甲氧氯普胺預(yù)防圍術(shù)期惡心嘔吐的應(yīng)用進展

許夢君, 閻文軍

(甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院(甘肅省人民醫(yī)院)麻醉科, 甘肅 蘭州 730000)

術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)是手術(shù)后2種常見的不良反應(yīng), 普通外科手術(shù)患者發(fā)生率約30%, 具有高危因素的患者發(fā)生率可達80%[1]。 PONV可明顯降低患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量, 包括脫水伴電解質(zhì)紊亂、出血和食管撕裂, 延長PACU室停留時間[2], 造成醫(yī)療資源消耗, 增加患者的財務(wù)負擔。 甲氧氯普胺是中樞和外周多巴胺D2受體拮抗劑, 被美國FDA批準用于增加患者胃動力以治療胃食管反流病或糖尿病性胃輕癱患者的惡心和嘔吐[3], 以及化療患者的惡心嘔吐[4-5], 且可以減少PONV的發(fā)生。 2020年8月《第四版術(shù)后惡心嘔吐管理指南》指出, 關(guān)于PONV預(yù)防和治療用藥均應(yīng)納入PONV的管理中, 但防治方法仍無定論。 本文通過對甲氧氯普胺的作用機制、臨床應(yīng)用及圍術(shù)期其他麻醉藥物使用方面加以綜述, 為預(yù)防PONV提供臨床參考。

1 PONV的發(fā)生機制

惡心和嘔吐的具體機制尚不明確。 目前認為, 嘔吐中樞位于延髓外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的背外側(cè)緣, 術(shù)后各種刺激通過傳入嘔吐中樞, 傳出的神經(jīng)沖動經(jīng)迷走神經(jīng)作用于嘔吐效應(yīng)器產(chǎn)生典型的嘔吐反射。

1.1 神經(jīng)傳導(dǎo)引起PONV

目前研究認為4條神經(jīng)傳導(dǎo)通路經(jīng)直接投射至后腦中的孤束核引起嘔吐。 (1)內(nèi)臟感受器：機械感受刺激, 如胃腸擴張、炎癥損傷和化學物質(zhì)刺激, 如內(nèi)毒素、抗生素引起腸道內(nèi)環(huán)境改變, 胃腸道中的外分泌細胞受迷走神經(jīng)支配, 可在血液中釋放化學物質(zhì), 從而刺激中樞產(chǎn)生嘔吐反應(yīng)； (2)內(nèi)耳前庭迷路: 內(nèi)耳中的運動傳入神經(jīng)刺激前庭核產(chǎn)生嘔吐； (3)腦干內(nèi)CRTZ: 血液或腦脊液內(nèi)的毒素變化、麻醉性鎮(zhèn)痛藥等刺激化學極后區(qū)化學感受器觸發(fā)帶, 通過傳入神經(jīng)至孤束核, 經(jīng)孤束核傳到腦干基底部, 通過傳出通路產(chǎn)生嘔吐反射, 傳到中腦、前腦產(chǎn)生惡心感覺； (4)前腦高級中樞: 前腦的額葉杏仁體、島葉皮質(zhì)也可以發(fā)出若干條下行傳導(dǎo)通路, 產(chǎn)生精神相關(guān)的嘔吐發(fā)射, 如視覺、味覺、嗅覺、疼痛、低血壓、缺氧等。

1.2 藥物、神經(jīng)遞質(zhì)和受體引起PONV

1.2.1 術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥 阿片類鎮(zhèn)痛藥會對嘔吐產(chǎn)生雙重作用。 低濃度的阿片類鎮(zhèn)痛藥通過作用位于極后區(qū)μ受體, 產(chǎn)生嘔吐作用。 而高濃度的阿片類鎮(zhèn)痛藥則可通過血腦屏障, 作用于孤束核μ受體則可產(chǎn)生止吐作用。 且患者在術(shù)后使用阿片類藥物控制疼痛, 則會以劑量依賴的方式增加PONV的風險, 并且這種作用可能持續(xù)下去。 此外, 阿片類藥物也通過減少胃排空、腸運動、胃腸蠕動和分泌影響胃腸道力學, 影響患者發(fā)生PONV的風險[6]。

