有清熱解毒,消癰,利濕通淋之功效[2]。白花蛇舌草中含有環(huán)烯醚萜[3]、黃酮[4]、蒽醌[5]等化學(xué)成分。其中,環(huán)烯醚萜為其主要成分[6],具有抗炎、抗纖維化、肝保護等多種藥理作用[7-8],因其具有半縮醛結(jié)構(gòu),穩(wěn)定性較差,易發(fā)生水解、重排等變化,勢必導(dǎo)致活性的降低或改變。如何防止白花蛇舌草中的環(huán)烯醚萜發(fā)生變化是非常值得思考的問題。本文對近年來白花蛇舌草中環(huán)烯醚萜類成分的藥理作用及穩(wěn)定性研究進行歸納總結(jié),為該植物的進一步研究、開發(fā)和利用奠定基礎(chǔ)。

    1 白花蛇舌草中的環(huán)烯醚萜類化合物

    白花蛇舌草中含有豐富的環(huán)烯醚萜類化合物。迄今已從中鑒定了33個單體成分,見表1。

    表1 白花蛇舌草中的環(huán)烯醚萜類化合物1-33

    2 藥理活性

    環(huán)烯醚萜是白花蛇舌草發(fā)揮藥理作用的主要活性成分,具有抗炎、抗腎纖維化、保肝、抗高血壓等作用。

    2.1 抗炎作用 He等[13]對白花蛇舌草中的環(huán)烯醚萜類成分進行抗炎活性研究,發(fā)現(xiàn)車葉草苷酸(5)和車葉草苷(29)均能顯著下調(diào)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的RAW 264.7細胞中一氧化氮、前列腺素E2(PGE2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)水平,抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、TNF-α 和 IL-6 mRNA 的高表達?;衔?和29均可抑制核因子抑制劑蛋白-κB-α(IκB-α)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和c-Jun-N-端激酶(JNK)的磷酸化。此外,車葉草苷還可抑制p38-絲裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)的磷酸化。提示化合物5和29的抗炎作用與調(diào)控抑制核因子-κB(NF-κB)和MAPK信號通路的相關(guān)蛋白有關(guān)。

    研究表明,梔子苷(28)對LPS誘導(dǎo)的小鼠乳腺炎有治療作用[14]。該化合物能改善小鼠乳腺組織的病理損傷,抑制髓過氧化物酶的表達,可顯著抑制LPS引起的TNF-α、IL-6、IL-1β水平的升高,且呈劑量依賴性。

    Fu等[15]探討了京尼平苷(2)對LPS體外刺激原代小鼠巨噬細胞HEK293及LPS誘導(dǎo)的體內(nèi)肺損傷模型炎癥的保護作用。結(jié)果表明,化合物2在體內(nèi)、外均能明顯抑制 TNF-α、IL-6、IL-1β 的產(chǎn)生,并阻斷 LPS 誘導(dǎo)的 HEK293 細胞中 IκB-α、p65、p38、ERK和JNK蛋白的磷酸化以及TOLL樣受體4(TLR4)的表達。此外,化合物2也可抑制LPS誘導(dǎo)mTLR4和MD-2共轉(zhuǎn)染的HEK293細胞中IL-8的高表達,并證實其通過抑制LPS誘導(dǎo)的TLR-4的高表達發(fā)揮抗炎作用。體內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn),京尼平苷能減輕小鼠肺組織病理學(xué)改變,對急性肺損傷有良好的抑制作用,是治療急性肺損傷的理想藥物。

    2.2 抗腎纖維化作用 Lu等[16]將36只SD大鼠隨機分為6組:假手術(shù)組,單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)模型組,車葉草苷酸(5)低、中、高劑量組(10、20、40 mg/kg)和陽性藥卡托普利組(20 mg/kg),連續(xù)14 d每日通過腹腔注射給藥。結(jié)果表明,車葉草苷酸可通過降低尿液中尿素氮(BUN)、尿酸(UA)和尿蛋白(Upro)的水平來改善腎功能,在10、20和40 mg/kg濃度下以劑量依賴性方式降低腎臟組織中TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA及蛋白水平;同時,下調(diào)單核細胞趨化蛋白-1和干擾素-γ的mRNA水平。此外,在20和40 mg/kg劑量下,車葉草苷酸可減少腎臟中α-SMA、膠原蛋白III和纖連蛋白的表達,下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、smad2、smad3和smad4蛋白的表達。上述研究結(jié)果提示化合物5對UUO誘導(dǎo)的大鼠腎間質(zhì)纖維化具有保護作用,可能是通過抑制NF-κB的激活和TGF-β1/smad2/smad3信號通路來實現(xiàn)。

