艾司氯胺酮的藥理學(xué)及其在產(chǎn)后抑郁防治的研究進展

宋叢中, 孫建良

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院麻醉科, 浙江 杭州310000)

抑郁癥(major depressive disorder, MDD)是一種常見的精神障礙, 長期中度或重度MDD可能會對患者學(xué)習(xí)、工作和生活造成極大影響, 嚴重者有自殺傾向, 現(xiàn)已成為重要的公共衛(wèi)生問題。 產(chǎn)后抑郁(postpartum depression, PPD或postnatal depression, PND)是特發(fā)于女性產(chǎn)后這一特殊時期的MDD, 與妊娠期間抑郁一起共同組成圍生期抑郁。 以往定義的PPD目前更傾向于稱為圍生期抑郁, 但現(xiàn)階段仍以PPD研究為主。

作為對MDD耐藥患者具有強大的抗抑郁和抗自殺作用的氯胺酮[N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑], 其S-對映異構(gòu)體與NMDA 受體具有更大的親和力, 隨即研發(fā)出新型抗抑郁藥和麻醉藥艾司氯胺酮, 在2019年3月美國食品和藥物管理局(FDA)首次批準新的鼻噴劑型抗抑郁藥艾司氯胺酮用于治療難治性抑郁癥(treatment-resistant depression, TRD)[1]。 本文結(jié)合國內(nèi)外文獻就PPD和艾司氯胺酮的藥理學(xué)及其在PPD防治領(lǐng)域的應(yīng)用進行綜述。

1 產(chǎn)后抑郁癥的診治概況

產(chǎn)婦圍生期抑郁是圍生期最常見的精神疾病之一。 Gavin等[2]薈萃分析表明, 妊娠期間MDD發(fā)生率為18.4%, 嚴重MDD發(fā)生率為12.7%, 產(chǎn)后3個月內(nèi)MDD發(fā)生率為19.2%, 其中重度MDD發(fā)生率為7.1%。 Norhayati等[3]綜述顯示2005～2014年來自42個國家的191項研究在通過自我問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)展中國家PPD患病率為1.9%～82.1%, 發(fā)達國家為5.2%～74.0%。 美國一項大型研究[4]結(jié)果表明, PPD發(fā)作的有40.1%, 懷孕期間抑郁發(fā)作的有33.4%, 因此稱“圍生期”可能比“產(chǎn)后”更確切。 美國精神病學(xué)會《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》第5版[5]將PPD定義為“圍生期發(fā)作”的MDD, 并明確表示“如果在懷孕期間或分娩后4周內(nèi)出現(xiàn)情緒癥狀”, 與第4版相比, 把“產(chǎn)后發(fā)病”這個起病時間更改為“圍生期發(fā)病”, 即妊娠期間和產(chǎn)后發(fā)作的抑郁, 稱為“圍生期抑郁”。 但在臨床實踐和臨床研究中, PPD時間定義變化更大, 包括分娩后4周到12個月內(nèi)[6]。 圍生期MDD和非圍生期MDD有相同的診斷標準: 情緒低落、興趣喪失、快感缺乏、睡眠和食欲障礙、注意力不集中、精神運動障礙、疲勞、罪惡感或無價值感以及自殺想法, 以上癥狀至少持續(xù)2周并在功能上造成嚴重損害[5]。 圍生期MDD癥狀還包括焦慮、易怒、不知所措以及經(jīng)常對嬰兒的健康、喂養(yǎng)和洗澡安全產(chǎn)生強迫性的擔(dān)憂或?qū)Ｗ6-7]。 自殺傾向極為普遍, 有研究報道約有20%的圍生期MDD患者受到有自殺意念的影響[4]。