1.2.2 吸入麻醉藥 吸入麻醉藥的標準衡量標準是MAC, 即50%受試者對有害性刺激產(chǎn)生抑制反應(yīng)的最低肺泡濃度。 大型隊列研究的多變量分析表明, 使用吸入麻醉藥和N2O是PONV發(fā)病率增加的重要獨立因素[7-8]。 王曉寧等[9]對接受婦科腹腔鏡手術(shù)患者的研究表明, 七氟醚吸入麻醉聯(lián)合右美托咪定可減少七氟醚用量, 降低PONV發(fā)生。 有研究表明, 吸入麻醉藥可增強γ-氨基丁酸和甘氨酸受體的功能, 幾種氟類麻醉藥的不穩(wěn)定同系物會影響不同分子位點, 可能通過影響神經(jīng)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)PONV發(fā)生[10]。 吸入麻醉藥對PONV的影響表現(xiàn)出劑量依賴性, 并在術(shù)后2～6 h內(nèi)尤為顯著[7]。

1.2.3 神經(jīng)靶點 (1)5-HT受體、D2受體、NK1受體、H1受體和M3/5受體。 CTZ 包括 5-HT受體、D2受體、阿片受體、膽堿能受體等, CTZ 通過神經(jīng)投射到嘔吐中樞而產(chǎn)生嘔吐[11]。 藥物通過作用抑制受體活性防治PONV發(fā)生。 5-HT3受體拮抗劑作為管理PONV一線止吐藥, 作用于CTZ和周圍迷走神經(jīng)的5-HT3受體。 抗膽堿能藥主要抑制M膽堿能受體, 抑制乙酰膽堿的釋放。 抗組胺藥和抗膽堿能藥作用于嘔吐中樞。 丁酰苯類、吩噻嗪類和NK-1受體拮抗劑作用于CTZ; (2)胃腸道迷走神經(jīng)。 胃腸道發(fā)生炎癥反應(yīng), 局部釋放的P物質(zhì)、5-HT等介質(zhì)刺激迷走神經(jīng)產(chǎn)生神經(jīng)沖動傳至至孤束核引起惡心和嘔吐[12]。

2 PONV的誘發(fā)因素

成人PONV的4個獨立風險因素為：女性、PONV病史和/或暈動史、不吸煙狀況和年齡<50歲[13]。 極端年齡似乎是PONV的保護因素； 煙草可能會降低PONV的發(fā)生風險。

某些類型的手術(shù)可能與PONV風險增加有關(guān), 包括腹腔鏡[14]、減肥[15-16]、婦科手術(shù)[17]和膽囊切除術(shù)[18]。 Loughlin等[19]研究表明, 結(jié)腸直腸手術(shù)后阿片類藥物使用可增加術(shù)后2 d內(nèi)PONV的發(fā)生風險, 推遲術(shù)后進食時間、延長住院時間。 近年來, 偏頭痛被證明也是PONV的一個重要風險因素[20]。

3 甲氧氯普胺防治PONV的機制

甲氧氯普胺為多巴胺受體(D2)抑制劑, 具有止吐作用。 也有5-HT4受體激動效應(yīng), 同時對5-HT3受體有輕度抑制作用[21]。 甲氧氯普胺防治PONV的作用機制有3點：(1)作用于延髓催吐化學感受區(qū)(CTZ)中的D2受體, 抑制D2受體, 提高CTZ的閾值, 產(chǎn)生中樞性止吐作用； (2)內(nèi)臟傳入神經(jīng)通過胃腸道系統(tǒng)傳輸?shù)紺TZ后端區(qū)域的嘔吐中樞, 甲氧氯普胺通過降低內(nèi)臟傳入神經(jīng)的敏感性來實現(xiàn)這一目的； (3)甲氧氯普胺主要作用在上消化道系統(tǒng),促進胃和空腸的運動； 提高靜息狀態(tài)胃腸道括約肌的張力和食管下段括約肌的張力, 同時增加食管收縮幅度, 通過使食管下端壓力增加, 加強食管和胃的蠕動, 阻滯胃—食管反流, 促進胃的排空。 還可以松弛幽門、十二指腸及空腸上部, 促進胃竇、胃體和小腸上部間的協(xié)調(diào)運動, 增強胃腸協(xié)調(diào)功能可間接加強甲氧氯普胺的止吐作用[22]。

