紅細(xì)胞分布寬度與結(jié)締組織病相關(guān)肺高壓預(yù)后相關(guān)性的臨床研究

何夢鈺，丁怡睿，解衛(wèi)平

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

肺高壓（pulmonary hypertension，PH）是由多種原因引起的、嚴(yán)重威脅人類健康且進(jìn)展迅速的臨床綜合征，以肺血管阻力進(jìn)行性升高為主要特征，導(dǎo)致不同程度的右心功能衰竭，最終引起死亡。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)指南，目前該疾病分為5 大類，其中結(jié)締組織病相關(guān)肺高壓（connective tissue diseases?associate pulmonary hypertension，CTD?PH）屬于第一大類肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）［1］。雖然目前PH 的靶向藥物治療已取得進(jìn)展，但CTD?PH患者生存率仍然較低，硬皮病相關(guān)PH患者3年生存率僅50%［2］。因此，加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)CTD?PH 的認(rèn)識(shí)，尋找臨床上簡單易獲取的推測CTD?PH患者預(yù)后的潛在生物學(xué)標(biāo)志物十分必要。

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是一項(xiàng)反映外周紅細(xì)胞體積離散程度的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)RDW 與多種心血管疾病和肺部疾病發(fā)病率相關(guān)；此外，RDW 作為獨(dú)立的預(yù)測因子，與慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓及特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后存在相關(guān)性［3-4］。但關(guān)于RDW與CTD?PH 患者預(yù)后關(guān)系的研究鮮見報(bào)道。因此，本研究回顧性分析2011 年1 月—2019 年12 月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的34 例CTD?PH 患者，探究RDW作為CTD?PH患者預(yù)后判斷指標(biāo)的價(jià)值，為臨床CTD?PH 的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估提供新的途徑與方法。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

收集并納入2011年1月—2019年12月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的CTD?PH 患者共34例。所有CTD 患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)或國際公認(rèn)的風(fēng)濕病分類標(biāo)準(zhǔn)，CTD的診斷由有經(jīng)驗(yàn)的風(fēng)濕科醫(yī)生確定。PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)為靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心漂浮導(dǎo)管檢測平均肺動(dòng)脈壓力（mean pulmonary artery pres?sure，mPAP）≥25 mmHg，同時(shí)肺小動(dòng)脈楔壓（pulmo?nary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg及肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）＞3 Wood單位［5］。

1.2 方法

在醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中以出院診斷為“肺高血壓”、“肺動(dòng)脈高壓”、“肺高壓”進(jìn)行搜索。選取CTD?PH 患者并記錄其性別、年齡、RDW、右心漂浮導(dǎo)管檢查測定的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)［包括mPAP、右心房壓（right ventricular pressure，RVP）］。超聲心動(dòng)圖檢查測定的參數(shù)包括左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejaculation fraction，LVEF）、三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、左心房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVDd）、右心房內(nèi)徑（right atrialdiameter，RAD）、右心室舒張末期內(nèi)徑（right ventricular end diastolic dimension，RVDd））、N 末端B 型腦利鈉肽原（N?terminal pro B?type natriuretic peptide，NT?proBNP）、世界衛(wèi)生組織心功能分級(jí)（WHO Fc）等指標(biāo)。于2020 年9 月對(duì)本研究納入的34 例患者進(jìn)行電話或門診隨訪，統(tǒng)計(jì)患者預(yù)后情況，計(jì)算生存時(shí)間及死亡率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究運(yùn)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和構(gòu)成比（率）表示，組間比較運(yùn)用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），確定RDW與預(yù)后相關(guān)的最佳截定值，判斷其檢驗(yàn)效能。用Kaplan?Meier 法繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本研究共納入34例CTD?PH患者，其中男1例，女33 例，年齡20～70 歲，平均（37.79 ± 2.20）歲。納入的患者均于首次入院時(shí)檢測RDW，其中12 例患者在采集RDW 時(shí)為初診CTD 患者，22 例患者在采集RDW時(shí)已確診CTD，病程平均為（63.05±11.14）個(gè)月，已確診患者中有20 例曾接受過激素和/或免疫抑制劑的治療。

截至隨訪日期，34 例CTD?PH 患者中25例患者生存，9例患者死亡，死亡率26.47%，其中有6人死于心力衰竭，2人死于肺部感染，1人死于急性肺栓塞。

2.2 RDW與CTD?PH患者預(yù)后的相關(guān)性分析

以本次入選的CTD?PH患者發(fā)生死亡事件作為狀態(tài)變量，以RDW作為檢驗(yàn)變量，ROC曲線分析后顯示，RDW的AUC值為0.729，P值為0.044（95%CI：0.531～0.927）。根據(jù)約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）的最大值確定最佳截?cái)嘀?。RDW 預(yù)測死亡事件的最佳截?cái)嘀禐?6.3%，敏感度為66.7%，特異度為84.0%（圖1A）。

COX 單因素回歸分析示RDW 是影響CTD?PH患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P=0.04，HR=1.446，95%CI：1.006～2.078）。根據(jù)RDW 預(yù)測病死率的最佳截?cái)嘀担?6.3%）將研究對(duì)象分為高RDW 組（RDW≥16.3%）和低RDW 組（RDW＜16.3%）。高RDW 組10 例，低RDW 組24 例，截至隨訪日期，高RDW 組6 例患者死亡，死亡率60.0%，中位生存時(shí)間為40個(gè)月，平均生存時(shí)間35個(gè)月；低RDW組3例患者死亡，死亡率12.5%，平均生存時(shí)間114個(gè)月（圖1B）。

