芪參益氣滴丸治療氣虛血瘀型冠心病并前臨床心力衰竭的臨床療效及其對患者心功能的影響研究

徐燕，王穎輝，劉江波

心力衰竭是各種病因所致心臟病的終末階段，其中冠心病是導致心力衰竭的常見病因，該疾病具有較高的發(fā)病率、致死率，目前臨床尚無根治方法，僅能通過預防來延緩病情惡化［1］。前臨床心力衰竭（心力衰竭B期）屬于早期心力衰竭，指僅出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)改變但無明顯臨床表現(xiàn)及癥狀，若未得到及時診療則可逐漸進展為難治性終末期心力衰竭（心力衰竭C、D期），嚴重者甚至死亡［2］。目前臨床主要采用西藥治療前臨床心力衰竭，但并不能達到預期療效，故選擇一種更加有效的治療方案是目前臨床研究的重點。中醫(yī)學認為，冠心病并前臨床心力衰竭多為氣虛血瘀證，故臨床多以益氣活血為主要治療原則［3］。芪參益氣滴丸是一種具有益氣活血功效的中成藥，在治療心力衰竭上具有較好療效［4-5］，但其治療氣虛血瘀型冠心病并前臨床心力衰竭的療效罕有報道?；诖耍狙芯恐荚谔接戃螀⒁鏆獾瓮柚委煔馓撗鲂凸谛牟〔⑶芭R床心力衰竭的臨床療效及其對患者心功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的110例氣虛血瘀型冠心病并前臨床心力衰竭患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為中西結(jié)合組和西醫(yī)組，各55例。因各組均出現(xiàn)1例脫落病例，故每組54例。中西結(jié)合組中男34例，女20例；年齡36～74歲，平均（54.7±5.3）歲；合并癥：高血壓19例（35.2%），糖尿病17例（31.5%），高脂血癥15例（27.8%）；冠狀動脈病變支數(shù)：單支34例，雙支20例。西醫(yī)組中男33例，女21例；年齡35～75歲，平均（55.4±5.4）歲；合并癥：高血壓18例（33.3%），糖尿病16例（29.6%），高脂血癥16例（29.6%）；冠狀動脈病變支數(shù)：單支33例，雙支21例。兩組患者性別（χ2=0.039，P=0.843）、年齡（t=0.680，P=0.498）、高血壓發(fā)生率（χ2=0.041，P=0.839）、糖尿病發(fā)生率（χ2=0.044，P=0.835）、高脂血癥發(fā)生率（χ2=0.045，P=0.832）、冠狀動脈病變支數(shù)（χ2=0.039，P=0.843）比較，差異無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（倫審：2018003），患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入、排除及剔除標準 納入標準：（1）冠心病診斷符合《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》［6］中的相關標準，其中冠狀動脈病變嚴重程度是根據(jù)Gensini積分進行定量評定：狹窄直徑≤25%記1分，26%～50%記2分，51%～75%記4分，76%～90%記8分，91%～99%記16分，100%記32分；（2）前臨床心力衰竭診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［7］中的相關標準；（3）中醫(yī)證型診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［8］中的氣虛血瘀型診斷標準。排除標準：（1）合并嚴重肝腎疾病者；（2）合并嚴重器官功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴重感染性疾病以及惡性腫瘤者；（3）既往有心肌梗死病史者；（4）合并嚴重心律失常、風濕性心臟病、擴張型心肌病、肥厚型心肌病等結(jié)構(gòu)性心臟病者；（5）伴有精神障礙者；（6）數(shù)據(jù)資料不全者。剔除標準：（1）死亡者；（2）不遵循研究方案者，如納入研究后未按要求服藥，或合并使用本研究禁止使用的中/西藥物，或中途自行換藥；（3）隨訪中自然脫落、失訪者；（4）自動退出本研究者。

1.3 治療方法 西醫(yī)組患者基于《冠心病合理用藥指南（第2版）》［9］采用西藥治療，即予以阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d；美托洛爾25 mg，2次/d；雷米普利5 mg，1次/d；阿托伐他汀20 mg，1次/d。中西結(jié)合組患者在西醫(yī)組的基礎上采用芪參益氣滴丸（天士力醫(yī)藥集團股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字Z20030139，規(guī)格：0.5 g/袋）治療，1袋/次，餐后30 min口服，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療4周，治療期間患者需忌食辛、辣食物，禁煙酒，并密切觀察患者療效及不良反應，若有不適應則及時入院復查。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 根據(jù)中醫(yī)癥候療效判定標準進行療效評價：以治療后患者主、次癥基本或完全消失，且治療后療效指數(shù)減少＞70%為顯效；治療后患者療效指數(shù)減少＞30%～70%為有效；治療后患者療效指數(shù)減少≤30%為無效［10］。療效指數(shù)=（治療前中醫(yī)癥候積分-治療后中醫(yī)癥候積分）/治療前中醫(yī)癥候積分×100%。

