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    遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病三例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2021-12-08 07:25:54張怡琳范成河趙莘瑜孔祥東夏艷潔田雨王曉放劉盼盼
    實(shí)用心腦肺血管病雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:肌電圖無力麻木

    張怡琳,范成河,趙莘瑜,孔祥東,夏艷潔,田雨,王曉放,劉盼盼

    遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)?。╤ereditary neuropathy with liability to pressure palsies,HNPP)是由人類周圍髓鞘蛋白22(peripheral myelin protein 22,PMP22)基因缺失或點(diǎn)突變引起的一種少見的常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病[1]。HNPP由De Jong于1947年首先提出,患者多在跪著刨土豆后反復(fù)出現(xiàn)腓總神經(jīng)麻痹癥狀,故又稱為“刨土豆病”[1-3]。HNPP的發(fā)病率為7.3/10 000~16.0/10 000[4-6]。近年來,國內(nèi)也有一些HNPP的病例報(bào)道,多數(shù)患者主要通過神經(jīng)活檢或基因檢測確診[6-11]。本文回顧性分析了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的3例HNPP患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后情況,并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以期為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)提供參考。

    1 病例簡介

    患者1,男性,18歲,因“左手無力2個(gè)月,右手無力20 d”于2015-12-09入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院?;颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)左手無力,就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診,患者經(jīng)鼠神經(jīng)生長因子治療30 d后左手無力癥狀好轉(zhuǎn),20 d前出現(xiàn)右手無力,以第五指較為明顯。否認(rèn)家族史。肌電圖檢查顯示:左側(cè)指伸總肌呈神經(jīng)源性改變。左側(cè)橈神經(jīng)周圍運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢;雙側(cè)腓深神經(jīng)末梢潛伏期延長,左側(cè)腓神經(jīng)周圍運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢;雙側(cè)脛神經(jīng)末梢潛伏期延長,周圍運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢;雙側(cè)正中神經(jīng)末梢潛伏期延長;雙側(cè)正中神經(jīng)及雙側(cè)腓腸神經(jīng)末梢感覺傳導(dǎo)速度減慢,雙側(cè)脛神經(jīng)H反射潛伏期延長。運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP)檢查顯示:右下肢錐體束傳導(dǎo)延遲。脊髓體感誘發(fā)電位(spinal somatosensory evoked potential,SSEP)檢查顯示:四肢深感覺傳導(dǎo)通路未見異常。考慮周圍神經(jīng)病變可能。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示:右手遠(yuǎn)端肌力4+級(jí),四肢腱反射減弱,余神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。血常規(guī)、肝/腎功能、電解質(zhì)、腦脊液等檢查未見異常?;驒z測結(jié)果顯示:染色體17p11.2區(qū)域包含PM22基因、TEKT3基因和COX10基因的1.5 Mb大片段雜合缺失。確診為HNPP。否認(rèn)家族史。該患者曾被誤診為格林-巴雷綜合征并給予甲潑尼龍治療(第1天1.00 g,靜脈滴注;第3天0.50 g,靜脈滴注;第6天0.25 g,靜脈滴注;第9天0.12 g,靜脈滴注),后給予營養(yǎng)神經(jīng)〔維生素B1(100 mg,3次/d,口服),甲鈷胺片(0.5 mg,3次/d,口服),鼠神經(jīng)生長因子針(9 000 U,1次/d,肌肉注射)〕等對(duì)癥治療,患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院2個(gè)月內(nèi)癥狀完全消失。

