慢性放射性皮炎治療研究進(jìn)展*

李 莎， 曾小玲， 鄧飛艷， 謝路遠(yuǎn)， 姚超靈， 周 曉， 盛小伍

湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，長沙 410013

慢性放射性皮炎是指放射線照射后數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)的皮膚損傷，常見于腫瘤放射治療、職業(yè)暴露或意外事故放射線照射損傷，主要臨床癥狀包括皮膚萎縮、色素沉著、硬結(jié)性水腫、遲發(fā)性潰瘍、增厚、纖維化等[1-2]。目前臨床上治療慢性放射性皮炎的藥物很多，方法各異，近年來出現(xiàn)了一些新的治療方法。本文對慢性放射性皮炎治療方法和手段的研究進(jìn)展綜述如下。

1 慢性放射性皮炎的分級

慢性放射性皮炎多采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)的分級標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為：0度，無變化；Ⅰ度，輕度萎縮、色素沉著，些許脫發(fā)；Ⅱ度，片狀萎縮，毛細(xì)血管中等程度擴(kuò)張，毛發(fā)完全剝脫；Ⅲ度，明顯萎縮，明顯的毛細(xì)血管擴(kuò)張；Ⅳ度，潰瘍；Ⅴ度，直接死于放射性晚期反應(yīng)。此外還有包含主觀感覺的分級標(biāo)準(zhǔn)LENT/SOMA分級[4]，表現(xiàn)為：Ⅰ度，敏感、瘙癢，少許毛發(fā)脫落，暫時(shí)性色素沉著，僅表皮層破潰，少量毛細(xì)血管擴(kuò)張；Ⅱ度，間歇性疼痛，水腫，毛發(fā)剝脫，永久性色素沉著，潰瘍達(dá)到真皮層，中等程度毛細(xì)血管擴(kuò)張(<50%)，皮膚纖維化，萎縮程度<10%；Ⅲ度，持續(xù)性疼痛，繼發(fā)性功能不全，毛發(fā)永久性剝脫，潰瘍深至皮下組織，毛細(xì)血管擴(kuò)張嚴(yán)重(>50%)，萎縮程度10%～30%；Ⅳ度，疼痛難忍，皮膚功能完全喪失，骨質(zhì)暴露，萎縮程度>30%。

放射性皮炎小鼠模型具有特定的皮膚損傷反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)[5]，具體如下：1分，無癥狀；1.5分，小紅斑、皮疹、皮膚輕微干燥；2分，中等程度紅斑或皮疹，皮膚干燥；2.5分，出現(xiàn)脫皮，小硬結(jié)；3分，干性剝脫，小硬結(jié)；3.5分，干性剝脫，硬結(jié)，表面結(jié)痂；4分，局部濕性剝脫，中等程度結(jié)痂；4.5分，大面積濕性剝脫，潰瘍，大面積結(jié)痂；5分，開放性損傷，全層破壞；5.5分，壞死。

2 慢性放射性皮炎的發(fā)病機(jī)制

放射性皮炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為主要與放射線引起DNA雙鏈破壞[6]、氧自由基生成[7]、細(xì)胞凋亡[8]、自噬[7]等相關(guān)。放射線照射皮膚組織后，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂(DSBs)[6]，引起直接DNA損傷。Srinivas等[9]的研究指出放射線照射后誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(ROS)，如自由基，超氧陰離子(O2-)和過氧化氫(H2O2)，造成氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)一步損傷DNA，誘發(fā)間接DNA損傷。放射線照射使照射野組織中的多種生長因子和受體表達(dá)降低，炎癥因子和纖維化因子失衡[10]，常見于生發(fā)層細(xì)胞和皮下血管內(nèi)皮細(xì)胞，嚴(yán)重的血管損傷降低上皮的再生能力，皮膚一旦破潰，極易感染，很難自己愈合，時(shí)常反復(fù)，轉(zhuǎn)為慢性甚至惡變。我們團(tuán)隊(duì)此前采用90 Gy放射線單次照射，成功構(gòu)建慢性放射性皮炎大鼠模型，并發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性纖維化是慢性放射性皮炎的主要病理機(jī)制[11]。

