圍產(chǎn)期妊娠合并中重度血小板減少母兒轉(zhuǎn)歸的回顧性研究

張媛媛，胥小琴，2，唐曉彤，孫麗洲，許葉濤*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210029；2南京市鼓樓區(qū)鳳凰社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，江蘇 南京 210029

妊娠合并血小板減少是孕期常見并發(fā)癥之一，僅次于貧血，發(fā)病率為6%～10%。第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》將血小板減少定義為血小板數(shù)值低于100×109個(gè)/L。根據(jù)血小板減少的程度，分為輕度血小板減少（50×109～100×109個(gè)/L）、中度血小板減少（30×109～50×109個(gè)/L）以及重度血小板減少（＜30×109個(gè)//L）［1］。在大多數(shù)妊娠合并血小板減少病例中，血小板通常表現(xiàn)為輕度減少，對(duì)母親或胎兒轉(zhuǎn)歸無明顯影響。中度至重度血小板減少癥僅見于1%的孕婦，然而可能會(huì)引起嚴(yán)重并發(fā)癥，包括母體出血、新生兒血小板減少，甚至新生兒出血。為此，回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016 年1月—2020 年12 月收治的214 例妊娠合并血小板減少患者的臨床資料，探討其病因、分娩方式、新生兒結(jié)局等臨床特點(diǎn)以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，為臨床醫(yī)生提供借鑒，為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供建議。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

納入2016 年1 月—2020 年12 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的妊娠合并血小板減少患者214 例，回顧性分析其臨床資料，包括年齡、孕周、孕產(chǎn)次、既往史、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、產(chǎn)時(shí)/產(chǎn)后出血及新生兒預(yù)后情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期2 次測(cè)得血小板計(jì)數(shù)均低于100×109個(gè)/L；②骨軟產(chǎn)道無異常且胎位正常；③病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①失訪或病例資料不全；②胎兒結(jié)構(gòu)異常；③死胎死產(chǎn)。

根據(jù)血小板減少程度，214 例孕婦被分為2 組：輕度血小板減少組（n=158例）和中重度血小板減少組（n=56例）。由于重度血小板減少孕婦例數(shù)過少，本文將中重度血小板減少的病例合并進(jìn)行討論。進(jìn)一步根據(jù)分娩方式是否采取剖宮產(chǎn)將158例輕度血小板減少患者分為剖宮產(chǎn)組（n=92 例）和順產(chǎn)組（n=66例），將56例中重度血小板減少患者分為剖宮產(chǎn)組（n=47例）和順產(chǎn)組（n=9例）。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

重度子癇前期、HELLP（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets）綜合征、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》［1］。妊娠期血小板減少癥、免疫性血小板減少癥、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、血栓性血小板減少性紫癜、結(jié)締組織病等診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》［2］。

1.2.2 觀察指標(biāo)

一般情況：年齡、孕產(chǎn)次、既往史、BMI、發(fā)現(xiàn)血小板減少孕周。母兒結(jié)局：分娩方式、產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血量、新生兒情況。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：產(chǎn)前產(chǎn)后白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、產(chǎn)前產(chǎn)后紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）計(jì)數(shù)、產(chǎn)前產(chǎn)后血紅蛋白（hemoglo?bin，Hb）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thrombo plastin time，APTT）、D?二聚體（D?dimer，DD2）、PT 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（prothrom?bintime international standard ratio，PT?INR）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采取Shapiro?Wilk 檢驗(yàn)判斷是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）；不符合正態(tài)分析，組間比較采用Mann?WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的組內(nèi)數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)量資料表示為中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］；計(jì)數(shù)資料以例［n（%）］表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕婦一般情況比較

同期分娩數(shù)20 125 例，妊娠合并血小板減少患者214 例，妊娠合并血小板減少發(fā)生率為1.06%。在214 例妊娠合并血小板減少孕婦中，病因構(gòu)成包括：妊娠期血小板減少癥（125/214，58.41%）、重度子癇前期/HELLP 綜合征（30/214，14.02%）、免疫性血小板減少癥（26/214，12.15%）、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（12/214，5.61%）、骨髓增生異常綜合征（3/214，1.40%）、再生障礙性貧血（5/214，2.34%）、血栓性血小板減少性紫癜（11/214，5.14%）、結(jié)締組織?。?/214，0.93%）。

按血小板減少的嚴(yán)重程度，分為妊娠合并輕度血小板減少組（158/214，73.83%）及妊娠合并中重度血小板減少組（56/214，26.17%）。這兩組孕婦在BMI、孕次、產(chǎn)次、既往史方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在年齡、發(fā)現(xiàn)血小板減少的孕周方面，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組孕婦一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions of pregnant women in two groups