    患者2,男性,36歲,因“左下肢無力伴麻木1 d”于2017-03-03入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。患者1 d前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢麻木,范圍為膝關(guān)節(jié)以下、踝關(guān)節(jié)以上的小腿外側(cè)面,同時(shí)出現(xiàn)足下垂、足背屈無力。既往有上肢受壓后麻木癥狀。肌電圖檢查顯示:雙下肢多發(fā)周圍神經(jīng)損傷(運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)均受損,以脫髓鞘病變?yōu)橹鳎橛休S索損傷,累及神經(jīng)根)。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示:四肢腱反射減弱,左足背屈無力,行走時(shí)左足拖地,左下肢膝關(guān)節(jié)以下外側(cè)面淺感覺減退,余神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征?;驒z測結(jié)果顯示:染色體17p11.2區(qū)域1.5 Mb大片段包括PMP22基因全部外顯子、TEKT3基因和COX10基因部分外顯子雜合缺失。確診為HNPP。否認(rèn)家族史。給予營養(yǎng)神經(jīng)〔維生素B1(100 mg,3次/d,口服),甲鈷胺片(0.5 mg,3次/d,口服),鼠神經(jīng)生長因子針(9 000 U,1次/d,肌肉注射)〕等對(duì)癥治療,患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院2個(gè)月內(nèi)癥狀完全消失。

    患者3,先證者(Ⅲ1),男性,13歲,因“右手掌指關(guān)節(jié)伸直不全1個(gè)月”于2018-12-17入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院?;颊?個(gè)月前長時(shí)間持筆寫字后感“握緊不能”,右手掌指關(guān)節(jié)伸屈困難,主要表現(xiàn)為伸直不全,無麻木、疼痛、感覺減退等。肌電圖檢查顯示:四肢神經(jīng)傳導(dǎo)異常,運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)均有受累,以脫髓鞘病變?yōu)橹?。肌電圖檢查顯示:神經(jīng)源性改變。運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)均受累,上肢重于下肢,部分神經(jīng)可見傳導(dǎo)阻滯。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示:右手握力減退,左上肢遠(yuǎn)端肌力5-級(jí),右側(cè)Babinski征陽性,雙側(cè)Chaddock征陽性,雙上肢腱反射減低,雙手淺感覺減退,余神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。家系調(diào)查顯示:先證者母親(Ⅱ1),37歲,發(fā)作性左上肢麻木無力6個(gè)月,多在支肘后出現(xiàn),每次持續(xù)15 d左右自行緩解;先證者祖母(Ⅰ2),70歲,因病已故,病因不詳,年輕時(shí)農(nóng)作后出現(xiàn)雙下肢麻木無力,持續(xù)1個(gè)月自行緩解,見圖1。基因檢測結(jié)果顯示:患者及其母親均為PMP22基因雜合缺失,見圖2。確診為HNPP。給予營養(yǎng)神經(jīng)〔維生素B1(100 mg,3次/d,口服),甲鈷胺片(0.5 mg,3次/d,口服),鼠神經(jīng)生長因子針(9 000 U,1次/d,肌肉注射)〕等對(duì)癥治療,患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院2個(gè)月內(nèi)癥狀完全消失。

    圖1 患者3的家系圖Figure 1 Family tree of patient 3

    圖2 患者3及其母親基因檢測結(jié)果Figure 2 Genetic test results of patient 3 and his mother

    2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    檢索PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)2010—2020年所有關(guān)鍵詞/標(biāo)題中含有“遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病”“hereditary neuropathy with liability to pressure palsies”“HNPP”字樣的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):有具體病例資料,經(jīng)基因檢測確診為HNPP的中國患者。