3 慢性放射性皮炎的預(yù)防和治療

慢性放射性皮炎具有隱匿性發(fā)生，漸進(jìn)性發(fā)展的特點(diǎn)，皮膚破潰后形成的潰瘍極易合并感染，頗難治療。因此，首先應(yīng)該加強(qiáng)慢性放射性皮炎的預(yù)防，選擇合適的放療方案，加強(qiáng)放射線防護(hù)措施等。此外，更重要的是保護(hù)患者照射野皮膚以防破潰。目前，研究者們正致力于研發(fā)藥物預(yù)防遠(yuǎn)期慢性放射性皮炎的發(fā)生。

3.1 預(yù)防

3.1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可以抑制放射線誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放，具有抗炎作用。已有許多研究評估局部使用糖皮質(zhì)激素在預(yù)防和治療放射性皮炎中的作用[12]。Ho等[12]研究證實(shí)局部使用皮質(zhì)類固醇激素可減少皮膚濕性剝脫、降低嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的發(fā)生率以及延遲3級皮炎的產(chǎn)生時(shí)間。糖皮質(zhì)激素對于預(yù)防放射性皮炎有較好療效。

3.1.2 射線防護(hù)劑 射線防護(hù)劑能提升患者皮膚耐受力和放射野皮膚放射線耐受閾值，明顯減輕皮膚損傷的嚴(yán)重程度。阿米福汀是已用于臨床的放射線保護(hù)藥物，非格司亭、培非格司亭和沙格司亭等作為放射線保護(hù)劑已進(jìn)入臨床研究。吳珊等[13]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予患者照射部位皮膚均勻噴涂醫(yī)用射線防護(hù)劑保護(hù)皮膚，每天噴涂3次，直至放療結(jié)束后7～10 d。結(jié)果顯示，使用防護(hù)劑的患者放射性皮炎發(fā)生率明顯低于未使用者，表明放射線防護(hù)劑用于預(yù)防放射性損傷效果明顯。

3.1.3 奧克噴 奧克噴富含清除ROS的物質(zhì)奧克丁，能切斷自由基反應(yīng)鏈，是一種天然的自由基清除劑，可以增強(qiáng)人體組織自我修復(fù)功能，減輕放療引起的不良反應(yīng)。仲召穎[14]將124例乳腺癌根治術(shù)后需接受放療患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，對照組常規(guī)護(hù)理，觀察組自首次放射治療起，在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上于放療前后在患者接受放療處皮膚均勻涂抹奧克噴，每天涂抹3～5次，直至放療結(jié)束后7 d。觀察組患者放射性皮炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度遠(yuǎn)低于對照組，表明奧克噴具有預(yù)防放射性皮炎的效果。

3.1.4 濕潤燒傷膏 濕潤燒傷膏主要由黃連、黃柏、黃芩、地龍、罌粟殼等中藥煉制而成，具有清涼、散熱、鎮(zhèn)靜、解毒、止痛、生肌等功效，常用于治療各種原因引起的燒傷、燙傷和灼傷。高麗等[15]將乳腺癌術(shù)后患者120例隨機(jī)分為對照組(60例)和實(shí)驗(yàn)組(60例)，對照組不使用任何藥物，實(shí)驗(yàn)組患者于放射線照射部位預(yù)防性應(yīng)用濕潤燒傷膏，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者放射線損傷發(fā)生時(shí)間推遲，損傷程度明顯較對照組輕，預(yù)防效果明顯。