2 產(chǎn)后MDD的評估

發(fā)現(xiàn)和識別產(chǎn)后MDD的基本方法是在產(chǎn)后隨訪期間對由產(chǎn)科醫(yī)生或初級保健者對分娩后婦女的情緒進行敏感的臨床詢問。 在不同的指導(dǎo)方針中, 調(diào)查的最佳時間從分娩后不久到6～12個月后不等。 英國國家健康和保健卓越研究所[8]建議使用敏感的兩問題篩查工具(即對產(chǎn)后婦女詢問在過去的一個月里, 是否經(jīng)常感到心情低落、沮喪或絕望？是否經(jīng)常因為對做事沒有興趣或樂趣而煩惱？)對MDD進行兩階段篩查。 如有陽性結(jié)果或臨床擔(dān)憂, 應(yīng)進行進一步、更明確的評估, 如患者健康問卷(patient health questionnaire-9, PHQ-9)或10項愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(10-item edinburgh postnatal depression scale, EPDS), 對其中任何一項的陽性結(jié)果應(yīng)進行全面的臨床評估, 以確定診斷。 美國婦產(chǎn)科學(xué)院[9], 美國兒科學(xué)會[10]和美國預(yù)防服務(wù)工作隊[11]建議使用EPDS對產(chǎn)后婦女進行常規(guī)的產(chǎn)后情緒檢測和評估。 臨床評估是確定診斷的金標準。 同時要排除產(chǎn)婦常見的甲狀腺功能障礙和貧血[12]等原因?qū)е碌囊钟艉徒箲]癥狀。

3 產(chǎn)后抑郁癥的治療

PPD的有效管理通常需要綜合多學(xué)科的方法。 首先進行心理干預(yù)或心理治療, 當(dāng)PPD嚴重或單憑心理治療不夠完善時, 可能需要單獨或在非藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用抗抑郁藥物, 治療PPD的一線抗抑郁藥物是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)。 治療失眠和并發(fā)癥的輔助精神藥物(如催眠藥、苯二氮類藥物)或增強抗抑郁藥物(如抗精神病藥物或其他類似作用的藥物)也可用于PPD。

4 氯胺酮與艾司氯胺酮的抗抑郁作用

2000年Berman等[13]報道了氯胺酮對嚴重MDD患者的快速抗抑郁作用, 這是首個雙盲、安慰劑對照試驗, 表明氯胺酮對重度MDD患者具有快速強大的抗抑郁作用, 該試驗對7名MDD患者進行了為期2 d的藥物洗脫治療, 被隨機分為2組的患者予靜脈輸注生理鹽水或0.5 mg/kg鹽酸氯胺酮溶液40 min, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯胺酮產(chǎn)生了快速而穩(wěn)定的抗抑郁反應(yīng)。 此后, 許多研究陸續(xù)證實氯胺酮對耐藥性MDD、雙相情感障礙和自殺意念的患者具有抗抑郁作用。 Daly等[14]和Canuso等[15]對鼻噴艾司氯胺酮治療MDD的研究中發(fā)現(xiàn), 給藥后2 h及4 h時癥狀改善最明顯, 且其呈明確的量效關(guān)系。 與氯胺酮單次注射抗抑郁的維持時間(約1周)比氯胺酮本身半衰期(約 3 h)要長[16]的這一特點相似, 艾司氯胺酮在減少給藥頻率或劑量或未給藥期間, 其抗抑郁作用仍持續(xù)存在。

也有研究關(guān)注圍術(shù)期使用氯胺酮對PPD發(fā)生率的影響。 一項對654名接受剖宮產(chǎn)手術(shù)的中國婦女進行隨機對照研究, 在嬰兒出生后10 min, 氯胺酮組給予0.5 mg/kg氯胺酮, 而對照組不給藥, 術(shù)后氯胺酮組使用在100 mL生理鹽水中加入舒芬太尼(100 μg)、氯胺酮(160 mg)和鹽酸帕洛諾司瓊(0.25 mg)的患者自控靜脈鎮(zhèn)痛裝置, 而對照組則使用在100 mL生理鹽水中加入舒芬太尼(100 μg)和鹽酸帕洛諾司瓊(0.25 mg)的患者自控靜脈鎮(zhèn)痛裝置, 發(fā)現(xiàn)氯胺酮組的PPD發(fā)病率明顯低于對照組[17]。 而另一項對325名產(chǎn)婦的隨機對照雙盲試驗, 研究者將產(chǎn)婦分為2組, 試驗組為氯胺酮0.25 mg/kg 用生理鹽水稀釋到10 mL緩慢靜脈注射, 對照組為生理鹽水10 mL緩慢靜脈注射, 2組EPDS評分和PPD的發(fā)生率在術(shù)后第3天和術(shù)后6周差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。

5 艾司氯胺酮的結(jié)構(gòu)與功能

5.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

艾司氯胺酮(S-氯胺酮或esketamine)是氯胺酮(包含等份的R-氯胺酮和S-氯胺酮的外消旋混合物, 電離常數(shù)Ki=0.53 mmol/L)的S對映異構(gòu)體(Ki=0.30 mmol/L)。 在人體中作為麻醉藥的艾司氯胺酮的效力比氯胺酮的效力高2倍, 并且比R-氯胺酮的效力約高3倍[19], 因此, 艾司氯胺酮已在某些國家被廣泛用作麻醉藥。

