達格列凈聯(lián)合胰島素治療血糖控制欠佳的糖尿病腎病92例臨床觀察

黃雯，梁英，姜琪娜

1山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)全科醫(yī)學(xué)科，濟南 250014；2山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科

近年來，由于人們生活水平的提高和生活方式的轉(zhuǎn)變，糖尿病的發(fā)病率逐年增加[1]。隨著病情的進展，糖尿病患者胰島功能進行性下降，逐漸出現(xiàn)各種慢性并發(fā)癥，當(dāng)生活方式干預(yù)和應(yīng)用大量口服降糖藥物仍無法良好控制血糖時，需改用胰島素治療。糖尿病腎病屬于糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重時可導(dǎo)致終末期腎臟病和腎臟替代治療，亦是糖尿病患者的重要死亡原因。持續(xù)性白蛋白尿和(或)進行性腎小球濾過率下降是評估糖尿病腎病的重要臨床指標(biāo)，目前主要應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療蛋白尿，但效果有限，終末期腎臟病事件的殘余風(fēng)險仍較高[2]。新型降糖藥物達格列凈在改善血糖的同時，還有一定的腎臟保護作用[3]。達格列凈通過阻斷近曲小管鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)，減少腎臟重吸收葡萄糖，促進葡萄糖從尿液中排出，從而降低血糖[4]。本研究回顧性分析92例血糖控制欠佳的2型糖尿病腎病患者，以預(yù)混胰島素或強化胰島素治療方案為對照，在此基礎(chǔ)上加用達格列凈，觀察兩者聯(lián)合治療糖尿病腎病的臨床療效，旨在為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年8月—2021年1月山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)全科醫(yī)學(xué)科收治的2型糖尿病患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，血糖控制欠佳，糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7.5%，②根據(jù)2020年版《中國2型糖尿病防治指南》的規(guī)定：糖尿病引起的尿白蛋白/肌酐增高(UACR≥30 mg/g)和(或)估算的腎小球濾過率下降[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2) ]持續(xù)超過3個月，同時排除其他腎衰竭，即可診斷為糖尿病腎病[5]。所有患者入組前UACR為30～500 mg/g，估算的腎小球濾過率(eGFR)≥60 mL/min。排除1型糖尿病，糖尿病急性并發(fā)癥，合并重要臟器嚴(yán)重功能不全，ACEI或ARB服藥史，精神疾病和泌尿生殖系感染者。共納入92例患者，按照用藥方式不同隨機分為對照組42例、達格列凈組50例。研究對象均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[LCYJLL2021 (029)]。

1.2 研究方法 患者入院后均接受糖尿病知識教育，生活方式(包括飲食和運動)指導(dǎo)，對照組采用預(yù)混胰島素諾和銳30分別于早餐前、晚餐前皮下注射，胰島素起始總劑量為0.2～0.4 U/(kg·d)，早、晚餐前各占1/2；或諾和銳三餐前和地特胰島素睡前皮下注射的強化胰島素治療方案，胰島素起始總劑量為0.4～0.5 U/(kg·d)，總劑量的50%～60%作為餐前用量，每餐各占1/3，余下總劑量為地特胰島素用量。根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素用量。諾和銳、諾和銳30和地特胰島素均是諾和諾德(中國)制藥有限公司的產(chǎn)品。達格列凈組則在預(yù)混胰島素或胰島素強化治療方案的基礎(chǔ)上加用達格列凈10 mg/d，早餐前口服。胰島素給藥方法與劑量同對照組。隨訪16周，觀察兩組的臨床效果。