2.2 不同程度血小板減少對(duì)妊娠結(jié)局的影響

214 例妊娠合并血小板減少孕婦的妊娠轉(zhuǎn)歸中，中重度血小板減少組中血制品使用率較輕度血小板減少組明顯多（P=0.006，表2）。中重度血小板減少組中1 min和5 min Apgar評(píng)分稍低于輕度血小板減少組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組分娩孕周、早產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率和NICU轉(zhuǎn)診率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表2）。

表2 兩組母兒轉(zhuǎn)歸情況比較Table 2 Comparison of materal and fetal outcomes between two groups

2.3 不同程度血小板減少患者的產(chǎn)時(shí)出血情況

本研究旨在比較不同程度血小板減少情況下產(chǎn)時(shí)出血的情況。由于剖宮產(chǎn)術(shù)中出血通常多于順產(chǎn)的產(chǎn)時(shí)出血量，因此按照分娩方式不同，本文分別將輕度血小板減少組和中重度血小板減少組均細(xì)分為剖宮產(chǎn)組和順產(chǎn)組。剖宮產(chǎn)時(shí)輕度血小板減少組中PT值低于中重度血小板減少組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015），但兩組PT 值均處于正常范圍。同樣，順產(chǎn)時(shí)中重度血小板減少組中TT和DD2值均高于輕度血小板減少組（P=0.031，P=0.001）。剖宮產(chǎn)時(shí)輕度血小板減少組和中重度血小板減少組術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。同樣，順產(chǎn)時(shí)輕度血小板減少組和中重度血小板減少組術(shù)中出血量差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表3 剖宮產(chǎn)中不同血小板減少程度對(duì)產(chǎn)時(shí)出血的影響Table 3 Effects of different degrees of thrombocytopenia on intrapartum hemorrhage during cesarean section

表4 順產(chǎn)中不同血小板減少程度對(duì)產(chǎn)時(shí)出血的影響Table 4 Effects of different degrees of thrombocytopenia on intrapartum hemorrhage during spontaneous labor

2.4 不同程度血小板減少對(duì)分娩前后凝血因子的影響

對(duì)妊娠合并輕度血小板減少和妊娠合并中重度血小板減少兩組組內(nèi)孕婦分娩前后的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分別比較，結(jié)果提示在輕度血小板減少組中分娩后的WBC明顯多于分娩前（P＜0.001），而RBC、Hb 值低于分娩前（P=0.003，P=0.019）。在凝血方面，分娩后的PT、APTT、TT較分娩前增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在中重度血小板減少組中分娩后WBC和Hb的變化趨勢(shì)與輕度血小板減少組類似，但在凝血方面，分娩前后APTT、FIB、TT的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表5）。隨后對(duì)兩組間分娩前后這些指標(biāo)的變化差值進(jìn)行比較，結(jié)果顯示與輕度血小板減少組相比，中重度血小板減少組分娩前后WBC 計(jì)數(shù)及FIB 的變化值較大，其余指標(biāo)變化值較少，其中兩組分娩前后PT和FIB 的變化值間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030，P=0.046，表6）。

表5 兩組患者分娩前后組內(nèi)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after delivery（）

表5 兩組患者分娩前后組內(nèi)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after delivery（）

表6 兩組分娩前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化值比較Table 6 Comparison of changes of laboratory indexes between the two groups before and after delivery（）

表6 兩組分娩前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化值比較Table 6 Comparison of changes of laboratory indexes between the two groups before and after delivery（）

3 討論

孕期因?yàn)檠萘吭黾佣鴮?dǎo)致孕婦血液稀釋，同時(shí)為了維持母體的高凝狀態(tài)，外周組織血小板消耗增加，孕婦可呈現(xiàn)程度較輕的血小板計(jì)數(shù)下降，對(duì)母體和胎兒幾乎無不良影響。但如血小板進(jìn)一步下降伴隨凝血功能異常，特別是中重度血小板減少，可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、貧血、感染、產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血、胎兒功能生長(zhǎng)受限、胎兒宮內(nèi)窘迫等不良影響，嚴(yán)重時(shí)可危及母兒生命安全［3-4］。因此本研究對(duì)不同程度血小板減少的孕婦臨床資料進(jìn)行回顧性分析對(duì)比，發(fā)現(xiàn)與輕度血小板減少的孕婦相比，中重度血小板減少孕婦的年齡更大，合并癥更多，且發(fā)現(xiàn)血小板減少的孕周更早。因此在臨床中，對(duì)于早中孕期發(fā)現(xiàn)的血小板減少，以及年齡偏大的血小板減少孕婦，應(yīng)當(dāng)格外關(guān)注，孕期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其血小板的變化，盡早完善凝血功能等檢查。