1.4.2 心功能指標 比較兩組患者治療前及治療后6個月心功能指標〔N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）〕及6分鐘步行距離（6 minutes walking distance，6MWD）。操作如下：（1）分別于治療前及治療后6個月抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，2 500 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上清液，置于-80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清NT-proBNP水平，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。（2）應用美國惠普HP2500心臟彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者治療前及治療后6個月LVEF、LVEDD、LVESD。（3）在安靜、通風的走廊內(nèi)標測一段長30 m的水平直線距離，囑患者來回步行，而后測量其6 min內(nèi)的步行總距離，即6MWD［11］，若患者在此期間出現(xiàn)嚴重胸悶、氣促、胸痛、心律失常等可減慢步行或停止試驗。

1.4.3 中醫(yī)癥候積分 比較兩組患者治療前及治療后6個月中醫(yī)癥候積分，針對心悸、氣促、胸悶（痛）、面肢水腫及舌質(zhì)紫黯5種中醫(yī)癥狀進行評分，各癥狀按照無、輕、中、重分別賦予0、2、4、6分，各癥狀積分之和即為中醫(yī)癥候積分。

1.4.4 生活質(zhì)量 分別于治療前及治療后6個月采用健康調(diào)查簡表（36-Item Short Form Health Survey，SF-36）［12］評估患者的生活質(zhì)量，該量表內(nèi)容包括生理職能、生理機能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康8個維度共36個條目，每個維度總分為100分，分數(shù)越高表明患者生活質(zhì)量越高。

1.4.5 惡化率、死亡率 隨訪6個月，記錄兩組患者疾病惡化（疾病進展為心力衰竭C期或D期）及死亡情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 中西結(jié)合組患者臨床療效優(yōu)于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學意義（u=14.562，P＜0.001），見表1。

表1 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect of the two groups

2.2 心功能指標、中醫(yī)癥候積分 治療前兩組患者血清NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD、LVESD、6MWD及中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后6個月中西結(jié)合組患者血清NT-proBNP水平及中醫(yī)癥候積分低于西醫(yī)組，LVEF高于西醫(yī)組，LVEDD、LVESD小于西醫(yī)組，6MWD長于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后6個月血清NT-proBNP水平及中醫(yī)癥候積分分別低于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，LVEDD、LVESD分別小于本組治療前，6MWD分別長于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前及治療后6個月心功能指標及中醫(yī)癥候積分比較（±s）Table 2 Comparison of cardiac function indexes and TCM symptom score before treatment and at 6 months after treatment between the two groups

表2 兩組患者治療前及治療后6個月心功能指標及中醫(yī)癥候積分比較（±s）Table 2 Comparison of cardiac function indexes and TCM symptom score before treatment and at 6 months after treatment between the two groups

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，LVEF=左心室射血分數(shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，6MWD=6分鐘步行距離

組別 例數(shù) NT-proBNP（ng/L） LVEF（%） LVEDD（mm）治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月西醫(yī)組 54 822.08±90.58 427.52±45.52a 53.25±7.42 58.45±6.24a 72.86±8.47 62.76±7.14a中西結(jié)合組 54 828.14±86.62 311.66±43.20a 52.52±8.22 63.63±5.22a 72.24±8.63 55.40±6.22a t值 0.355 15.652 0.664 6.524 0.377 8.452 P值 0.723 ＜0.001 0.508 ＜0.001 0.707 ＜0.001組別 LVESD（mm） 6MWD（m） 中醫(yī)癥候積分（分）治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月西醫(yī)組 45.69±5.35 39.65±3.69a 350.38±20.45 420.55±23.50a 16.35±2.63 10.46±2.05a中西結(jié)合組 46.52±5.20 33.42±3.20a 356.25±20.33 520.32±25.65a 16.22±2.52 7.63±1.11a t值 0.754 6.542 1.427 21.075 0.232 8.921 P值 0.325 ＜0.001 0.157 ＜0.001 0.794 ＜0.001

2.3 SF-36評分 治療前兩組患者生理職能、生理機能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后6個月中西結(jié)合組患者生理職能、生理機能、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康評分高于西醫(yī)組，軀體疼痛評分低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后6個月生理職能、生理機能、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康評分分別高于本組治療前，軀體疼痛評分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前及治療后6個月SF-36評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of score of SF-36 before treatment and at 6 months after treatment between the two groups

表3 兩組患者治療前及治療后6個月SF-36評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of score of SF-36 before treatment and at 6 months after treatment between the two groups

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 生理職能 生理機能 軀體疼痛 一般健康狀況治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月西醫(yī)組 54 21.32±6.75 42.62±8.65a 55.58±10.28 65.63±11.25a 66.39±11.36 25.66±6.36a 41.62±8.45 51.22±10.26a中西結(jié)合組 54 20.65±6.66 50.62±10.22a 56.62±10.43 78.28±12.32a 65.62±11.28 15.62±3.63a 40.88±8.42 60.32±11.42a t值 0.527 5.762 0.498 4.238 0.353 8.533 0.456 6.219 P值 0.599 ＜0.001 0.619 ＜0.001 0.725 ＜0.001 0.649 ＜0.001組別 精力 社會功能 情感職能 精神健康治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月 治療前 治療后6個月西醫(yī)組 33.20±6.65 37.52±6.20a 40.12±8.41 45.36±8.20a 18.22±3.25 25.62±4.32a 43.39±8.75 52.32±10.08a中西結(jié)合組 32.25±6.32 45.32±8.45a 42.32±8.31 52.32±10.10a 18.62±3.20 32.25±5.32a 45.62±8.62 62.36±11.42a t值 0.761 5.021 1.367 3.851 0.645 3.982 1.334 7.363 P值 0.448 ＜0.001 0.174 ＜0.001 0.521 ＜0.001 0.185 ＜0.001