    2.3 對肝臟保護作用 Han等[17]采用乙醇誘導(dǎo)的體外酒精性肝損傷BRL-3A細胞模型測定各組大鼠血清的細胞活力和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)釋放量,評價不同血清樣品的保肝作用。結(jié)果表明,京尼平苷酸(1)、京尼平苷(2)、去乙酰車葉草苷酸甲酯(7)和梔子苷(28)均對酒精性肝損傷具有保護作用。

    連續(xù) 7 d 對 α-naphthy-lisothiocyanate(ANIT)致肝損傷伴急性肝內(nèi)膽汁淤積大鼠灌胃給藥京尼平苷酸(1),測定血清和膽汁生化指標、膽汁流量和肝臟組織病理學(xué),進而評價化合物1對ANIT誘導(dǎo)肝損傷的保護作用。結(jié)果表明,京尼平苷酸可降低血液中谷草轉(zhuǎn)氨酶、GPT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、結(jié)合膽紅素和總膽汁酸的含量,并可通過上調(diào)法尼酯X受體蛋白和基因的表達,從而上調(diào)膽鹽出口泵和多藥耐藥相關(guān)蛋白及基因的表達,并可通過增加膽汁外流來減輕由于ANIT引起的急性肝內(nèi)膽汁淤積性肝損傷[18]。

    Liang等[19]探討了梔子苷(28)對游離脂肪酸誘導(dǎo)的HepG2細胞脂肪變性的作用機制,發(fā)現(xiàn)梔子苷通過抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子的生成,抑制NF-κB的活性,發(fā)揮對HepG2細胞脂肪變性的保護作用,提示梔子苷可能成為治療非酒精性脂肪肝的潛在藥物。

    2.4 對腎臟保護作用 Liu等[20]采用慢性高尿酸血癥模型研究京尼平苷(2)對腎臟的保護作用。結(jié)果表明,2可通過抑制黃嘌呤氧化酶活性和增加尿酸排泄率來降低血清尿酸水平,對高尿酸血癥引起的腎臟損害具有保護作用。進一步的研究表明京尼平苷可通過減少促炎細胞因子IL-1β、PG-E2、TNF-α的產(chǎn)生和抑制TGF-β1的表達來改善腎病癥狀。

    2.5 抗高血壓作用 Nakamura等[21]對雄性自發(fā)性高血壓大鼠給予京尼平苷酸(1)6 h后,大鼠血壓明顯降低,血漿心房利鈉肽(ANP)水平升高。心房心肌細胞胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體被激活,而血漿GLP-1水平無明顯改變,表明該化合物可通過增強心肌細胞ANP的分泌發(fā)揮降壓作用。

    2.6 抗動脈粥樣硬化作用 Gao等[22]使用兔模型探究了京尼平苷酸(1)抗動脈粥樣硬化作用及相關(guān)機制,發(fā)現(xiàn)其在80、160和240 mg/kg劑量下均可明顯改善動脈粥樣硬化模型兔的硬化斑塊面積、內(nèi)膜中膜厚度比和內(nèi)膜泡沫細胞數(shù)量的情況。HE染色結(jié)果顯示,該化合物具有減輕內(nèi)皮細胞脫落和改善人臍動脈平滑肌細胞形態(tài)障礙的作用;可顯著降低或緩解臍動脈內(nèi)膜增厚程度,內(nèi)皮下間隙以及泡沫細胞的積累數(shù)量,保持膜結(jié)構(gòu)的基本完整性和平滑肌細胞的一致性,提示化合物1對血管組織有一定程度的保護作用;同時,可通過抑制泡沫細胞的形成和平滑肌細胞的增殖,保護內(nèi)皮細胞,在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)早期動脈粥樣硬化狀態(tài)下的血管損傷方面發(fā)揮重要作用。

    2.7 抗微血管形成作用 Camero等[23]以雞胚絨毛尿囊膜(CAM)為體內(nèi)模型研究了環(huán)烯醚萜類成分抗新血管形成的作用。結(jié)果表明,京尼平苷酸(1)、車葉草苷(29)和去乙酰車葉草苷(30)能減少CAM微血管的形成,抑制率分別為59%、67%和43%,且均以劑量依賴性的方式抑制CAM微血管的生成。

    2.8 神經(jīng)保護作用 Kim等[24]采用L-谷氨酸誘導(dǎo)原代大鼠皮層細胞損傷后,給予(E)-6-O-p-香豆酰雞屎藤苷甲酯(14)、(E)-6-O-p-甲氧基桂皮酰雞矢藤次苷甲酯(15)、(Z)-6-O-p-香豆酰雞屎藤苷甲酯(17)、(Z)-6-O-p-甲氧肉桂酰雞屎藤苷甲酯(18)等干預(yù),發(fā)現(xiàn)它們均具有顯著的神經(jīng)保護作用。構(gòu)效關(guān)系研究表明,環(huán)烯醚萜取代酰基中芳香環(huán)上的甲氧基和?;械姆词诫p鍵為活性官能團。