4 甲氧氯普胺在PONV方面的臨床應(yīng)用

4.1 單一用藥防治PONV療效

關(guān)于甲氧氯普胺10 mg的止吐效果臨床研究和報道呈現(xiàn)出不一致的結(jié)果。 Krobbuaban等[23]一項前瞻性、隨機、雙盲研究報道, 對382例婦科手術(shù)患者麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射甲氧氯普胺10 mg, 與昂丹司瓊4 mg相比, 甲氧氯普胺預(yù)防婦科手術(shù)PONV的效果不優(yōu)于昂丹司瓊。 腰麻剖宮產(chǎn)術(shù)后比較氟比洛芬酯50 mg、甲氧氯普胺10 mg和氟哌利多1.25 mg治療PONV的效果, 氟比洛芬酯比甲氧氯普胺或氟哌利多更能有效改善剖宮產(chǎn)術(shù)后惡心嘔吐[24]。 但近來研究提示, 該藥物優(yōu)于安慰劑, 相當于或優(yōu)于標準止吐藥。 在神經(jīng)外科手術(shù)麻醉誘導(dǎo)后分別給予0.9%氯化鈉10 mL、昂丹司瓊4 mg、甲氧氯普胺10 mg和氟哌利多2.5 mg, 與生理鹽水組比較, 昂丹司瓊組、甲氧氯普胺組和氟哌利多組均能明顯地抑制神經(jīng)外科手術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生[25]。 在對60例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的研究中, 麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射甲氧氯普胺 10 mg, 與昂丹司瓊 4 mg相比, 2種藥在預(yù)防PONV方面沒有明顯差異[26]。 在腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者中, 手術(shù)結(jié)束前給予不同藥物, 比較0.5 mL:5 mg氟哌啶醇、10 mg甲氧氯普胺、25 μg右美托咪定和生姜預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的效果, 得到結(jié)論4種藥物在預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐方面沒有顯著差異[27]。 在對84例擇期行剖宮產(chǎn)的研究中, 術(shù)前預(yù)防性給與甲氧氯普胺10 mg或苯海拉明50 mg預(yù)防PONV可達到同樣的效果[28]。 Quaynor等[29]比較了甲氧氯普胺20 mg或昂丹司瓊8 mg在122例全身麻醉下行腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者中的使用, 與昂丹司瓊8 mg相比, 甲氧氯普胺20 mg能有效降低PONV的發(fā)生率, 且接受甲氧氯普胺治療的患者鎮(zhèn)痛效果更好。 Oliveira等[30]薈萃分析研究也得出了相同的結(jié)論, 全身麻醉下靜脈注射甲氧氯普胺10 mg能有效預(yù)防PONV。

導(dǎo)致甲氧氯普胺10 mg劑量止吐效果差異的因素包括給藥和麻醉誘導(dǎo)之間的時間間隔、術(shù)中阿片類藥物用量、以及不同的外科手術(shù)類型。

4.2 聯(lián)合用藥防治PONV療效

在對PONV的管理不斷深入的過程中, 發(fā)現(xiàn)單獨使用甲氧氯普胺一種藥物降低PONV的發(fā)生率效果有限, 而聯(lián)合2種甚至2種以上不同作用機制的止吐藥可達到更加令人滿意的的效果, 在預(yù)防比癥狀出現(xiàn)后開始治療更有效。 在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯下行子宮肌瘤切除術(shù)的研究中, 脊髓麻醉誘導(dǎo)前給予地塞米松 8 mg和甲氧氯普胺10 mg與單純使用甲氧氯普胺10 mg或地塞米松8 mg相比, PONV發(fā)生率顯著降低[31]。 在腹腔鏡膽囊切除手術(shù)的研究中也得到了相似的結(jié)果, 麻醉誘導(dǎo)前給予甲氧氯普胺10 mg和地塞米松8 mg, 有更強的止吐效果[32]。 Wallenborn等[33]一項隨機、雙盲、多中心的研究中, 3140名患者在麻醉誘導(dǎo)前給予地塞米松8 mg, 同時分配至甲氧氯普胺不同劑量組, 與生理鹽水和甲氧氯普胺10 mg相比, 甲氧氯普胺25 mg和甲氧氯普胺50 mg 劑量顯著降低術(shù)后24 h PONV發(fā)生率。 且甲氧氯普胺錐體外系癥狀少見, 研究表明, 甲氧氯普胺10 mg發(fā)生率為0.4%, 劑量增至25 mg和50 mg時為0.8%[34]。

