貝那普利聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平治療對老年高血壓腎病患者血管內(nèi)皮功能、脂質(zhì)過氧化指標(biāo)的影響

劉穎麗 劉亞東 才勇 邵國喜

(1長春醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，吉林 長春 130000；2吉林大學(xué)第二醫(yī)院；3武警吉林省總隊延邊支隊)

根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國成年居民的高血壓患病率已超過25%，患病人數(shù)預(yù)計高達(dá)2.7億，已成為重大的公共衛(wèi)生問題〔1〕。高血壓是導(dǎo)致心腦血管意外、心力衰竭、慢性腎臟病的重要因素，心、腦、腎、血管等均為高血壓損害的靶器官，高血壓并發(fā)癥有較高的致殘率和致死率，特別是病程較長、血壓控制水平不穩(wěn)定的患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險更高〔2〕。腎臟是高血壓最主要的受損靶器官之一，高血壓是導(dǎo)致老年人群慢性腎臟病的獨(dú)立危險因素之一，而由高血壓腎病(HN)導(dǎo)致的慢性腎功能不全、終末期腎臟病是高血壓患者死亡的重要原因〔3〕。導(dǎo)致高血壓腎損害發(fā)生和進(jìn)展的因素包括遺傳、生活習(xí)慣、血壓等〔4〕，而在影響慢性腎臟病預(yù)后的危險因素中，不僅包括肥胖、高血糖、高血壓等，還包括血管內(nèi)皮功能、微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等微觀病變〔5〕，因此，在HN的治療中，在重視糾正血壓、血脂、血糖等宏觀指標(biāo)的同時，還應(yīng)關(guān)注上述微觀病理變化的改善。貝那普利是針對HN治療的常用降壓藥物，而相關(guān)研究結(jié)果提示將貝那普利與其他類型降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用于高血壓患者時能改善內(nèi)皮功能、緩解氧化應(yīng)激，但在HN患者治療中的相關(guān)研究較為缺乏，本研究觀察貝那普利聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平治療對老年HN患者血管內(nèi)皮功能、脂質(zhì)過氧化指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年4月至2018年4月吉林大學(xué)第二醫(yī)院收治的186例老年HN患者應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組各93例，兩組年齡、性別構(gòu)成、生活習(xí)慣、并發(fā)癥、肥胖程度、血脂指標(biāo)、血壓指標(biāo)、血尿酸水平等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合《腎臟病學(xué)(第2版)》HN的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)〔6〕；原發(fā)性高血壓患者均有水腫、夜尿增多、低蛋白血癥、高脂血癥、尿濃縮功能減退、尿比重下降、蛋白尿等臨床表現(xiàn)；尿液鏡檢可見血尿及管型；可合并其他高血壓性器官損害；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、急性冠狀動脈綜合征、腦卒中、嚴(yán)重感染性疾??；入組1個月內(nèi)有外科手術(shù)史者；處于腎病終末期需要進(jìn)行維持性透析治療者；對本研究應(yīng)用藥物有過敏或禁忌者。所有患者簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

表1 兩組臨床資料的比較

1.2治療方法 兩組均給予調(diào)節(jié)血脂、控制血糖、低鈉飲食、治療其他合并疾病等常規(guī)治療，對照組給予口服鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20030514，規(guī)格：10 mg×14片)，1次/d，每次10 mg。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用口服苯磺酸左旋氨氯地平片〔施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H19991083，規(guī)格：2.5 mg×14片〕，初始用量為1次/d，2.5 mg/次，根據(jù)血壓情況逐漸調(diào)整至2次/d，2.5 mg/次。兩組均連續(xù)服藥8 w。治療期間停止應(yīng)用其他降壓藥物，如出現(xiàn)血壓控制效果持續(xù)不理想，可調(diào)整鹽酸貝那普利用量，如仍然不能達(dá)到血壓控制標(biāo)準(zhǔn)，則退出研究。兩組均完成治療和隨訪過程，無退出病例。

1.3觀察指標(biāo) 于給藥治療前和治療第8周末采集兩組空腹外周靜脈血樣本和尿液樣本，血樣經(jīng)抗凝處理后在4℃下以3 000 r/min的速度離心10 min分離血漿，置于-18℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)對血漿內(nèi)皮素(ET)水平進(jìn)行檢測，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；采用熒光分析法對血漿一氧化氮(NO)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平進(jìn)行檢測，試劑盒購自美國Biovision公司；采用可見分光光度法對血漿超氧化物歧化酶(SOD)水平進(jìn)行檢測，試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司；采用組織硫代巴比妥酸反應(yīng)物比色法對血漿丙二醛(MDA)、脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平進(jìn)行檢測，試劑盒購自美國GENMED公司；采用全自動血液生化分析儀(美國Beckman Coulter公司)對血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)水平進(jìn)行檢測；采用全自動尿液生化分析儀(日本日立公司)對尿β2微球蛋白(β2-MG)水平進(jìn)行檢測。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t檢驗、χ2檢驗或Fisher確切概率法。