    Yu等[25]探究了梔子苷(28)對大鼠坐骨神經(jīng)慢性收縮損傷(CCI)的保護作用。發(fā)現(xiàn)梔子苷可以通過升高機械縮足反射閾值和降低熱縮足反射潛伏期改善CCI大鼠的坐骨神經(jīng)痛,并可下調(diào)CCI大鼠iNOS、TNF-α、IL-1β 水平,降低 P2X purinoceptor 3 and 7、p-ERK/ERK以及p-p38/p38蛋白的表達,進而減輕CCI引起的神經(jīng)性疼痛。

    Zhao等[26]證明京尼平苷(2)可通過恢復(fù)ATP生成,提高線粒體膜電位、細胞色素C氧化酶、胱天蛋白酶的活性,減少活性氧的產(chǎn)生,并且通過抑制細胞色素的裂解和細胞凋亡來減輕Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。

    2.9 胰島素抵抗作用 周潔等[27]發(fā)現(xiàn)梔子苷(28)可通過下調(diào)NF-κB的mRNA表達,上調(diào)胰島素受體mRNA的表達來改善HepG2細胞胰島素抵抗。

    2.10 降血糖作用 研究發(fā)現(xiàn)京尼平苷(2)在200、400 mg/kg濃度下以劑量依賴性性顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)糖尿病小鼠的血糖、胰島素和三酰甘油水平,可通過降低糖原磷酸化酶和葡萄糖-6-磷酸酯酶的mRNA和蛋白表達以及酶活性發(fā)揮降糖作用[28]。

    2.11 抗抑郁作用 采用小鼠強迫游泳試驗和懸尾試驗研究京尼平苷(2)的抗抑郁作用[29],發(fā)現(xiàn)劑量為10 mg/kg的京尼平苷可增強去郁敏和氟西汀的抗抑郁作用,其作用機制可能為通過增加血清素和5-羥基吲哚乙酸在大腦皮層紋狀體的水平,以及血清素在海馬體中的水平而發(fā)揮抗抑郁作用。

    2.12 降脂作用 石磊等[30]用800 mg/kg的京尼平苷(2)給藥L-谷氨酸鈉肥胖小鼠3周后,肥胖小鼠的血脂明顯減低,血糖無變化。表明京尼平苷具有降低血脂的作用。

    2.13 抗氧化作用 京尼平苷(2)通過提高H2O2處理過的黑素細胞p-Akt的水平,調(diào)節(jié)PI3K-Akt通路中下游蛋白 Bcl-2、Bax、cleave caspases 3和 9的表達,來保護黑素細胞免受H2O2誘導(dǎo)的氧化損傷[31]。

    2.14 提高短期記憶力作用 丁博等[10]以10-O-苯甲酰-1-O-(6-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基京尼平酸(3)、車葉草苷酸(5)、去乙酰車葉草苷酸甲酯(7)、雞屎藤苷甲酯(13)、(E)-6-O-阿魏酰雞屎藤苷甲酯(16)、(Z)-6-O-p-香豆酰雞屎藤苷甲酯(17)對Aβ 42轉(zhuǎn)基因AD果蠅短期記憶能力進行評估,發(fā)現(xiàn)它們均能提高AD轉(zhuǎn)基因果蠅的短期記憶力,其中,(E)-6-O-阿魏酰雞屎藤苷甲酯的活性最強,表明環(huán)烯醚萜類化合物可能對阿爾茲海默癥有潛在的拮抗作用。

    3 結(jié)語

    通過對近年來白花蛇舌草中環(huán)烯醚萜類成分的藥理活性及其穩(wěn)定性研究的歸納總結(jié),我們發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜具有豐富的藥理活性,但藥理活性研究主要集中于京尼平苷酸(1)、京尼平苷(2)、車葉草苷酸(5)和梔子苷(28)等幾個成分,其他成分的活性報道尚不多見。此外,對影響環(huán)烯醚萜類成分穩(wěn)定性因素的pH、溫度、保存容器材料等進行綜述,將為含有該味中藥制劑的生產(chǎn)、開發(fā)和保存提供借鑒。然而,關(guān)于環(huán)烯醚萜穩(wěn)定性的相關(guān)實驗研究較少。綜上所述,期待對白花蛇舌草中的環(huán)烯醚萜類成分進行更為深入的研究,為該植物的進一步開發(fā)利用奠定基礎(chǔ)。

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