2型糖尿病并腦小血管病患者葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間與腦小血管病總體負(fù)擔(dān)的關(guān)系研究

王一平，徐輝，白宏英

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是由多種病因影響顱內(nèi)小血管出現(xiàn)的一系列臨床綜合征，常與卒中、認(rèn)知功能下降、步態(tài)障礙等密切相關(guān)［1］。CSVD患者典型的影像學(xué)表現(xiàn)為血管源性腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）、血管源性腔隙性腦梗死、擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space，EPVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）等［2］，且上述影像學(xué)特征常同時(shí)出現(xiàn)。CSVD是2型糖尿病患者常見的腦血管并發(fā)癥之一［3］。有研究表明，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）與CSVD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［4］。因此，控制血糖可能預(yù)防和延緩CSVD病情進(jìn)展。然而，HbA1c作為臨床控制血糖的參考指標(biāo)，可反映2～3個(gè)月平均血糖濃度，但較易受貧血、酒精、阿司匹林用藥情況、缺鐵等因素影響，因此該指標(biāo)無法反映血糖波動情況［5］。連續(xù)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）能更直觀地反映患者日常血糖波動情況，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）是24 h內(nèi)血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9～10.0 mmol/L）所占時(shí)間的百分比，是最新的血糖管理參考指標(biāo)［6］。目前臨床對TIR與CSVD的關(guān)系尚不明確。本研究旨在探討2型糖尿病并CSVD患者TIR與CSVD總體負(fù)擔(dān)的相關(guān)性，以期為更好地控制CSVD危險(xiǎn)因素提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年12月至2021年3月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科與內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病并CSVD患者151例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［7］中的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且顱腦磁共振成像特征符合《中國腦小血管病診治共識》［8］中的CSVD影像學(xué)特征；（2）年齡45～80歲;（3）CSVD由小動脈硬化所致；（4）入院前3個(gè)月有穩(wěn)定的降糖方案及CGM數(shù)據(jù)；（5）對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱腦磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查或頸部彩色超聲檢查顯示血管狹窄＞50%者；（2）合并急性腦血管病、創(chuàng)傷、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病者；（3）合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)或入院前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重且反復(fù)發(fā)作的低血糖事件者；（4）伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能障礙者。根據(jù)患者CSVD總體負(fù)擔(dān)評分將其分為低負(fù)擔(dān)組（CSVD總體負(fù)擔(dān)評分為0～2分）96例和高負(fù)擔(dān)組（CSVD總體負(fù)擔(dān)評分為3～4分）55例。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、合并癥（高血壓、高脂血癥、冠心?。⑽鼰熓罚▽⑽鼰熈俊?支/d，并持續(xù)1年以上定義為有吸煙史）、飲酒史（將飲酒量≥50 ml/d，每周飲酒＞5次，并持續(xù)6年以上定義為有飲酒史）、糖尿病病程、體質(zhì)指數(shù)、入院時(shí)血壓（收縮壓、舒張壓）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、血尿素、血肌酐、血尿酸、HbA1c、空腹血糖）。

1.2.2 TIR檢測 患者均接受CGM，即應(yīng)用雅培瞬感動態(tài)血糖儀每15 min自動檢測一次皮下間質(zhì)血糖，連續(xù)檢測3 d及以上，患者在佩戴動態(tài)血糖儀3 d內(nèi)仍維持原來的降糖方案。本研究TIR為最初72 h內(nèi)血糖在3.9～10.0 mmol/L范圍內(nèi)所占時(shí)間的百分比。