    共檢索到國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的中國HNPP患者25例[4,7-10,12-20],結(jié)合本文3例,共納入28例患者。其中男22例,女6例;平均年齡(20.1±11.1)歲,發(fā)病年齡<20歲者19例(67.9%);有誘發(fā)因素17例(60.7%)〔其中肢體牽拉或受壓8例(47.1%)、劇烈運(yùn)動(dòng)或勞累6例(35.3%)、受涼3例(17.6%)〕,無誘發(fā)因素11例(39.3%);臨床表現(xiàn):肢體麻木和/或無力28例(100.0%){17例表現(xiàn)為肢體麻木和無力〔14例為肢體麻木和無力同時(shí)出現(xiàn)(其中12例患者的麻木和無力出現(xiàn)在同一肢體,2例患者的麻木和無力表現(xiàn)在不同肢體:均為右手麻木,分別為左上肢和左下肢無力),3例為肢體麻木和無力非同時(shí)出現(xiàn)(其中2例為先出現(xiàn)無力后出現(xiàn)麻木)〕},合并屈曲畸形2例(7.1%),合并疼痛1例(3.6%),合并跛行1例(3.6%);神經(jīng)系統(tǒng)檢查:四肢或雙上/下肢腱反射減低或消失18例(64.3%),肌肉萎縮7例(25.0%),弓形足2例(7.1%);基因突變類型:缺失突變27例(96.4%)〔2例分別合并LRRC48基因6號(hào)外顯子、MD1基因1號(hào)外顯子、RPGR基因15b外顯子缺失和LITAF基因3號(hào)外顯子c.274 A>G(Ile92Val)基因突變的患者起病年齡分別為12歲和13歲〕,點(diǎn)突變1例(3.6%,表現(xiàn)為c.124T>C,p.C42R點(diǎn)突變);受累神經(jīng):腓神經(jīng)7例(25.0%),正中神經(jīng)6例(21.4%),尺神經(jīng)6例(21.4%),脛神經(jīng)5例(18.0%),橈神經(jīng)2例(7.1%),臂叢神經(jīng)2例(7.1%);肌電圖檢查結(jié)果均提示比臨床表現(xiàn)更加廣泛的周圍神經(jīng)損傷;有家族史17例(60.7%);24例(85.7%)給予營養(yǎng)神經(jīng)治療癥狀好轉(zhuǎn),4例(14.3%)給予激素治療癥狀好轉(zhuǎn)。

    3 討論

    HNPP是一種常染色體顯性遺傳病,多數(shù)患者在染色體17p11.2-p12位點(diǎn)存在包含PMP22基因的1.5 Mb的大片段缺失,15%~20%的患者由PMP22基因點(diǎn)突變所致[21-22]。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),96.4%(27/28)的中國HNPP患者為缺失突變,其中2例分別合并LRRC48基因6號(hào)外顯子、MD1基因1號(hào)外顯子、RPGR基因15b外顯子缺失和LITAF基因3號(hào)外顯子c.274 A>G(Ile92Val)基因突變的患者起病年齡分別為12歲和13歲,這些基因突變可能與中國人HNPP發(fā)病年齡無關(guān),但需要更多的患者來證實(shí)這些基因突變與HNPP早期發(fā)病的關(guān)系。僅3.6%(1/28)的患者為點(diǎn)突變,表現(xiàn)為c.124T>C,p.C42R點(diǎn)突變。據(jù)此有兩點(diǎn)推測:中國HNPP患者的基因突變可能以缺失突變?yōu)橹?;基因檢測技術(shù)的差異性可能影響基因檢測結(jié)果:多重連接探針依賴擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)可同時(shí)對(duì)多基因多外顯子進(jìn)行重復(fù)、缺失及定量分析,但是不能檢測到基因點(diǎn)突變,而高通量測序技術(shù)(next generation sequencing,NGS)能高效、快速、準(zhǔn)確地定位PMP22基因并分析其突變類型及變異大?。?3]。

