TGF-β1/Smad信號(hào)通路與糖尿病腎病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙婷 綜述 張祥貴 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 珠海 519000

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示2019 年全球糖尿病患病人數(shù)總計(jì)4.63 億，預(yù)計(jì)到2030 年將上升到5.78 億，到2045年將高達(dá)7億[1]。目前預(yù)測(cè)中國(guó)為全球糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家，使DKD逐步成為慢性腎臟病第一大病因。由于DKD 發(fā)病率隨著糖尿病患病時(shí)間的增長(zhǎng)而增加，采用控制血糖、控制血壓、控制血脂等方式治療后，可延緩疾病的進(jìn)展，卻難以阻止疾病的進(jìn)展。從DKD 發(fā)病機(jī)制入手進(jìn)行研究具有廣闊的發(fā)展前景。DKD 發(fā)病涉及多種細(xì)胞因子及其所參與的信號(hào)通路調(diào)控，導(dǎo)致以彌漫性腎小球基底膜增厚、足細(xì)胞數(shù)量減少、腎小球系膜擴(kuò)張等為基礎(chǔ)的病理改變。TGF-β1在DKD 中表達(dá)上調(diào)，為參與疾病發(fā)生發(fā)展的主要細(xì)胞因子之一。許多學(xué)者認(rèn)為在DKD 的病情進(jìn)展中，TGF-β幾乎與所有的分子介質(zhì)改變及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)控有關(guān)[2]。其中，TGF-β1通過(guò) Smads 蛋白激活介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)已被廣為研究，作為經(jīng)典信號(hào)途徑參與信號(hào)傳遞及核基因轉(zhuǎn)錄。本文著重于了解TGF-β1/Smad信號(hào)通路在DKD的發(fā)病機(jī)理中的作用。

1 TGF-β1/Smad信號(hào)通路組成

TGF-β是TGF-β家族的主要成員之一，由三種結(jié)構(gòu)亞型組成(TGF-β1、2、3)；其中TGF-β1是體內(nèi)含量最豐富的亞型，可被各種類(lèi)型的腎臟細(xì)胞及侵潤(rùn)的炎性細(xì)胞分泌，發(fā)揮調(diào)節(jié)增殖、遷移、分化和凋亡等作用。在DKD 中的TGF-β1基因表達(dá)上調(diào)合成分泌增多，分泌的TGF-β1先后與潛伏期相關(guān)肽結(jié)合成為小休眠復(fù)合體，與潛在的TGF-β結(jié)合蛋白結(jié)合形成大休眠復(fù)合體，以無(wú)活性形式儲(chǔ)存于細(xì)胞外基質(zhì)中。無(wú)活性的TGF-β1與纖溶酶、ROS、血小板反應(yīng)蛋白1和酸等相互作用下釋放出具有活性的TGF-β1。TGF-β1與細(xì)胞表面上的受體結(jié)合促使信號(hào)傳導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)。TGF 家族受體由兩個(gè)“Ⅱ型”和兩個(gè)“Ⅰ型”跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體組成，目前被鑒定出5個(gè)Ⅱ型受體(BMPRⅡ、ActRⅡ、ActRⅡB、TβR2、AMHR)和 7 個(gè)Ⅰ型受體(ALK-1、2、3、4、5、6、7)[3]。盡管相同組合的受體可結(jié)合不同的配體，但配體與受體組成的復(fù)合物才能決定誘導(dǎo)信號(hào)通路的特異性。當(dāng)TGF-β1與TβR2結(jié)合時(shí)就會(huì)激活 TGF-β1/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)，TβR2 激活并磷酸化TβR1(ALK5)，激活的TβR1 在C 端絲氨酸處使Smads磷酸化，進(jìn)而將信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)活性。當(dāng)TGF-β1與TβR2、ALK1結(jié)合則激活Smad1和Smad5的信號(hào)通路。

Smad 家族作為信號(hào)通路的下游成分主要被分為3 大類(lèi)，分別為受體調(diào)節(jié)的Smads (R-Smads)、共調(diào)節(jié)的Smads(Co-Smad)、抑制性Smads(Ⅰ-Smads)[4]。R-Smads 包括Smad1、Smad3、Smad5和Smad8。Smad1、5、8 則由 BMP 家族細(xì)胞因子刺激激活。TGF-β1與TβR2、TβR1受體結(jié)合后磷酸化激活Smad2、3，激活的Smad2、3 與Smad4 形成異三聚體復(fù)合體，進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核結(jié)合調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。Smad2、3、4結(jié)構(gòu)上包含一個(gè)保守的MH1 結(jié)構(gòu)域、C 端的MH2 結(jié)構(gòu)域及其中間的連接結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)與特定序列的轉(zhuǎn)錄因子相互作用。其中，Smad3、4 的 MH1 結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合 DNA 調(diào)節(jié)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄，但Smad2 缺乏該功能。Smad7 的表達(dá)高度受細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)節(jié)，在通路激活后表達(dá)增加，阻止R-Smad進(jìn)入TβRⅠ、并促進(jìn)Smads及TβR1、2泛素化降解以拮抗TGF-β1/Smad 信號(hào)通路，起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[5]。蛋白酶體如Smad 泛素化調(diào)節(jié)因子2(Smurf2)可結(jié)合C 端磷酸化的Smad2、3，使其去磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)R-Smad 轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核的水平[6]；而Smad4 不受泛素介導(dǎo)的降解。協(xié)同阻遏物SnoN，Ski 和 TGIF 通過(guò)抑制 R-Smads 來(lái)防止基因轉(zhuǎn)錄[7]。這些拮抗劑對(duì)于確保調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad 的基因轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。