1.2.3 影像學(xué)檢查及評分 患者住院期間均應(yīng)用德國西門子Skyra 3.0T超導(dǎo)磁共振儀進(jìn)行顱腦磁共振成像檢查，掃描序列包括：彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、T1加權(quán)成像（T1 weighted image，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2 weighted image，T2WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）成像及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)生依據(jù)STAALS等［9］提出的CSVD總體負(fù)擔(dān)評分方法對患者進(jìn)行評分，具體包括：（1）WMH評分：WMH在T2WI或FLAIR成像上表現(xiàn)為點(diǎn)片狀高信號影，無空洞形成。依據(jù)Fazekas分級標(biāo)準(zhǔn)［10］評價(jià)其嚴(yán)重程度，其中腦室旁WMH評分標(biāo)準(zhǔn)為：無病變記0分，病變呈帽狀或薄層鉛筆樣記1分，病變呈光滑暈圈記2分，不規(guī)則的腦室旁高信號并延伸到深部白質(zhì)記3分；深部皮質(zhì)下WMH評分標(biāo)準(zhǔn)為：無病變記0分，點(diǎn)狀病變記1分，病變開始融合記2分，病變大面積融合記3分。將腦室旁WMH評分為3分或深部皮質(zhì)下WMH評分≥2分，記1分。（2）腔隙性腦梗死評分：腔隙性腦梗死多發(fā)生于皮質(zhì)下，在FLAIR成像上均表現(xiàn)為圓形或卵圓形低信號影，周圍包繞高信號影，而在DWI上則無高信號影。將空腔直徑為3～20 mm記1分。（3）EPVS評分：EPVS在T2WI上表現(xiàn)為卵圓形、圓形或線狀征象的高信號影，在FLAIR成像上無高信號影環(huán)繞，T1WI、FLAIR成像上均表現(xiàn)為低信號影，邊界清晰，直徑＜3 mm。選取大腦半球基底核區(qū)或半卵圓中心出現(xiàn)EPVS最多的層面，且數(shù)量≥11個(gè)，記1分。（4）CMBs評分：CMBs在SWI上表現(xiàn)為圓形或卵圓形信號影，邊界清晰。將直徑＜5 mm的信號缺失灶，≥1個(gè)，記1分。上述影像學(xué)表現(xiàn)評分之和為CSVD總體負(fù)擔(dān)評分，評分越高表明患者的CSVD總體負(fù)擔(dān)越高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或趨勢χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析探討2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負(fù)擔(dān)的影響因素。采用Spearman秩相關(guān)分析探討TIR與2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負(fù)擔(dān)評分的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CSVD總體負(fù)擔(dān)評分 151例患者中，CSVD總體負(fù)擔(dān)評分為0分者16例（10.6%），1分者37例（24.5%），2分者43例（28.5%），3分者42例（27.8%），4分者13例（8.6%）。

2.2 兩組患者一般資料及TIR比較 高負(fù)擔(dān)組患者年齡大于低負(fù)擔(dān)組，高血壓發(fā)生率、入院時(shí)收縮壓、血尿酸、HbA1c高于低負(fù)擔(dān)組，糖尿病病程長于低負(fù)擔(dān)組，TIR低于低負(fù)擔(dān)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者男性占比，高脂血癥、冠心病發(fā)病率，有吸煙史、飲酒史者占比，體質(zhì)指數(shù)、入院時(shí)舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、血尿素、血肌酐及空腹血糖比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料及TIR比較Table 1 Comparison of general information and TIR between the two groups

2.3 多因素Logistic回歸分析 將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，患者CSVD總體負(fù)擔(dān)作為因變量（賦值：CSVD低負(fù)擔(dān)=0，CSVD高負(fù)擔(dān)=1），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、血尿酸、TIR是2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負(fù)擔(dān)的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 2型糖尿病并CSVD患者CSVD總負(fù)擔(dān)影響因素的變量賦值及多因素Logistic回歸分析Table 2 Variable assignment and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of the total CSVD burden of type 2 diabetes patients complicated with CSVD

2.4 相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，TIR與2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負(fù)擔(dān)評分呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.537，P＜0.001）。按照TIR四分位數(shù)，將患者分為1組（TIR≤67%）40例，CSVD高負(fù)擔(dān)發(fā)生率為75.0%（30/40）；2組（TIR為68%～82%）36例，CSVD高負(fù)擔(dān)發(fā)生率為33.3%（12/36）；3組（TIR為83%～90%）38例，CSVD高負(fù)擔(dān)發(fā)生率為21.1%（8/38）；4組（TIR≥91%）37例，CSVD高負(fù)擔(dān)發(fā)生率為13.5%（5/37）。CSVD高負(fù)擔(dān)發(fā)生率隨2型糖尿病并CSVD患者TIR升高呈遞減趨勢（χ2趨勢=32.702，P＜0.001）。