2 結(jié) 果

治療前，兩組腎功能指標(biāo)和尿β2-MG水平、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、脂質(zhì)過氧化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組腎功能指標(biāo)和尿β2-MG水平、血漿ET水平、血漿MDA、LPO水平均較治療前顯著降低，且研究組均顯著低于對照組(均P<0.05)；兩組血漿NO、eNOS、SOD水平均較治療前顯著升高，且研究組均顯著優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表2～4。

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)和尿β2-MG水平比較

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較

表4 兩組治療前后脂質(zhì)過氧化指標(biāo)水平比較

3 討 論

血管內(nèi)皮細(xì)胞是介于血管平滑肌和血液間的機(jī)械屏障，能表達(dá)多種血管因子，并通過這些因子調(diào)節(jié)血管舒縮、維持纖溶-凝血系統(tǒng)平衡、抑制炎性細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮、調(diào)控血管平滑肌生長，如果血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙，則會導(dǎo)致多種臨床病理變化〔7〕。在原發(fā)性高血壓患者，血管內(nèi)皮功能與其血壓變異程度、炎癥反應(yīng)程度、動脈粥樣硬化程度、同型半胱氨酸水平等均有相關(guān)性〔8，9〕，而血漿ET、NO、eNOS等內(nèi)皮功能指標(biāo)水平的變化均與HN的發(fā)生和病情進(jìn)展程度有關(guān)。氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化也是HN發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制之一，研究發(fā)現(xiàn)，高血壓能導(dǎo)致患者血清氧化LDL水平顯著上升、氧化應(yīng)激損傷程度提高，并可加重其他缺氧性合并疾病的病情，而且機(jī)體的氧化還原酶類的基因多態(tài)性也與原發(fā)性高血壓的易感性有關(guān)〔10〕，原發(fā)性高血壓患者的頸動脈粥樣硬化程度、血清鐵蛋白及同型半胱氨酸水平也與氧化應(yīng)激程度呈正相關(guān)〔11〕。研究顯示，SOD等氧化應(yīng)激指標(biāo)還與高血壓患者的血管內(nèi)皮生長因子受體、eNOS等表達(dá)水平有關(guān)，說明在高血壓的病程中氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能損傷可能有關(guān)聯(lián)性，這兩種機(jī)制可能協(xié)同參與了高血壓對靶器官的損傷〔12〕。因此，針對HN患者機(jī)體中的血管內(nèi)皮功能障礙和脂質(zhì)過氧化狀態(tài)進(jìn)行合理的干預(yù)和糾正，對于延緩患者的病程進(jìn)展、保護(hù)腎功能有積極意義。

研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用多種不同作用機(jī)制的降壓藥及中藥等的聯(lián)合治療方案能在改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能和生活質(zhì)量、減輕HN患者腎損傷、控制全身性炎癥反應(yīng)、緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低心血管事件發(fā)生率等方面發(fā)揮積極的作用〔13～15〕。鹽酸貝那普利是一類臨床常用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是目前治療高血壓、心力衰竭、慢性腎功能不全等疾病的首選藥物，具有療效顯著、安全性高的優(yōu)勢，特別是在腎病的治療中，貝那普利能發(fā)揮減少蛋白尿、降血壓、改善腎功能、延緩腎臟病進(jìn)展等重要作用〔16〕。作為聯(lián)合應(yīng)用的藥物，氨氯地平是第三代鈣離子拮抗劑，具有降低心肌耗能和外周阻力的藥理作用，常用于治療高血壓、心絞痛等心腦血管疾病，有起效慢、作用持續(xù)、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，同時，氨氯地平能與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、他汀類藥物等多種藥物發(fā)揮協(xié)同作用〔17〕。研究結(jié)果顯示，氨氯地平能通過抗炎、抗氧化、氧化應(yīng)激、減少氧自由基、改善內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移等機(jī)制發(fā)揮顯著的抗動脈硬化、保護(hù)微血管作用，從而對左心室肥厚、腎臟功能損害、胰島素抵抗等均有改善作用〔18〕，特別是可使腎小球入球小動脈持久擴(kuò)張，從而提高腎血流量和腎小球濾過率，改善腎臟的缺血缺氧癥狀，緩解腎血管和腎小球的結(jié)構(gòu)硬化，從而達(dá)到良好的治療HN作用〔19，20〕。苯磺酸左旋氨氯地平是將苯磺酸氨氯地平的右旋體去掉而研發(fā)的一種新型鈣離子拮抗劑，使得氨氯地平的不良反應(yīng)進(jìn)一步降低，穩(wěn)定性和作用持久性進(jìn)一步提升，故成為臨床最常用的降壓藥物之一，該藥能通過降血壓和調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律，減少高血壓對心、腦、腎等靶臟器的損害，并降低心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險，而且在與其他類型降壓藥進(jìn)行聯(lián)合用藥時鮮見拮抗現(xiàn)象。

綜上，在HN的治療中將貝那普利與苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用，能提高治療效果，更加有效地改善血管內(nèi)皮功能，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低脂質(zhì)過氧化程度，有助于提高療效、改善患者的預(yù)后。