3.1.5 殼聚糖敷料 殼聚糖是一種天然高分子氨基多糖，抗菌性能良好，還具有較好的親水性和組織相容性，因此能保持創(chuàng)面濕潤、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)皮膚再生，殼聚糖還具有抗輻射的功能。任躍君等[16]將192例食管癌患者隨機(jī)分為觀察組(96例)和對照組(96例)，對照組放療期間常規(guī)使用生理鹽水清潔放射線照射處皮膚，觀察組常規(guī)清潔后使用殼聚糖敷料進(jìn)行皮膚護(hù)理，每日1次，直至放療后3 d。發(fā)現(xiàn)觀察組放射性皮炎發(fā)生率低于對照組，說明殼聚糖能有效預(yù)防放射性皮炎的發(fā)生。

3.1.6 其他乳膏劑的應(yīng)用 乳膏是防治放射性皮炎的常用藥物，包括維生素E、醫(yī)用蘆薈膠、透明質(zhì)酸、硫糖鋁乳膏等，它們分別具有減少氧自由基產(chǎn)生、抗炎、保持創(chuàng)面濕潤或舒緩等不同作用，能改善微循環(huán)，增加組織營養(yǎng)供應(yīng)和血液供應(yīng)，加快組織修復(fù)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，達(dá)到預(yù)防或減輕放射性皮炎的作用。

3.2 藥物治療

3.2.1 己酮可可堿 己酮可可堿是一類二甲基黃嘌呤衍生物，可降低血液粘稠度、增加紅細(xì)胞變形能力、促進(jìn)血液循環(huán)、增加組織氧供等，從而促進(jìn)創(chuàng)傷愈合。還可以降低纖維蛋白原含量，減少纖維化產(chǎn)生。Okunieff等[17]采用己酮可可堿治療慢性放射性損傷患者，23例自主運(yùn)動障礙的病患中有20例自主運(yùn)動得到改善，22例被動運(yùn)動功能減退患者中有19例得到改善；19例肌肉無力患者中有11例表現(xiàn)出運(yùn)動能力好轉(zhuǎn)；7例水腫患者中有5名水腫減輕；20例疼痛患者中有9例疼痛緩解。結(jié)果表明己酮可可堿可用于治療慢性放射性損傷。

3.2.2 姜黃素 姜黃素具有抑制炎癥、抗氧化、降脂、抗病原微生物、抗腫瘤、抗纖維化、抗動脈粥樣硬化等作用，且毒性低、不良反應(yīng)小。Wolf等[18]將191名乳腺癌患者隨機(jī)分組，從接受放療的第1天開始，實(shí)驗(yàn)組局部使用姜黃素治療，對照組使用質(zhì)地相似的安慰劑。發(fā)現(xiàn)局部使用姜黃素可有效地減少放療患者皮膚損傷和減輕疼痛。

3.2.3 超氧化物歧化酶 超氧化物歧化酶是人體內(nèi)最重要的抗氧化酶，能催化超氧陰離子等氧自由基分解為過氧化氫和氧氣，減少ROS累積，對抗與阻斷因氧自由基對細(xì)胞造成的損害，并及時(shí)修復(fù)受損細(xì)胞。Delanian等[19]使用脂質(zhì)體Cu/Zn超氧化物歧化酶5 mg肌注的方式治療34例慢性放射性纖維化患者(共42處損傷)，每周2次，3周后可觀察到效果，不超2個(gè)月便取得最佳療效，最終發(fā)現(xiàn)這些放射性纖維化區(qū)域共有7處(17%)完全緩解，86%纖維化區(qū)域明顯軟化，患者耐受良好，說明超氧化物歧化酶可有效減輕放射后纖維化。

3.2.4 他汀類藥物 即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥，目前常用于治療高膽固醇血癥和預(yù)防冠心病，此外他汀類藥物還具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、促進(jìn)新陳代謝和抗菌等作用。Ghasemi等[20]將70名乳腺癌放療后放射性皮炎患者隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組使用1%阿托伐他汀局部治療，對照組采用外觀質(zhì)地類似安慰劑治療，6周后結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者乳房腫脹，瘙癢和疼痛較對照組明顯減輕，表明他汀類藥物對放射性損傷具有治療效果。