2.4 疾病惡化率、死亡率 隨訪6個月，中西結(jié)合組患者疾病惡化率為9.3%（5/54），死亡率為1.9%（1/54）；西醫(yī)組患者疾病惡化率為27.8%（15/54），死亡率為14.8%（8/54）。中西結(jié)合組患者隨訪6個月疾病惡化率（χ2=6.136，P=0.013）、死亡率（P=0.013）低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化致血管腔狹窄或閉塞，從而導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟?。?3］，患者出現(xiàn)胸悶、胸痛等癥狀，若不及時處理則可導致病情進一步發(fā)展為心力衰竭。心力衰竭是一種慢性、自發(fā)性的進展性疾病，分為前心力衰竭（A期）、前臨床心力衰竭（B期）、臨床心力衰竭（C期）和難治性終末期心力衰竭（D期）4個階段［14］。既往研究表明，心力衰竭A、B期患者存活率＞90%，C、D期患者存活率則較低［15］。冠心病并前臨床心力衰竭階段（B期）是心力衰竭的始動環(huán)節(jié)，患者雖無明顯臨床癥狀，也無新發(fā)心肌損傷，但已出現(xiàn)心肌重構(gòu)［16］。因此，冠心病并前臨床心力衰竭的積極治療極其重要。目前關于心力衰竭的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，關鍵在于改善心力衰竭早期（A、B期）患者心臟的生物學特性，延緩心肌細胞死亡，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，進而抑制疾病惡化［17］。因此，診斷前臨床心力衰竭并及時給予相應的干預措施對于延緩患者疾病惡化具有重要的臨床意義。

根據(jù)中醫(yī)學上的“治未病”理念，前臨床心力衰竭重在預防［18］。中醫(yī)學認為，冠心病并前臨床心力衰竭多因氣虛、血瘀、寒凝所致，心主血脈，心氣虛則心血運行不暢，血澀不通而導致真心痛，因而臨床多以益氣、通脈、活血為主要治療原則。芪參益氣滴丸是由黃芪、丹參、三七、降香組成，具有益氣活血、利水消腫、通絡止痛的功效，其中黃芪具有正性肌力及調(diào)節(jié)血壓、血脂等作用；丹參可促進血液循環(huán)、減輕炎癥反應、消除血瘀；三七可改善血壓血脂、抗血小板聚集、保護內(nèi)皮細胞；降香具有抗血栓、抗血小板聚集、化瘀止血的作用，諸藥合用共奏益氣通脈、活血止痛之功效［19-20］。近年臨床已廣泛應用芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭并取得了一定療效［21］，但關于其用于前臨床心力衰竭的療效罕有報道。

本研究結(jié)果顯示，中西結(jié)合組臨床療效優(yōu)于西醫(yī)組，隨訪6個月惡化率、死亡率低于西醫(yī)組，與徐邦杰等［22］研究結(jié)果相似，表明芪參益氣滴丸可更有效地提高氣虛血瘀型冠心病并前臨床心力衰竭患者的臨床療效，降低患者惡化率及死亡率。NT-proBNP在臨床鑒別診斷疾病以及預測治療效果等方面具有重要作用，而LVEF是臨床評估心功能的重要參考指標。本研究結(jié)果顯示，治療后6個月中西結(jié)合組患者血清NT-proBNP水平及中醫(yī)癥候積分低于西醫(yī)組，LVEF高于西醫(yī)組，LVEDD、LVESD小于西醫(yī)組，6MWD長于西醫(yī)組，與王薇［23］研究結(jié)果相似，表明芪參益氣滴丸可更有效地改善氣虛血瘀型冠心病并前臨床心力衰竭患者的心功能，減輕中醫(yī)癥狀。此外，治療后6個月中西結(jié)合組患者生理職能、生理機能、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康評分高于西醫(yī)組，軀體疼痛評分低于西醫(yī)組，與張凱旋等［24］研究結(jié)果相似，表明芪參益氣滴丸可更有效地改善氣虛血瘀型冠心病并前臨床心力衰竭患者的生活質(zhì)量，促進患者康復。

綜上所述，芪參益氣滴丸治療氣虛血瘀型冠心病并前臨床心力衰竭的臨床療效確切，可有效改善患者心功能，提高患者生活質(zhì)量，降低疾病惡化率及死亡率。但本研究納入樣本量較少，且為單中心研究，此外未詳細分析藥物作用機制，今后還需要大樣本量、多中心研究進一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻：徐燕進行文章的構(gòu)思與設計，研究的實施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋，撰寫、修訂論文，負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；徐燕、王穎輝、劉江波進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析。

本文無利益沖突。