    HNPP多于20~30歲起?。?],筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),67.9%(19/28)的國內(nèi)患者發(fā)病年齡<20歲,推測中國HNPP患者發(fā)病年齡可能較小,這可能與PMP22在不同種族人群中表達(dá)的差異性有關(guān),但本研究樣本量較小,需進(jìn)一步總結(jié)驗(yàn)證。本文患者2發(fā)病年齡為36歲,發(fā)病年齡較大可能與此前已出現(xiàn)亞臨床癥狀或癥狀輕微而未察覺有關(guān)。HNPP患者通常有肢體受壓牽拉史[5]。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),60.7%(17/28)的患者有誘發(fā)因素,39.3%(11/28)的患者無誘發(fā)因素,這可能與部分HNPP患者起病隱匿有關(guān),或者HNPP存在其他不易察覺的誘發(fā)因素。在有誘發(fā)因素的患者中,47.1%(8/17)的患者為肢體牽拉或受壓,35.3%(6/17)的患者為劇烈運(yùn)動(dòng)或勞累,還有17.6%(3/17)的患者為受涼。因此HNPP的誘發(fā)因素可能并不僅以肢體受壓或牽拉為主,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證?;颊?發(fā)病為長時(shí)間持筆寫字后出現(xiàn)右手伸屈不全,而患者1和患者2發(fā)病無明顯誘因。不同的發(fā)病誘因可導(dǎo)致HNPP不同的首發(fā)癥狀,回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),長時(shí)間下蹲、冷水洗腳、蹺二郎腿可導(dǎo)致腓總神經(jīng)損傷,長期支肘工作是尺神經(jīng)損傷最常見的原因,做俯臥撐、搬重物、打羽毛球等力量運(yùn)動(dòng)也可導(dǎo)致 HNPP 的上肢癥狀[4,7-10,12-20]。

    HNPP的主要臨床表現(xiàn)為肢體麻木或無力,少數(shù)患者可出現(xiàn)疼痛、肢體畸形、跛行等[5]。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),28例患者均表現(xiàn)為肢體麻木和/或無力,其中17例表現(xiàn)為肢體麻木和無力〔14例為肢體麻木和無力同時(shí)出現(xiàn)(其中12例患者的麻木和無力出現(xiàn)在同一肢體,2例患者的麻木和無力表現(xiàn)在不同肢體:均為右手麻木,分別為左上肢和左下肢無力),3例為肢體麻木和無力非同時(shí)出現(xiàn)〕。推測大部分HNPP患者表現(xiàn)為同一肢體同時(shí)出現(xiàn)麻木和無力癥狀,也有小部分患者可在不同部位分別表現(xiàn)出感覺和運(yùn)動(dòng)功能障礙,因此在臨床中,不能因廣泛的發(fā)病部位和癥狀的分離而忽略HNPP的診斷。在麻木和無力非同時(shí)出現(xiàn)的3例患者中,2例為先出現(xiàn)無力后出現(xiàn)麻木。推測在HNPP患者中,運(yùn)動(dòng)功能障礙可能早于感覺功能障礙,這需要更多的樣本進(jìn)行驗(yàn)證。本組3例患者均表現(xiàn)為肢體麻木或無力,其中患者1首次發(fā)作為左上肢無力,再發(fā)為右上肢無力,因此對(duì)于就診的單肢麻木或無力患者,應(yīng)仔細(xì)詢問既往有無類似發(fā)病情況。患者2表現(xiàn)為左下肢麻木伴無力,伴左足背屈無力,為腓總神經(jīng)受損的表現(xiàn),腓總神經(jīng)損傷為HNPP最常見的類型,在臨床中遇到腓總神經(jīng)損傷的患者,應(yīng)考慮HNPP的診斷,避免漏診、誤診?;颊?表現(xiàn)為右手掌指關(guān)節(jié)伸直不全。盡管3例患者的基因突變類型相同,但臨床表現(xiàn)卻不相同,可能與患者不同的發(fā)病誘因和個(gè)體差異有關(guān)。