3.2.5 轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)抑制劑 放射線照射后組織中多種細(xì)胞因子分泌增加[21]，如TGF-β1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、IL-6等，參與慢性放射性損傷形成。Nagler等[22]研究發(fā)現(xiàn)鹵夫酮(TGF-β1抑制劑)可以抑制小鼠膠原蛋白相關(guān)基因表達(dá)，從而減輕纖維化。組蛋白脫乙酰基酶抑制劑苯基丁酸酯和丙戊酸通過減少放射線誘導(dǎo)細(xì)胞因子(例如TGF-β1、TGF-β2和TNF-α)產(chǎn)生而減少纖維化[23]。

3.2.6 細(xì)胞生長因子 細(xì)胞生長因子具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長作用，種類較多，可用于燒傷、創(chuàng)傷、糖尿病皮膚潰瘍、褥瘡、靜脈曲張性皮膚潰瘍和角膜損傷等，能促進(jìn)傷口愈合。局部應(yīng)用生長因子，如血小板源性生長因子[24-25]，這些細(xì)胞因子通過多種途徑促進(jìn)組織細(xì)胞再生、修復(fù)，促進(jìn)慢性放射性皮炎修復(fù)，改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

3.2.7 納米銀離子 納米銀(nano silver)是指粒徑為納米的金屬銀單體，大部分粒徑約為25 nm，對常見致病菌有較強(qiáng)的抑制和殺滅作用，且不會產(chǎn)生耐藥。納米銀離子作為創(chuàng)面敷料，局部應(yīng)用可促進(jìn)創(chuàng)面愈合。研究表明納米銀具有較廣譜的殺菌作用，對細(xì)菌和真菌的殺滅能力較強(qiáng)，且對機(jī)體無損害[26-27]。El-Batal等[28]建立口腔放射性潰瘍小鼠模型，用納米銀凝膠局部處理潰瘍，發(fā)現(xiàn)潰瘍愈合速度加快，預(yù)后改善。因此，納米銀在治療慢性放射性潰瘍方面具有良好的應(yīng)用前景。

3.3 物理療法

3.3.1 脈沖染料激光療法 放射線照射損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致皮下血管增厚，擴(kuò)張，肉眼下可表現(xiàn)為蜘蛛痣。雖然這種表現(xiàn)不太嚴(yán)重，但嚴(yán)重的情況下可能會導(dǎo)致出血，給患者帶來心理負(fù)擔(dān)，通常建議使用脈沖染料激光治療[29-30]。然而，很少有研究推薦脈沖染料激光用于治療其他類型放射性損傷。

3.3.2 低能量氦激光(He-Ne)治療 He-Ne激光有消炎、消腫、止痛、止癢，加速傷口愈合，促進(jìn)肉芽生長，減少瘢痕組織形成的作用，還可擴(kuò)張血管，改善新陳代謝。Schindl等[31]用30 mW氦氖激光治療慢性放射性皮炎破潰患者，每周3次，8周內(nèi)患者破潰處完全愈合，隨訪3年，潰瘍未復(fù)發(fā)，表明低能量氦激光(He-Ne)治療慢性放射性皮炎療效良好。