5.2 藥理學(xué)

艾司氯胺酮是比對映體R-氯胺酮更有效的NMDA受體拮抗劑, 艾司氯胺酮(Ki = 0.30 μmol/L)對NMDAR的親和力是R-氯胺酮(Ki = 1.40 μmol/L)的3～4倍。 關(guān)于艾司氯胺酮的副作用及其嚴重程度, 如分離性癥狀、精神病類癥狀和認知功能的影響等, 文獻中存在很大分歧[20-22], 可能有些研究是在艾司氯胺酮作為麻醉劑下進行的。

5.3 藥效學(xué)

氯胺酮和艾司氯胺酮抗抑郁作用機制迄今尚無統(tǒng)一定論。 目前普遍認可的是氯胺酮(或艾司氯胺酮)通過抑制突觸或選擇性結(jié)合GluN2B突觸前的NMDA受體, 抑制位于γ氨基丁酸能中間神經(jīng)元的NMDA受體及抑制NMDA受體依賴的側(cè)扣帶神經(jīng)元的突發(fā)放電, 以及激活A(yù)MPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸)受體而發(fā)揮抗抑郁作用[23]。 同時氯胺酮阻斷NMDA受體和激活A(yù)MPA受體, 進而促進神經(jīng)營養(yǎng)效應(yīng), 如釋放腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、真核延伸因子2(Eukaryotic elongation factor 2, eEF2)等激活下游營養(yǎng)信號級聯(lián)導(dǎo)致大腦皮質(zhì)區(qū)樹突生長和突觸形成, 這可能也是氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的部分機制或原因[24-25]。

5.4 藥動學(xué)

氯胺酮和艾司氯胺酮的生物利用度因給藥方式不同而不同, 包括靜脈、鼻內(nèi)、口服、肌注和直腸給藥, 其中靜脈途徑的生物利用度可達到100%。 Zhang等[26]比較了氯胺酮在人體不同的給藥途徑后的藥代動力學(xué)特性(表1)。 艾司氯胺酮通過肝酶CYP450、CYP2B6和CYP3A4系統(tǒng)快速全面地N-去甲基化為活性代謝物(S)-去甲氯胺酮, (S)-去甲氯胺酮通過CYP依賴性途徑進一步代謝為S-5-羥基去甲氯胺酮(hydroxynorketamine, HNK)和S-5, 6-脫氫去甲氯胺酮(dehydronorketamine, DHNK)等代謝產(chǎn)物, 這些代謝產(chǎn)物進一步通過葡萄糖醛酸化代謝[27], 大多數(shù)代謝產(chǎn)物(≥78%)通過尿液排出, 小部分(≤2%)通過糞便排出[28]。 與氯胺酮相比, 單獨服用艾司氯胺酮的全身清除速度更快[29], 用藥后2～4 h內(nèi)血漿濃度迅速下降。

表1 氯胺酮(R, S-氯胺酮)在人體中的藥代動力學(xué)

6 氯胺酮用于治療圍生期MDD的安全性評估

與氯胺酮相比, 艾司氯胺酮濫用的確切結(jié)果尚不清楚, 但艾司氯胺酮被FDA批準在TRD中使用這一事實和艾司氯胺酮的長期安全性數(shù)據(jù)都表明其安全性優(yōu)于氯胺酮[30]。

已有6項研究報道了鼻內(nèi)使用艾司氯胺酮的安全性[14, 31-35]。 表2總結(jié)了艾司氯胺酮常見的不良反應(yīng)。 研究表明, 這些不良反應(yīng)一般為輕至中度, 通常在治療期間和治療后立即出現(xiàn), 也會在同1 d消退。 最長的副作用和耐受性研究(SUSTAIN 2)是對802名接受艾司氯胺酮治療的患者進行了1年的隨訪[35], 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 90.1%的患者在研究過程中經(jīng)歷了至少一次不良反應(yīng)。 這篇研究發(fā)現(xiàn)患者的急性副作用類似于既往外消旋氯胺酮的報道, 但由于文獻中關(guān)于氯胺酮副作用的報道沒有系統(tǒng)地收集, 因此很難比較其發(fā)生的頻率[36]。 一項系統(tǒng)回顧[37]研究了氯胺酮治療MDD的副作用, 艾司氯胺酮與其類似, 大多為短暫的急性副作用, 最常見的副作用包括頭痛、頭暈、精神癥狀、視力模糊、短暫性高血壓和焦慮, 研究最后指出, 根據(jù)目前文獻資料, 尚沒有足夠的數(shù)據(jù)來評價氯胺酮重復(fù)給藥或長期治療后的副作用。