    以中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)楸憩F(xiàn)的HNPP患者并不多見,一項(xiàng)對(duì)平均起病年齡為42歲的15例HNPP患者的研究發(fā)現(xiàn),HNPP患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)可發(fā)生廣泛性病變,可引起腦白質(zhì)異常和認(rèn)知功能障礙[24]。本組3例患者中,患者1肌電圖檢查提示錐體束傳導(dǎo)延遲,患者2查體發(fā)現(xiàn)右側(cè)Babinski征陽性,雙側(cè)Chaddock征陽性,排除患者下肢或足部病變,提示錐體束受損的可能,這2例患者均提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的可能,但顱腦和頸胸椎MRI未見異常。相比于周圍神經(jīng)系統(tǒng),PMP22在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)量較低,但存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的亞臨床癥狀患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中HNPP表達(dá)量可能并不少,分析原因可能與2例患者發(fā)病年齡小,尚未出現(xiàn)器質(zhì)性病變有關(guān)。因此,在臨床中對(duì)可疑HNPP患者應(yīng)注重病理征的查體,對(duì)查體或肌電圖檢查提示錐體束受損或年齡較大的HNPP患者,應(yīng)完善顱腦MRI和認(rèn)知功能評(píng)分。

    HNPP電生理主要特點(diǎn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺功能受損:感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV)明顯減慢,可有嵌壓部位的感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅減低或消失,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)也可有輕到中度減慢,運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)端潛伏期延長,F(xiàn)波潛伏期延長甚至消失以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)多部位復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅降低[25]。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),28例國內(nèi)患者受累神經(jīng)分別為:腓神經(jīng)7例(25.0%),正中神經(jīng)6例(21.4%),尺神經(jīng)6例(21.4%),脛神經(jīng)5例(18.0%),橈神經(jīng)2例(7.1%),臂叢神經(jīng)2例(7.1%),推測中國HNPP患者的受累神經(jīng)可能以腓神經(jīng)、正中神經(jīng)和尺神經(jīng)為主,這需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),28例患者肌電圖檢查結(jié)果均提示比臨床表現(xiàn)更加廣泛的周圍神經(jīng)損傷,推測HNPP可能存在亞臨床癥狀,如1例喉返神經(jīng)損傷的患者對(duì)聲帶的肌電圖檢查未見異常,但四肢肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)了廣泛的周圍神經(jīng)損傷[13]。因此對(duì)可疑的HNPP患者應(yīng)擴(kuò)大肌電圖檢查范圍。

    筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),60.7%(17/28)的HNPP患者有家族史,但本文患者1與患者2否認(rèn)有家族史,可能是散發(fā)患者或者因?yàn)榧胰税l(fā)病癥狀輕微并未在意,因此對(duì)確診的HNPP患者,應(yīng)盡量對(duì)其家系進(jìn)行基因檢測,以提高早期診斷率。

    HNPP目前尚無特效治療方法,以營養(yǎng)神經(jīng)對(duì)癥治療為主。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),14.3%(4/28)的患者給予激素治療癥狀好轉(zhuǎn),提示HNPP可能合并神經(jīng)炎癥。本文3例患者均給予營養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療,均在出院2個(gè)月后癥狀恢復(fù)。HNPP具有一定的自限性,多數(shù)患者未經(jīng)治療也可自行恢復(fù)。本文3例患者出院后囑其避免受涼、壓迫牽拉肢體等誘發(fā)因素后,未再復(fù)發(fā)。

    綜上所述,HNPP臨床表現(xiàn)主要為肢體無力和/或麻木,發(fā)病多有誘發(fā)因素?;颊呖赡艽嬖趤喤R床癥狀,對(duì)可疑病例應(yīng)擴(kuò)大電生理檢查范圍。診斷HNPP的“金標(biāo)準(zhǔn)”是基因檢測發(fā)現(xiàn)PMP22缺失突變或點(diǎn)突變。HNPP患者預(yù)后一般良好,避免誘發(fā)因素可預(yù)防復(fù)發(fā)。HNPP應(yīng)盡早診斷,避免因誤診而給患者造成不必要的損失。但本研究樣本量較小,有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量總結(jié)HNPP特點(diǎn)。

    作者貢獻(xiàn):張怡琳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì),撰寫論文;范成河進(jìn)行文章的可行性分析;張怡琳、孔祥東、夏艷潔、田雨、王曉放、劉盼盼進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集;張怡琳、趙莘瑜進(jìn)行論文的修訂;趙莘瑜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校,對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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