4.3 與穴位刺激結(jié)合防治PONV療效

除了止吐藥聯(lián)合預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐, 研究表明, 足三里、內(nèi)關(guān)穴和合谷穴經(jīng)皮穴位刺激通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能, 減低迷走神經(jīng)興奮, 降低PONV發(fā)生率[35]。 穴位注射甲氧氯普胺也可達到預(yù)防PONV的作用。 王曉霞等[36]研究表明, 與肌肉注射甲氧氯普胺比較, 雙側(cè)足三里穴位注射對術(shù)后惡心嘔吐的治療效果更好。 在對178例腹腔鏡膽囊切除術(shù)的研究中, 針刺內(nèi)關(guān)穴和靜脈注射甲氧氯普胺對術(shù)后惡心嘔吐的預(yù)防等效[37]。 姜娟芬[38]研究表明, 與單獨肌內(nèi)注射甲氧氯普胺比較, 聯(lián)合內(nèi)關(guān)穴, 足三里穴位點壓按摩的中西醫(yī)結(jié)合治療效果更好。 經(jīng)皮穴位電刺激是一種將西方經(jīng)皮電神經(jīng)刺激與中國傳統(tǒng)針灸相結(jié)合的技術(shù), 通過特定電極刺激特定穴位, 操作簡單、安全無創(chuàng), 有效預(yù)防PONV發(fā)生, 李建立等[39]研究表明, 不同穴位配伍的TEAS通過減少術(shù)后胃動素含量下降幅度預(yù)防PONV發(fā)生。 這一作用機制與甲氧氯普胺促進術(shù)后胃動素分泌一致, 協(xié)同抗巴胺受體(D2)的中樞止吐作用, 增強PONV的預(yù)防效果。 期待臨床中更多經(jīng)皮穴位電刺激與甲氧氯普胺聯(lián)合的大樣本、多中心研究, 進一步探索PONV的臨床管理。

5 甲氧氯普胺在偏頭痛方面的臨床應(yīng)用

急性偏頭痛是一種常見的神經(jīng)血管性疾病, 發(fā)作時可合并惡心、嘔吐、畏光等癥狀。 研究報道甲氧氯普胺可以有效管理急性偏頭痛[40]。 聯(lián)合給予甲氧氯普胺, 其促胃動力作用不僅可促進頭痛治療和其他藥物吸收, 同時緩解惡心和嘔吐等伴隨癥狀[41]。

6 結(jié)語

PONV一直是醫(yī)患雙方都關(guān)注的術(shù)后高風險并發(fā)癥, 由于第1代5-HT3受體抑制劑的預(yù)防效果欠佳, 且對QT間期影響不可忽略, 第2代5-HT3受體抑制增加醫(yī)療機構(gòu)的經(jīng)濟負擔。 甲氧氯普胺可在安全劑量下有效替代司瓊類藥物, 降低PONV發(fā)生風險。 但在目前的臨床研究中, 將甲氧氯普胺作為PONV主要干預(yù)措施的研究較少, 尤其在結(jié)直腸手術(shù)加速康復(fù)外科方面的研究尚少, 且不同給藥時間和給藥劑量對其療效的影響有待進一步探究。 甲氧氯普胺防治PONV的臨床應(yīng)用還需要大樣本的隨機對照試驗, 期望成為預(yù)防 PONV 發(fā)生的一種安全經(jīng)濟的藥物選擇。 在促進患者術(shù)后快速康復(fù)、降低醫(yī)療費用, 顯著減少醫(yī)保基金支出, 具有重要的科學意義。