圖1 RDW與CTD?PH患者預(yù)后相關(guān)性分析

2.3 高RDW組與低RDW組臨床特點(diǎn)比較

高、低RDW組間基線資料比較后顯示，高RDW組患者NT?proBNP值更高［（2 585.67±1 086.70）pg/mL］，而低RDW組NT?proBNP值為（847.57±209.27）pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.034）。通過檢測二維超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)，高RDW 組患者TAPSE 為（1.53±0.08）cm，低RDW 組患者TAPSE 為（2.50±0.37）cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022）。高RDW 組患者LAD 為（34.60±1.65）mm，低RDW 組患者LAD 為（29.75±1.13）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025）。高RDW組WHO 心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)所占比例明顯高于低RDW組，心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)所占比例低。高RDW 組與低RDW 組相比，NT?proBNP 顯著升高，心臟超聲下TAPSE顯著縮短，LAD增大、心功能更差（表1）。

表1 高RDW組和低RDW組患者臨床資料比較

3 討論

RDW 是從標(biāo)準(zhǔn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)獲得的常規(guī)生化參數(shù)，它是循環(huán)中紅細(xì)胞大小變異性的量度，定量反映外周紅細(xì)胞的體積差異［6］。研究發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)疾病、肺部疾病、腫瘤、腎臟疾病等多種病理狀態(tài)均會(huì)導(dǎo)致RDW增加。近年RDW被報(bào)道是包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡［7］、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［8］、風(fēng)濕性多肌痛［9］、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。?0］等在內(nèi)的風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病及其并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)后因素。一項(xiàng)針對(duì)系統(tǒng)性硬化相關(guān)PAH（systemic sclerosis?PAH，SSc?PAH）的臨床研究發(fā)現(xiàn)，相較于單純SSc患者，SSc?PAH患者RDW 水平更高，高RDW 是判斷SSc?PAH 患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。此外，RDW水平與特發(fā)性PAH 臨床嚴(yán)重程度相關(guān)，且RDW 升高提示患者預(yù)后不佳［4］。在多種結(jié)締組織病及其相關(guān)并發(fā)癥的病理過程中，炎癥反應(yīng)、鐵代謝受損、營養(yǎng)狀態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、微血管功能障礙等通過抑制紅細(xì)胞成熟使外周血中幼稚紅細(xì)胞數(shù)量增加，進(jìn)而RDW 升高［12］。本研究發(fā)現(xiàn)RDW 與CTD?PH 患者遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)，RDW升高可作為CTD?PH 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測因子之一。

PH的病理特征是肺血管重塑，其中內(nèi)膜損傷是PH發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素，慢性炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激也參與了PH 的病理生理過程。目前關(guān)于RDW 水平在PH 患者血液中升高的病理機(jī)制仍在研究中。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致微血管血流阻力增加、血管舒張力下降，紅細(xì)胞變形能力受損，引起RDW升高［13］。紅細(xì)胞變形能力的降低可能會(huì)刺激血小板聚集，導(dǎo)致血管受損和血液黏度增加，引起易栓狀態(tài)，最終形成血栓。上述過程引起血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞血管舒張及收縮因子釋放失衡導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，肺血管阻力增加，PAH形成［11］。此外，炎癥反應(yīng)也是引起RDW 升高的主要原因之一，體內(nèi)多種促炎因子可以通過抑制促紅細(xì)胞生成素介導(dǎo)的紅細(xì)胞成熟過程升高RDW 水平，如腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α）、白介素?1（interleukin?1，IL?1）和IL?6 等。臨床研究表明，RDW 與COPD 患者C 反應(yīng)蛋白水平之間存在顯著正相關(guān)性［14］。PH患者體內(nèi)RDW增加的另一個(gè)可能機(jī)制是氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)紅細(xì)胞凋亡，從而使RDW升高。實(shí)驗(yàn)證實(shí)超氧化物歧化酶?2 基因敲除小鼠紅細(xì)胞存活率顯著下降，使用抗氧化劑可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象［15］。

眾所周知，NT?proBNP 是生化檢驗(yàn)中判斷心功能的指標(biāo)。TAPSE 是在心尖四腔心切面，M 型超聲心動(dòng)圖上測量三尖瓣瓣環(huán)收縮期由右心室基底部向右心室心尖部移動(dòng)的距離，能夠反映右心室的縱向收縮能力，也是評(píng)價(jià)右心收縮功能的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，CTD?PH患者的TAPSE、右心室面積變化率較CTD組患者明顯減低，提示其右心室收縮功能受損［16］。本研究結(jié)果顯示，高RDW水平的CTD?PH患者NT?proBNP更高，TAPSE顯著縮短，表明其右心室收縮功能受損更嚴(yán)重。因此，推測RDW 水平升高預(yù)測CTD?PH患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良可能與患者的心功能變化直接相關(guān)。但考慮本研究為回顧性單中心研究且樣本量偏小，證據(jù)級(jí)別有限，需更多高質(zhì)量研究證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)RDW 可能作為推測CTD?PH 患者預(yù)后的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，RDW升高與其死亡風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)，應(yīng)用RDW值能為CTD?PH患者的早期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)提供有價(jià)值的信息。