妊娠合并血小板減少的發(fā)病原因很多，可由多種內(nèi)、外科合并癥以及妊娠并發(fā)癥引起，包括妊娠期高血壓疾病、妊娠合并血小板減少、再生障礙性貧血、敗血癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜、葉酸缺乏、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等［5-6］。研究表明，不同原因引起的血小板減少，母兒預(yù)后與死亡率相差很大，所需的臨床處理也大不相同［7-8］。因此在臨床中盡早明確病因，對(duì)于改善母兒預(yù)后有決定性作用。本研究中排名前3 的病因包括妊娠期血小板減少癥、重度子癇前期/HELLP 綜合征、免疫性血小板減少癥，其次為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、血栓性血小板減少性紫癜、結(jié)締組織病。本中心為危急重癥救治中心，接收的重度子癇前期/HELLP綜合征病患偏多。

Wang 等［9］研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少可誘發(fā)全身自發(fā)性出血，產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。增加血小板水平，降低出血風(fēng)險(xiǎn)是重要的治療措施［10］。但在本研究中，排除不同分娩方式對(duì)產(chǎn)時(shí)出血的影響后，輕度血小板減少和中重度血小板減少組間產(chǎn)時(shí)出血量無明顯差異。因而本研究進(jìn)一步比較2組凝血指標(biāo)，在剖宮產(chǎn)患者中，輕度血小板減少組和中重度血小板減少組的APTT 值、PT 值、TT 值、FIB 值基本處于正常范圍，而順產(chǎn)組中APTT 值、PT 值、TT值、FIB 值波動(dòng)于正常范圍內(nèi)。但無論是剖宮產(chǎn)還是順產(chǎn)，血小板減少的孕婦DD2均有不同程度的升高，與孕婦處于血液高凝狀態(tài)相關(guān)。此外，除去分娩方式對(duì)產(chǎn)時(shí)出血的影響，本研究發(fā)現(xiàn)兩組產(chǎn)時(shí)出血量無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究孕晚期血小板減少與凝血功能及血栓彈力圖的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)部分血小板減少的孕婦，其血小板功能會(huì)代償性增強(qiáng)以維持正常的凝血功能［11］。血小板減少與凝血指標(biāo)無相關(guān)性，血栓彈力圖可作為血小板功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)合血小板計(jì)數(shù)及血栓彈力圖，可以綜合分析血小板減少孕婦的妊娠結(jié)局。因此預(yù)測(cè)術(shù)中是否因血小板減少導(dǎo)致產(chǎn)時(shí)出血量增加，應(yīng)結(jié)合多種因素，主要包括血小板的數(shù)目、血小板功能、凝血功能等。

中重度血小板減少并不是產(chǎn)科終止妊娠的絕對(duì)指征，而分娩時(shí)機(jī)的選擇需要產(chǎn)科醫(yī)生根據(jù)病情程度及產(chǎn)科具體情況綜合考慮。即使血小板低，如未出現(xiàn)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)過嚴(yán)密監(jiān)測(cè)及對(duì)癥處理，孕婦仍可于孕足月分娩，但若藥物治療效果不佳或者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥則需及時(shí)終止妊娠［12］。本研究發(fā)現(xiàn)在妊娠合并中重度血小板減少的孕婦中，分娩孕周早于輕度血小板減少的孕婦近1 周，但大部分孕婦均足月分娩，提示在母胎情況穩(wěn)定、凝血功能正常的情況下，分娩孕周可延長(zhǎng)至37 周后，但重度子癇前期/HELLP 綜合征的治療包括胎兒盡早分娩，因此醫(yī)源性早產(chǎn)可能是影響此相關(guān)性的混雜因素。

PT是體內(nèi)血液凝固性的重要指標(biāo)之一，反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)是否健全［13］，同時(shí)也反映了血漿中凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平［14-15］。FIB是一種凝血糖蛋白，它的含量與凝血酶活性有關(guān)，在凝血酶的水解下形成纖維蛋白以止血［16］。本研究發(fā)現(xiàn)與輕度血小板減少組相比，中重度血小板減少組分娩前后，PT 延長(zhǎng)且FIB 減少，并且分娩前后PT 變化值及FIB變化值在妊娠合并輕度血小板減少及中重度血小板減少兩組孕婦中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見中重度血小板減少孕婦的內(nèi)源性凝血功能耐受力較差，應(yīng)當(dāng)對(duì)其凝血功能盡早且著重關(guān)注。

綜上所述，妊娠合并血小板減少癥的發(fā)病原因復(fù)雜，可造成不良母嬰結(jié)局，且血小板減少越嚴(yán)重，不良母嬰結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)妊娠期的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)隨訪，積極尋找病因，合理處理妊娠合并癥及并發(fā)癥，根據(jù)病情程度及產(chǎn)科情況綜合考慮，做好分娩計(jì)劃，選擇合適的終止妊娠時(shí)機(jī)及分娩方式，產(chǎn)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦出血情況，積極預(yù)防產(chǎn)后出血以改善母嬰結(jié)局。