1.3 觀察指標(biāo) 收集基線臨床資料包括年齡、性別和糖尿病病程?；颊叻謩e于治療前、治療16周后抽血化驗空腹血糖(FPG)、HbA1c；生化指標(biāo)：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、eGFR、甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和小密低密度脂蛋白(ds-LDL)。采用全自動生化分析儀檢測上述血液指標(biāo)。采用羅氏卓越金血糖儀監(jiān)測三餐后2 h指尖血糖(2 hPG)，記錄并計算平均值。連續(xù)留取2～3 d的晨尿，采用免疫透射比濁法測定尿白蛋白和尿肌酐，計算UACR。測量患者身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)，使用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱式血壓計測量患者晨起前收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，記錄最終胰島素日用量和發(fā)生低血糖事件的情況。低血糖事件判斷標(biāo)準(zhǔn)：對于接受藥物治療的糖尿病患者，血糖≤3.9 mmol/L時診斷為低血糖， 血糖3.0～3.9 mmol/L定為1級低血糖，血糖低于3.0 mmol/L定為2級低血糖，需要他人幫助治療的嚴(yán)重事件，伴有意識和(或)軀體改變[7]定為3級低血糖。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線臨床資料比較 達格列凈組男26例、女24例，對照組男20例、女22例。兩組年齡、性別、病程、BMI、血壓(包括SBP和DBP)、血生化指標(biāo)(包括血糖、血脂、肝腎功能)和UACR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較

2.2 兩組治療后臨床療效比較 治療16周后，達格列凈組的BMI、2 hPG、HbA1c和胰島素用量均低于對照組(P均<0.05)；但兩組間的SBP、DBP、FPG和LDL比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。同時，達格列凈組的TG、ds-LDL和ds-LDL/LDL低于對照組(P均<0.05)；兩組的AST、ALT、BUN、Scr和eGFR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；達格列凈組UACR低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療后臨床療效比較

2.3 兩組治療前后臨床療效比較 經(jīng)過16周的治療，兩組FPG、2 hPG、HbA1c均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；與治療前相比，對照組BMI增加(P<0.01)，而達格列凈組BMI降低(P<0.01)。達格列凈組的SBP、TG、ds-LDL和ds-LDL/LDL治療后較治療前下降(P均<0.05)，而對照組治療前后SBP、TG、ds-LDL和ds-LDL/LDL比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療前后DBP、BUN、Scr和eGFR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。達格列凈組治療后UACR較治療前降低(P<0.01)，而對照組治療前后UACR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組治療過程中不良事件發(fā)生率比較 治療過程中，兩組均未發(fā)生3級低血糖事件，達格列凈組出現(xiàn)4次1級低血糖；1次2級低血糖，對照組出現(xiàn)6次1級低血糖；2次2級低血糖，兩組低血糖事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，所有出現(xiàn)低血糖的患者進餐或服糖后，心慌、手抖、出冷汗、惡心等癥狀均得到緩解。兩組未出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染。

