頭孢曲松鈉致膽囊結(jié)石的相關(guān)臨床機制研究和相應(yīng)CT表現(xiàn)

鄭磊

(乳山市中醫(yī)院放射科，山東 乳山 264500)

頭孢曲松鈉是臨床抗感染治療中經(jīng)常使用的一種半合成的長效、廣譜抗生素，屬于第3代頭孢菌素，它的主要特點是強效廣譜、低毒耐酶、對組織穿透力較強以及在血漿中的半衰期較長并且可以進(jìn)入血腦屏障，所以經(jīng)常被用于治療或預(yù)防被證實或高度懷疑是由細(xì)菌所引起的感染性病變，此藥在臨床治療工作中應(yīng)用比較廣泛[1]。在靜脈應(yīng)用頭孢曲松鈉以后，藥物在體內(nèi)的代謝過程中約1/3以原形藥物的形式通過膽道系統(tǒng)進(jìn)行來排泄,其較容易與膽囊內(nèi)的鈣鹽結(jié)合形成復(fù)合物從而在膽囊內(nèi)形成沉淀，在此過程中形成的與頭孢曲松鈉相關(guān)的結(jié)石可引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，此類結(jié)石具有在停藥后2～60 d內(nèi)可逐漸變小、自行消失的特點，所以被稱為可逆性結(jié)石或者假性結(jié)石。

本研究通過回顧研究性分析，匯總我院 2020年3月—9月間收治28例由頭孢曲松鈉靜脈用藥所導(dǎo)致膽囊假性結(jié)石的患者的臨床資料及CT影像學(xué)特點，查閱、參考相關(guān)的文獻(xiàn)和研究，從而探討頭孢曲松鈉所致膽囊假性結(jié)石的臨床機制并歸納相關(guān)的CT影像學(xué)特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性的收集、分析2020年3月—9月在我院住院期間經(jīng)靜脈使用頭孢曲松鈉后出現(xiàn)膽囊假性結(jié)石的患者28例，其中男性患者 15例，女性患者 13例。研究對象的年齡從 13 歲至 65 歲，平均年齡為 45歲。排除近期內(nèi)使用其他種類可能引起繼發(fā)性結(jié)石的藥物(包括其他類型的頭孢菌素類藥物、部分抗凝類藥物以及雙嘧達(dá)莫等藥物)患者后，篩選出符合條件的參與研究的目標(biāo)群患者，這其中包括闌尾炎癥1例、消化道感染8例、泌尿系感染及手術(shù)16例、膽系感染2例、腸胃炎癥1例。入組患者入院查體常規(guī)上腹部CT顯示：膽囊內(nèi)均未出現(xiàn)高密度結(jié)石影像。接受頭孢曲松鈉2～4 g，一天1次，靜脈治療后，第3～17天復(fù)查上腹部CT顯示高密度結(jié)石影像存在。在患者知情情況下，停藥后，給予定期隨訪。

1.2 儀器與方法 研究的儀器采用我院放射科的GE Optima CT660 64排128層螺旋CT,掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流240 mA，層厚 5 mm，仰臥位，20例患者行上腹部CT平掃，8例患者行上腹部CT平掃加增強掃描，所有病例掃描所得原始CT圖像行 1.25 mm 層厚重建，所有的數(shù)據(jù)均傳至 GE ADW4.7工作站進(jìn)行后處理分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 據(jù)研究及文獻(xiàn)記載，應(yīng)用頭孢曲松鈉所引起的膽囊假性結(jié)石的癥狀包括右側(cè)上腹部的不適、隱痛甚至疼痛，部分患者可能會伴有輕度惡心、嘔吐[2]，但是在本研究中絕大多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，僅有4例患者出現(xiàn)右上腹部隱痛。28例患者停藥30～60 d后復(fù)查上腹部CT，顯示膽囊內(nèi)的高密度結(jié)石消失，研究的全部患者均未行膽囊結(jié)石外科手術(shù)治療。

2.2 數(shù)據(jù)后處理分析結(jié)果及相應(yīng)的CT影像學(xué)表現(xiàn) 掃描得到的原始CT圖像數(shù)據(jù)經(jīng)1.25 mm層厚薄層重建后得到的結(jié)果傳輸至GE ADW4.7工作站進(jìn)行圖像后處理并對感興趣區(qū)進(jìn)行測量和觀察。觀察主要內(nèi)容包括假性結(jié)石形態(tài)特點、體積大小、具體數(shù)量以及發(fā)生的位置(見圖1～2)。測量內(nèi)容包括假性結(jié)石不同部位的密度以及其中間區(qū)域即感興趣區(qū)的CT值，對結(jié)果進(jìn)行記錄和比較。

