左乙拉西坦輔助治療小兒難治性癲癇的效果及對(duì)免疫球蛋白水平的影響

李仙花 陳海生 羅燕

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院東山分院兒內(nèi)科 龍巖364000）

癲癇是腦內(nèi)神經(jīng)元過(guò)度放電引起的陣發(fā)性腦功能障礙，小兒難治性癲癇（Intractable Epilepsy,IE）是指持續(xù)使用藥物難以控制癲癇發(fā)作，每周至少發(fā)作4次，且無(wú)進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)或顱內(nèi)占位性病變[1]。藥物治療是目前IE主要的治療方式，臨床多在常規(guī)抗癲癇藥物的基礎(chǔ)上給予托吡酯，作為其他抗癲癇藥物的輔助治療，托吡酯通過(guò)阻斷神經(jīng)元和激活r-氨基丁酸A型受體（GABAA）受體治療癲癇。有研究表明，IE與癲癇發(fā)作后導(dǎo)致的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)失衡有關(guān)，常規(guī)藥物治療IE的效果有一定局限[2]。左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，在復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠模型中可選擇性抑制癲癇樣突發(fā)放電[3]，聯(lián)合托吡酯應(yīng)用在IE患兒中，可能會(huì)提高治療效果。故本研究探討左乙拉西坦輔助治療IE患兒的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，選擇我院2018年8月～2020年8月收治的60例IE患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，各30例。A組男17例（56.67%），女13例（43.33%）；年齡6～14歲，平均（10.43±2.15）歲；癲癇類型：復(fù)發(fā)部分性發(fā)作16例（53.33%），全面性發(fā)作9例（30.00%），繼發(fā)全面性發(fā)作5例（16.67%）；病程2～4年，平均（3.16±0.25）年。B組男15例（50.00%），女15例（50.00%）；年齡6～14歲，平均（10.54±2.21）歲；癲癇類型：復(fù)發(fā)部分性發(fā)作14例（46.67%），全面性發(fā)作8例（26.67%），繼發(fā)全面性發(fā)作8例（26.67%）；病程2～4年，平均（3.21±0.28）年。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；純杭覍倬诹私獗狙芯?jī)?nèi)容后簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合IE診斷[4]；年齡6～14歲；耐受本研究所用藥物。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性免疫缺陷病患兒；合并哮喘患兒；伴有精神疾病患兒。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 兩組均予以常規(guī)抗癲癇治療方案：奧卡西平片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20171082），分次服用，從小劑量開始用藥，每周增加10 mg/kg，最大劑量為45 mg/（kg·d）；控制患兒飲食，增加維生素B、C、E和鈣的攝入，且食物以低鹽少水為原則。

1.3.2 A組 予以托吡酯片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555）治療，日總劑量為5～9 mg/（kg·d），分2次服用，連續(xù)服用1周，然后每間隔1周或2周增加1～3mg/（kg·d），分2次服用。治療3個(gè)月。

1.3.3 B組 在A組基礎(chǔ)上應(yīng)用左乙拉西坦片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20143177）治療，體質(zhì)量≤50 kg患兒起始劑量為10 mg/kg，2次/d，根據(jù)臨床效果和耐受性，劑量增加至30 mg/kg，2次/d。劑量變化每2周增加或減少10 mg/kg，盡量使用最低有效劑量。治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）治療效果：于治療結(jié)束后評(píng)價(jià)。顯效：治療后癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少75%以上；好轉(zhuǎn)：治療后癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～75%；無(wú)效：治療后癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少低于50%，或次數(shù)增多。總有效率=（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）腦電活動(dòng)：治療前后使用腦電圖機(jī)（上海諾城NATION8128型）測(cè)定患兒腦電活動(dòng)，使用單雙極導(dǎo)聯(lián)描記，計(jì)算患兒20 min內(nèi)癲癇樣放電量以及30 s內(nèi)α、β、θ、δ波數(shù)量。（3）免疫球蛋白水平：治療前后采集患兒的清晨空腹血，使用免疫比濁法測(cè)定免疫球蛋白（Ig）-A、IgG水平，試劑盒由寧波瑞源生物科技有限公司提供。（4）不良反應(yīng)：記錄患兒治療期間出現(xiàn)的嗜睡、胃腸不適、情緒行為異常、無(wú)力等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，腦電活動(dòng)數(shù)據(jù)等計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)、治療效果等計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對(duì)比 治療后，B組總有效率90.00%高于A組的66.67%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組腦電活動(dòng)對(duì)比 治療后，B組20 min內(nèi)癲癇樣放電量及30 s內(nèi)α、β、θ、δ波數(shù)量均少于A組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腦電活動(dòng)對(duì)比（±s）