3 討論

CSVD也稱增齡相關(guān)性CSVD，以小動脈硬化為主要特征［11］，與2型糖尿病密切相關(guān)［12］。隨著2型糖尿病患者CSVD患病風(fēng)險(xiǎn)的增高，其卒中及認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增加［13］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有研究表明，TIR與糖尿病微血管病變［14-15］、頸動脈內(nèi)膜-中層厚度［16］密切相關(guān)。本研究將CSVD總體負(fù)擔(dān)評分作為評價(jià)全腦小血管損傷程度的指標(biāo)，首次研究了2型糖尿病并CSVD患者TIR與CSVD總體負(fù)擔(dān)的關(guān)系，結(jié)果顯示，TIR是2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負(fù)擔(dān)的影響因素，且TIR與2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負(fù)擔(dān)評分呈負(fù)相關(guān)，CSVD高負(fù)擔(dān)發(fā)生率隨2型糖尿病并CSVD患者TIR升高呈遞減趨勢，故增加TIR可能會延緩2型糖尿病并CSVD患者的病情進(jìn)展。

TIR是美國糖尿病協(xié)會推薦的短期血糖管理新指標(biāo)，其數(shù)值增加提示高血糖和/或低血糖時(shí)間短，能克服HbA1c的局限性，能更直觀地反映血糖波動情況［17］。研究表明，HbA1c與腔隙性腦梗死［18］、WMH的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)［19］。中國一項(xiàng)基于CSVD患者的研究結(jié)果顯示，HbA1c與CSVD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［4］。VIGERSKY等［20］研究表明，糖尿病患者TIR與HbA1c存在一定相關(guān)性，TIR每改變10%，HbA1c變化0.5%～0.8%，進(jìn)一步推測TIR可能與CSVD總體負(fù)擔(dān)相關(guān)。

一項(xiàng)針對2型糖尿病患者的CGM數(shù)據(jù)表明，TIR與高血糖關(guān)系密切，對低血糖相對不敏感［21］。CGM獲得的TIR較HbA1c可能更能反映因高血糖引起的腦小血管損傷，其病理生理機(jī)制可能為：（1）TIR降低與高血糖密切相關(guān)，而高血糖可通過增加氧化應(yīng)激而引起組織缺血、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等［22］，進(jìn)而導(dǎo)致腦小血管損傷；（2）TIR降低與動脈僵硬度（頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度）增加相關(guān)［23］，而后者與CSVD總體負(fù)擔(dān)增加呈正相關(guān)［24］；（3）TIR可反映血糖波動情況，低TIR表示血糖波動較大［25］，研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動大較高血糖更易導(dǎo)致氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能障礙［26］。本研究結(jié)果還顯示，年齡、血尿酸是2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負(fù)擔(dān)的獨(dú)立影響因素。有研究表明，年齡是CSVD的影響因素［11］，血尿酸水平與CSVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［27］及CSVD總體負(fù)擔(dān)［28］相關(guān)，本研究結(jié)果與之一致。

綜上所述，TIR降低是2型糖尿病并CSVD患者CSVD高負(fù)擔(dān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CSVD高負(fù)擔(dān)發(fā)生率隨2型糖尿病并CSVD患者TIR升高而遞減，進(jìn)一步肯定了TIR作為血糖控制指標(biāo)在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。但本研究存在一定局限性：首先，本研究為單中心的橫斷面研究，樣本量較??；其次，患者均采用了3 d的CGM數(shù)據(jù)，而有研究表明，延長CGM時(shí)間可能更好地反映血糖波動情況［29］。今后還需大樣本量、延長CGM時(shí)間、多中心聯(lián)合的前瞻性研究進(jìn)一步探討TIR與CSVD總體負(fù)擔(dān)的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：王一平進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)的收集、整理、分析及結(jié)果的分析與解釋；徐輝、白宏英進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；王一平撰寫、修訂論文；白宏英負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。