3.4 手術(shù)治療

慢性放射性皮炎反復(fù)破潰嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對于使用藥物治療效果不佳的患者應(yīng)采用手術(shù)治療，但根治性放療術(shù)后3個(gè)月內(nèi)不宜進(jìn)行手術(shù)[32]。趙奎等[33]采用多普勒超聲設(shè)計(jì)軸型皮瓣修復(fù)乳腺癌根治術(shù)后胸壁放射性潰瘍患者16例，發(fā)現(xiàn)患者皮瓣完全存活，血運(yùn)良好，術(shù)后隨訪未見潰瘍復(fù)發(fā)。但是手術(shù)治療也有明顯的缺點(diǎn)，耗時(shí)長，儀器精密度要求高，醫(yī)生需要較好的解剖學(xué)知識儲備。王強(qiáng)等[34]使用游離腹壁下動脈肌皮瓣修復(fù)潰瘍和乳房重建，修復(fù)效果好，外形美觀，未出現(xiàn)腹壁疝及腹壁薄弱，但此類手術(shù)有血管內(nèi)膜損傷導(dǎo)致手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，且該術(shù)式需借用顯微外科技術(shù)，操作難度大，手術(shù)耗時(shí)長，不適合廣泛推廣。放療后出現(xiàn)的嚴(yán)重放射性潰瘍，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高，易發(fā)生感染性壞死、愈合不佳、出血不止、感染性休克等并發(fā)癥。因此，必須經(jīng)過有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)專家和放療化療專家共同參與多學(xué)科診療(MDT)討論，制定相關(guān)方案后才能手術(shù)或者繼續(xù)保守治療。

3.5 干細(xì)胞治療

目前，很多研究指出干細(xì)胞療法在幾種類型皮膚損傷治療中的功效顯著，其中包括放射性皮炎。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)在體外具有增殖和分化能力，能分化為中胚層來源細(xì)胞，如成骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，脂肪細(xì)胞，肌細(xì)胞或成纖維細(xì)胞等。除骨髓外，還可從骨骼肌、結(jié)締組織、人體骨小梁、脂肪組織、骨膜、胎兒血液、肝臟、臍帶和臍帶血中分離出MSCs[35]。大量研究指出，來源于脂肪組織的間充質(zhì)干細(xì)胞——脂肪干細(xì)胞是治療放射性損傷最有前景的細(xì)胞治療方式，因?yàn)樗哂幸追蛛x、來源廣、抗炎、抗凋亡和促血管生成等優(yōu)點(diǎn)[36-37]，此外，脂肪干細(xì)胞相較于其他間充質(zhì)干細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力[38]。一項(xiàng)研究指出，患者注射純化的自體脂肪提取物(脂肪來源的成年MSCs)治療放射性損傷，無論是臨床療效還是組織學(xué)水平檢測都顯示出很好的效果[39]。因此，脂肪干細(xì)胞用于治療放射性皮炎非常值得研究。

3.6 未來展望

如今，放療在腫瘤治療中的作用越來越重要，其并發(fā)癥急性放射性皮炎也較常見。隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步和放療設(shè)備的改進(jìn)，急性放射性皮炎轉(zhuǎn)為慢性的概率日漸降低，但上個(gè)世紀(jì)遺留下來的患者仍然可觀。慢性放射性損傷引起的瘙癢、疼痛、活動度降低等不適癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性。目前對于放射性皮炎的治療還沒有形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效不佳，因此我們的目標(biāo)是預(yù)防和控制皮膚放射性損傷進(jìn)展，減少慢性放射性皮炎發(fā)生。雖然新一代的質(zhì)子重離子放射技術(shù)能夠減少放射性皮膚損傷，但是醫(yī)療費(fèi)用高，所以，尋找經(jīng)濟(jì)、有效、易獲得的方法預(yù)防和治療慢性放射性損傷逐漸成為放療科及整形外科醫(yī)生研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?，F(xiàn)在我們還需要解決的問題有：①進(jìn)一步研究放射性皮炎形成機(jī)制。②深入研究間充質(zhì)干細(xì)胞，特別是脂肪干細(xì)胞治療放射性皮炎的機(jī)制和方法，取得進(jìn)一步進(jìn)展，以便進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。③加強(qiáng)研究放療設(shè)備和方法，減少放療并發(fā)癥。④成立放射性皮炎合作治療組，開展臨床多中心規(guī)范化治療研究，最后制定出預(yù)防和治療放射性皮炎的專家共識。