表2 兩組腦電活動(dòng)對(duì)比（±s）

注：與同組治療前對(duì)比，*P＜0.05。

組別 n 20 min內(nèi)癲癇樣放電量（個(gè)/20 min）治療前 治療后δ波（個(gè)/30 s）治療前 治療后A組B組α波（個(gè)/30 s）治療前 治療后β波（個(gè)/30 s）治療前 治療后θ波（個(gè)/30 s）治療前 治療后30 30 t P 21.56±3.61 21.40±3.72 0.169 0.866 14.24±2.80*10.29±2.07*6.213＜0.001 31.46±5.13 31.69±5.26-0.171 0.864 24.19±4.20*16.37±3.98*7.402＜0.001 22.65±4.75 21.89±4.62 0.628 0.532 16.35±3.49*12.28±3.16*4.735＜0.001 30.42±5.61 29.68±5.38 0.521 0.604 25.62±4.25*22.41±4.10*2.977 0.004 25.94±4.03 25.68±4.12 0.247 0.806 20.63±3.21*17.52±2.64*4.099＜0.001

2.3 兩組免疫球蛋白水平對(duì)比 治療后，B組IgA、IgG水平均高于A組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫球蛋白水平對(duì)比（g/L，±s）

表3 兩組免疫球蛋白水平對(duì)比（g/L，±s）

注：與同組治療前對(duì)比，*P＜0.05。

組別 n IgA治療前 治療后IgG治療前 治療后A組B組30 30 t P 0.62±0.11 0.65±0.10 1.105 0.274 0.79±0.13*1.15±0.20*8.266＜0.001 5.32±0.48 5.49±0.50 1.343 0.184 7.05±0.85*8.39±0.92*5.860＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

IE患兒在給予常規(guī)抗癲癇藥物足量足療程治療后，癲癇發(fā)作仍未明顯好轉(zhuǎn)，可造成患兒的智力障礙、發(fā)育遲緩，因此積極治療是關(guān)鍵[5]。托吡酯是臨床常用的新型廣譜抗癲癇藥物，然而IE與患兒的免疫紊亂有關(guān)，導(dǎo)致常規(guī)治療方案效果不佳，患兒抗體水平異常[6]。左乙拉西坦的化學(xué)機(jī)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無(wú)相關(guān)性，體內(nèi)、體外試驗(yàn)顯示其可抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而不會(huì)影響正常的神經(jīng)元功能[7]，協(xié)同托吡酯治療IE，可能會(huì)有助于改善患兒的免疫紊亂，提高治療效果。

本研究B組總有效率90.00%高于A組的66.67%（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示左乙拉西坦輔助治療IE患兒臨床療效好，不良反應(yīng)少。托吡酯可通過(guò)阻止反復(fù)電位發(fā)放，減少癇樣放電時(shí)間和異常放電次數(shù)，同時(shí)促進(jìn)GABAA受體的激活，加強(qiáng)Ca2+內(nèi)流，并能降低谷氨酸AMPA受體的活性，保護(hù)神經(jīng)元[8]。左乙拉西坦可通過(guò)調(diào)控囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少異常放電，且口服吸收后該藥物的生物利用度可達(dá)到95%，并在0.6～1.3 h內(nèi)即可達(dá)到血藥濃度峰值，藥動(dòng)力學(xué)較好，且主要通過(guò)腎臟排出，極少部分以非活性產(chǎn)物的形式排出，耐受性和安全性均較好[9]。兩種藥物協(xié)同治療IE能有效緩解癲癇癥狀，且安全性高，與張曉青等[10]研究結(jié)果基本相符。

免疫球蛋白是機(jī)體受抗原刺激后由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的，其生物學(xué)功能是特異性結(jié)合抗原，阻斷病原體對(duì)機(jī)體的危害，在體液免疫中發(fā)揮重要作用。本研究中，治療后，B組20 min內(nèi)癲癇樣放電量及30 s內(nèi)α波、β波、θ波、δ波數(shù)量均少于A組，IgA、IgG水平均高于A組（P＜0.05），提示左乙拉西坦可提高IE患兒的免疫球蛋白水平，改善腦電活動(dòng)。癲癇頻繁發(fā)作可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生一系列內(nèi)分泌功能變化，神經(jīng)介質(zhì)的釋放入血減少，還會(huì)使得患兒的機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，引起免疫抑制，IgA、IgG水平低下，炎癥在某些情況下進(jìn)入腦脊液循環(huán)，使得腦組織受累，血腦屏障受損，釋放相關(guān)抗原，產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的神經(jīng)抗體，進(jìn)而發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，抗原抗體復(fù)合物在腦內(nèi)沉積造成神經(jīng)元損傷而引起異常放電，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。托吡酯可從抑制中樞神經(jīng)遞質(zhì)、降低神經(jīng)興奮性、減少神經(jīng)元異常放電次數(shù)三個(gè)方面起到抗癲癇作用，左乙拉西坦不會(huì)對(duì)正常神經(jīng)元的興奮性有影響，可選擇性抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播，其協(xié)同托吡酯治療小兒IE，有效阻斷神經(jīng)元的異常放電，產(chǎn)生良好的抗癲癇效果，有效減少癲癇的發(fā)作次數(shù)，減少癲癇發(fā)作對(duì)自身神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的影響[11]，免疫功能逐漸恢復(fù)，減少神經(jīng)元的損傷，進(jìn)而改善腦電活動(dòng)。綜上所述，左乙拉西坦輔助治療IE，有助于提高患兒的免疫球蛋白水平，改善腦電活動(dòng)，且不良反應(yīng)少，臨床療效佳。