在所得到的CT圖像中，膽囊假性結(jié)石的特點主要表現(xiàn)為結(jié)石的密度較高，CT值相對均勻，主要的分類有以下幾種：①泥沙樣：本組19例，表現(xiàn)為膽囊內(nèi)分層狀改變，上層低密度的為膽汁，下層高密度的為結(jié)石，上下層間存在明確的分界面。CT值范圍在75～205 HU。②團塊樣：本組9例，表現(xiàn)為密度相對較均一的高密度結(jié)石，CT值范圍在82～161 HU，邊緣較光整，其中多發(fā)結(jié)石4例，單發(fā)結(jié)石5例。研究中發(fā)現(xiàn)部分隨診患者出現(xiàn)在用藥期間膽囊內(nèi)結(jié)石體積增大的現(xiàn)象。在停藥后的隨診復(fù)查中，觀察到參與研究的全部患者在停藥后2個月內(nèi)，隨著時間推移，膽囊內(nèi)結(jié)石體積逐漸變小、密度逐漸變淡，最終消失。本次研究的患者應(yīng)用頭孢曲松鈉所致的膽囊假性結(jié)石以泥沙樣結(jié)石和團塊狀結(jié)石為主，密度均勻或相對均勻，邊緣較光整。據(jù)資料顯示其他專家在上腹部CT中所見石灰樣結(jié)石，在本次采集的患者圖像中未見顯示，后續(xù)我們將在工作中更多的觀察患者去分析總結(jié)。

圖1 女性患者，59歲，因泌尿系感染入院治療后膽囊內(nèi)發(fā)現(xiàn)泥沙樣結(jié)石

圖2 男性患者，43歲，因闌尾炎抗感染治療后膽囊內(nèi)發(fā)現(xiàn)團塊狀結(jié)石

3 討論

3.1 頭孢曲松鈉所致膽囊內(nèi)假性結(jié)石的形成及消失機制 患者靜脈應(yīng)用頭孢曲松鈉后，其在體內(nèi)約1/3經(jīng)膽道系統(tǒng)進(jìn)行排泄，其余2/3主要通過腎臟排出體外。

其排泄的途徑?jīng)Q定了靜脈用藥后膽汁中的頭孢曲松鈉的藥物濃度要明顯地高于血清中的濃度。由于頭孢曲松鈉與膽汁酸經(jīng)共同的膽系通道進(jìn)行排泄，其濃度的增加會直接影響膽汁酸的排泄，從而導(dǎo)致膽汁酸的排泄減少。在易發(fā)結(jié)石的特征人群中，長時間、大劑量靜脈應(yīng)用頭孢曲松鈉后，會造成膽囊內(nèi)的頭孢曲松鈉的濃度上升超過一個閾值，進(jìn)而與膽汁中的鈣鹽形成結(jié)合物并沉淀于膽囊中。所以膽囊內(nèi)的假性結(jié)石是否發(fā)生以及形成假性結(jié)石的量與頭孢曲松藥劑量及療程密切相關(guān)，使用劑量越大，用藥持續(xù)時間越長，結(jié)石發(fā)生機會越大[3]。由于形成的頭孢曲松鈉鈣鹽結(jié)合物即假性結(jié)石的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，停用該藥后，隨著膽汁酸排泄的增加以及與其作用，其逐漸溶解并隨膽汁一起排出體外，在CT影像表現(xiàn)為高密度結(jié)石的消失。但是，Heim-Duthoy 等[4]部分國外學(xué)者有不同觀點，他們總結(jié)了頭孢曲松鈉的臨床用藥資料，提出膽囊假性結(jié)石的發(fā)生與頭孢曲松鈉的用藥劑量無關(guān)。

頭孢曲松鈉引起的膽囊假性結(jié)石主要是由經(jīng)膽系代謝的頭孢曲松鈉和膽汁中的鈣離子結(jié)合形成，經(jīng)常在用藥的早期由于臨床癥狀的不明顯或者不典型而被忽視,但是在用藥后 8～17 d后，少部分患者出現(xiàn)較明顯的臨床癥狀即身體出現(xiàn)腹部不適進(jìn)而行上腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)膽囊內(nèi)的高密度結(jié)石，而大部分患者沒有明顯的臨床癥狀只是在進(jìn)行原發(fā)疾病的常規(guī)復(fù)查時發(fā)現(xiàn)了膽囊內(nèi)出現(xiàn)的高密度結(jié)石，這些形成的假性結(jié)石一般在頭孢曲松鈉停藥后1～2個月內(nèi)逐漸變小直至消失。頭孢曲松鈉靜脈用藥時的給藥劑量、用藥療程、靜脈滴注速度以及患者的飲食和脫水狀態(tài)、患者既往是否有膽汁淤積等是頭孢曲松鈉致膽囊假性結(jié)石癥發(fā)生的主要影響因素[5]，這些因素也造成了患者在膽囊內(nèi)產(chǎn)生假性結(jié)石時的臨床表現(xiàn)的差異。