3 討論

眾所周知，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病的主要發(fā)病機制，隨著病程的延長，胰島β細(xì)胞功能進行性衰退。盡管改善生活方式，口服大量降糖藥物，糖尿病患者仍無法滿意控制血糖時，需換用預(yù)混胰島素或強化胰島素治療才能快速、有效地改善病情。但如果胰島素用量過大會增加糖尿病患者發(fā)生低血糖的危險，同時增加體質(zhì)量，這些與心腦血管并發(fā)癥密切相關(guān)。SGLT2抑制劑可選擇性抑制腎臟近曲小管重吸收葡萄糖，增加尿糖的排泄，進而降低升高的血糖水平，并且不依賴于胰島素的分泌[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，92例口服降糖藥物治療效果欠佳的糖尿病腎病患者，換用胰島素治療方案，隨訪16周后，F(xiàn)PG、2 hPG和HbA1c均得到明顯改善，而且達格列凈組的血糖水平優(yōu)于對照組，全天血糖控制更平穩(wěn)，可見SGLT2抑制劑具有很好的降血糖效果，對空腹和餐后血糖均有效，并能節(jié)省胰島素的用量，減少血糖的波動。本研究還顯示，達格列凈組治療后SBP、DBP較治療前均下降，尤其是SBP更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但對照組治療前后SBP和DBP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。目前認(rèn)為是由于SGLT2抑制劑在促進腎臟排糖的同時，抑制水鈉的重吸收，減少血容量，并抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，改善血管彈性，從而降低了患者的收縮壓和舒張壓[7]。既往研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑能降低2型糖尿病患者的體質(zhì)量，以減少脂肪組織特別是內(nèi)臟脂肪為主[8]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，對照組應(yīng)用胰島素治療后，合成代謝增加，BMI增加；達格列凈組BMI和TG于治療后降低。這主要是由于SGLT2抑制劑介導(dǎo)的尿糖排出增加導(dǎo)致了能量利用從葡萄糖向脂肪轉(zhuǎn)變，同時SGLT2抑制劑降低血胰島素、升高胰高血糖素，致使外周組織對葡萄糖的利用不足，進而促進脂肪動員和脂肪酸的β氧化，消耗了體內(nèi)脂肪組織[9-10]；此外，達格列凈還能節(jié)省胰島素用量，表明達格列凈有利于糖尿病患者控制體質(zhì)量，降低心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險。LDL根據(jù)顆粒大小和密度分為大密度LDL(lb-LDL)和小密度LDL(sd-LDL)。其中sd-LDL是氧化型低密度脂蛋白的底物，比lb-LDL顆粒更容易引起動脈粥樣硬化，增加罹患冠心病的危險。本研究中，達格列凈組治療前后LDL比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而ds-LDL、ds-LDL/LDL在治療后下降，說明SGLT2抑制劑雖然不影響LDL水平，但可以降低ds-LDL及ds-LDL在LDL中的占比，因此達格列凈有利于減緩糖尿病患者各靶器官包括腎血管動脈硬化的進展，與之前文獻[11-12]報道一致。

長期血糖控制欠佳會導(dǎo)致不同程度的腎臟損害，是終末期腎衰竭的主要病因，嚴(yán)重威脅人們的生活質(zhì)量與健康[1]，防止和延緩糖尿病患者腎功能持續(xù)惡化成為近年來醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點。RAAS阻斷劑能抑制RAAS，減少尿蛋白，但療效有限。SGLT2抑制劑是新一代的降糖藥物。大型臨床試驗顯示，達格列凈除降低血糖外，還具有腎臟保護作用。EMPA-REG OUTCOME研究顯示，與安慰劑相比，恩格列凈能使腎病發(fā)生風(fēng)險下降39%，進展為大量白蛋白尿的風(fēng)險減少38%，血肌酐加倍和開始腎臟替代療法的風(fēng)險分別下降44%和55%[13]。PERKOVIC等[14]研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈能降低腎臟復(fù)合終點(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟死亡的復(fù)合終點)風(fēng)險 34%；減少尿白蛋白/肌酐31%，延緩內(nèi)生肌酐清除率的下降。WIVIOTT等[15]研究證實，達格列凈能降低腎臟相關(guān)終點進展達47%。目前研究認(rèn)為，SGLT2抑制劑保護腎臟的直接機制包括以下幾方面：①抑制腎臟近曲小管重吸收鈉離子，使到達致密斑的鈉離子濃度增加，從而影響管球反饋，收縮入球小動脈，降低腎小球濾過率，改善 T2DM早期的高濾過狀態(tài)；②改善腎小管細(xì)胞的炎癥和纖維化反應(yīng)；③改善氧化應(yīng)激[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈組治療后UACR較治療前降低，且低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，再次證實達格列凈具有腎臟保護作用。在安全性方面，達格列凈可不同程度地減少胰島素的用量，進而降低大量使用胰島素治療而導(dǎo)致的低血糖反應(yīng)，因此達格列凈組低血糖發(fā)生率低于對照組。在肝功能方面，應(yīng)用達格列凈前、后肝功能指標(biāo)均無明顯改變，因此達格列凈與胰島素聯(lián)合治療糖尿病腎病患者安全可靠。