表2 鼻噴艾司氯胺酮治療的常見副作用(綜合六項[14, 31-35]研究結(jié)果)

在所有接受鼻內(nèi)艾司氯胺酮治療的患者中, 只有不到5%的患者出現(xiàn)了嚴重的不良反應(yīng)[31-35]。 患者在接受艾司氯胺酮治療期間報告的不良事件包括髖部骨折、血壓明顯升高、室性早搏、低體溫、腔隙性腦梗塞、短暫癲癇發(fā)作、暈厥、焦慮、躁動、攻擊性、鎮(zhèn)靜、定向障礙和自殺意念, 但這些不良事件究竟是否與艾司氯胺酮均直接相關(guān), 目前仍不清楚。 在維持艾司氯胺酮治療的1年中[35], 5名患者(占樣本量的0.6%)出現(xiàn)了與艾司氯胺酮有關(guān)的嚴重不良反應(yīng), 包括焦慮、妄想癥、譫妄、自殺意念和自殺未遂。 因此, 艾司氯胺酮副作用的短暫性可能比通常用作輔助治療的非典型抗精神病藥物在代謝和錐體外系等方面的副作用更有優(yōu)勢。 盡管如此, 艾司氯胺酮的安全性和有效性尚未在特殊人群如妊娠期、母乳喂養(yǎng)期或18歲以下患者中進行研究和評價。

7 氯胺酮對哺乳和母乳喂養(yǎng)的影響

Suppa等[38]對接受蛛網(wǎng)膜下腔麻醉(0.5%高滲布比卡因8～10 mg和舒芬太尼5 μg)行擇期剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦進行一項隨機雙盲對照研究, 艾司氯胺酮組(n=28)在胎兒娩出后10 min靜脈推注咪達唑侖0.02 mg/kg后肌肉注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg, 然后以 2 μg/(kg·min)持續(xù)輸注艾司氯胺酮12 h。 對照組(n=28)接受安慰劑。 術(shù)后給予乙酰氨基酚和患者自控靜脈注射嗎啡鎮(zhèn)痛。 結(jié)果隨訪3年后發(fā)現(xiàn), 接受安慰劑的患者平均母乳喂養(yǎng)時間為10.5個月, 而接受艾司氯胺酮的患者平均母乳喂養(yǎng)時間為8個月, 2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 另外一項隨機雙盲臨床試驗中比較了靜脈注射氯胺酮(0.25 mg/kg), 丙泊酚(0.25 mg/kg), 氯胺酮+丙泊酚(25 mg氯胺酮+25 mg 丙泊酚)和安慰劑(生理鹽水)對擇期剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦疼痛控制的效果, 4組均在臍帶夾閉后立即給予一次劑量, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后到第1次母乳喂養(yǎng)的時間安慰劑組為58 min, 丙泊酚組為42.6 min, 氯胺酮組為31.9 min, 氯胺酮+丙泊酚組為25.8 min, 氯胺酮+丙泊酚組和氯胺酮組明顯早于其他 2組[39], 差異有統(tǒng)計學(xué)意義, 進一步表明氯胺酮對母乳喂養(yǎng)無不良影響。

8 展望

綜上所述, 已獲FDA批準的新型制劑艾司氯胺酮, 消除了在某些臨床環(huán)境中使用氯胺酮相關(guān)的不確定性, 特別是在精神藥物不良反應(yīng)方面具有全新的意義, 因而艾司氯胺酮在PPD防治方面可能是一種有前途的藥物, 未來具有更大的應(yīng)用前景。 盡管氯胺酮與艾司氯胺酮在MDD防治領(lǐng)域具有諸多優(yōu)勢, 但目前國內(nèi)外對于氯胺酮與艾司氯胺酮在PPD方面的應(yīng)用研究不多, 建議下一步應(yīng)繼續(xù)開展前瞻性、大樣本、多中心的隨機對照研究, 利用氯胺酮與艾司氯胺酮的藥理學(xué)特點在PDD防治領(lǐng)域的應(yīng)用積累更多臨床經(jīng)驗。