近年來有學(xué)者研究認(rèn)為頭孢曲松鈉可能是通過影響膽囊的收縮功能而產(chǎn)生膽囊結(jié)石。有學(xué)者通過實驗研究，提示頭孢曲松鈉用藥后對膽囊的收縮功能產(chǎn)生影響[6]。由于膽囊收縮功能的減弱會導(dǎo)致經(jīng)膽系代謝的頭孢曲松鈉以及膽汁在膽囊內(nèi)停留時間過長從而增加假性結(jié)石形成的風(fēng)險。至于頭孢曲松鈉用藥后如何對膽囊的收縮功能造成損傷，其機制目前并沒有完全研究清楚。

綜上所述，形成膽囊內(nèi)假性結(jié)石的機制總結(jié)如下：首先，進(jìn)入體內(nèi)的部分頭孢曲松鈉和膽汁酸共同經(jīng)過膽道進(jìn)行排泄，頭孢曲松鈉在經(jīng)膽道排泄的同時會抑制膽汁酸的排泄[7]，從而為膽囊內(nèi)結(jié)合物沉著形成條件；其次，頭孢曲松鈉對鈣的結(jié)合力比較高，在大劑量、長時間的應(yīng)用頭孢曲松鈉時，膽汁中的藥物濃度可明顯升高，其會與膽汁中的鈣結(jié)合并析出，形成膽囊內(nèi)不穩(wěn)定鈣鹽結(jié)合物[8]；最后，頭孢曲松鈉的應(yīng)用還可能影響膽囊的收縮，從而為可逆性結(jié)石的形成創(chuàng)造更加穩(wěn)定的周圍環(huán)境。在停止用藥以后，膽汁酸的分泌恢復(fù)正常以及膽囊的收縮恢復(fù)正常就會加速不穩(wěn)定的鈣鹽結(jié)合物的溶解、排出，從而導(dǎo)致假性結(jié)石的逐漸消失。

3.2 頭孢曲松鈉所致膽囊內(nèi)假性結(jié)石的CT影像學(xué)特點 膽囊內(nèi)假性結(jié)石形態(tài)的CT影像學(xué)特點主要是因為頭孢曲松藥物結(jié)石不同的存在方式所致。其在CT影像學(xué)上的主要表現(xiàn)為膽囊內(nèi)的單一或多發(fā)的密度相對均勻的較高密度影或高密度影，其形態(tài)多呈泥沙樣，部分表現(xiàn)為團塊狀，邊緣較光整。隨診用藥的結(jié)束及時間的延長，膽囊內(nèi)的較高密度影逐漸變小直至完全消失。

4 結(jié)語

頭孢曲松鈉是一種臨床應(yīng)用十分廣泛的抗生素，有良好的抗菌效果，因而在治療感染性疾病中起了重要的作用。由于其在膿毒血癥、腦膜炎、腹部感染、骨關(guān)節(jié)及軟組織感染、呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染等疾病的抗感染治療中的廣泛應(yīng)用及對其導(dǎo)致假性結(jié)石的機制的逐漸了解以及認(rèn)識的增加，近年來應(yīng)用頭孢曲松鈉后導(dǎo)致膽囊內(nèi)假性結(jié)石的病例的報道逐漸增多[9]。由于靜脈應(yīng)用頭孢曲松鈉所致膽囊假性結(jié)石在CT圖像上具有相對的特征性，進(jìn)一步研究其假性結(jié)石產(chǎn)生的可能性對于臨床的后續(xù)治療有很高的指導(dǎo)意義[10]。在臨床工作中，CT檢查時遇到膽囊內(nèi)有團塊樣或泥沙樣的高密度影時，臨床醫(yī)師需警惕頭孢曲松鈉相關(guān)性膽囊假性結(jié)石的可能，應(yīng)仔細(xì)詢問近期有無頭孢曲松鈉使用史并建議短期內(nèi)進(jìn)行影像學(xué)隨診復(fù)查，從而能更好地去指導(dǎo)臨床用藥和治療，防止因誤診而導(dǎo)致的不必要的過度治療。