2 TGF-β1/Smad信號(hào)通路在DKD激活與失衡

2.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1長(zhǎng)期研究中已經(jīng)證實(shí)TGF-β1在各種與纖維化有關(guān)的腎臟疾病中高表達(dá)，腎臟也容易受到TGF-β1過(guò)度表達(dá)的影響。在DKD 中，高血糖會(huì)導(dǎo)致TGF-β1基因、TGF-β1蛋白及其受體的表達(dá)增加。過(guò)量表達(dá)的TGF-β1可激活下游Smad信號(hào)通路激活，刺激ECM 產(chǎn)生沉積，誘導(dǎo)腎小球和腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[8]。TGF-β1誘導(dǎo)ECM沉積主要是通過(guò)刺激基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生增多，抑制促使ECM 水解的蛋白酶的活性，最終形成膠原蛋白、纖連蛋白、層黏連蛋白和內(nèi)皮素在腎小球系膜和上皮細(xì)胞沉積[9]。在DKD 的早期和晚期腎固有細(xì)胞TGF-β1表達(dá)增加，與糖尿病患者的血糖控制呈負(fù)相關(guān)。同樣的，HATHAWAY 等[10]研究中指出尿液葡萄糖輸出量隨著TGF-β1表達(dá)增加而增加，證明了TGF-β1與DKD病情變化具有相關(guān)性。升高的血糖水平增加了糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)及氧化應(yīng)激產(chǎn)生，通過(guò)多元醇途徑，蛋白激酶C途徑及己糖胺途徑參與病理過(guò)程。研究中證明用中和TGF-β抗體或抗寡核苷酸干預(yù)可以減輕腎纖維化[11]。過(guò)度表達(dá)活性形式TGF-β1促進(jìn)腎臟病進(jìn)展，而過(guò)度表達(dá)潛在TGF-β1卻獲得與此相反的結(jié)果。HUANG等[12]發(fā)現(xiàn)正常小鼠中血漿潛在TGF-β1增加10倍仍具有正常的腎臟組織學(xué)和功能，而轉(zhuǎn)基因技術(shù)增加梗阻性腎病潛在TGF-β1表達(dá)則可以改善腎纖維化。近期發(fā)現(xiàn)TGF-β1不僅在腎臟組織、血清中增多，而且在患者尿液中含量增加，與腎功能下降具有相關(guān)性[13]。在疾病條件下，可通過(guò)TGF-β1/Smad 信號(hào)通路介導(dǎo)腎纖維化，也可以通過(guò)許多應(yīng)激分子(例如血管緊張素Ⅰ、Ⅱ)和 AGEs 與 ERK/p38/MAPK-Smad 串?dāng)_途徑參與疾病進(jìn)展[14]。TGF-β1激活Smads 發(fā)揮致纖維化作用，顯示出Smad 信號(hào)通路在糖尿病腎臟內(nèi)失調(diào)，如：1 型糖尿病腎病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中Smad3、TGF-β1表達(dá)升高，同時(shí)在體外實(shí)驗(yàn)中，高糖培養(yǎng)誘導(dǎo)系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等細(xì)胞Smad2和Smad3蛋白的表達(dá)上調(diào)[15]。在DKD 中Smad7 表達(dá)較正常腎臟表達(dá)減低，并且與腎臟病理改變呈負(fù)相關(guān)性，Smad7表達(dá)減低的同時(shí)伴隨R-Smad升高[16]；予以Smad7基因敲除的DN 小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腎損傷[17]，表明Smad7表達(dá)失衡參與DKD 疾病進(jìn)展。Smad4 作為信號(hào)傳導(dǎo)通路中的重要組成部分同樣報(bào)道在糖尿病的人和小鼠中表達(dá)上調(diào)[18]，驗(yàn)證了TGF-β1/Smad 通路表達(dá)失衡在疾病中起到重要的作用。

2.2 R-SMAD R-Smad 中的 Smad2、3 作為信號(hào)通路的關(guān)鍵組成成分調(diào)節(jié)通路平衡。在糖尿病鼠和人類(lèi)DKD 中TGF-β1/Smad 通路失衡主要表現(xiàn)為Smad2 和 Smad3 異常激活。而同樣作為 TGF-β1的下游信號(hào)，Smad2、3 可能存在不同的作用性質(zhì)。兩者結(jié)構(gòu)上的差異可為解釋兩者作用性質(zhì)差異作出貢獻(xiàn)。首先，Smad3 的MH1 結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合DNA 調(diào)節(jié)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄，被認(rèn)為具有致腎纖維化作用，而Smad2 的MH1 結(jié)構(gòu)域則不具有該功能[3]。小鼠Smad3 的基因缺失阻止糖尿病腎病鼠模型中的病理進(jìn)展，這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了Smad3 的致纖維化作用[19]。Smad3 激活后可增加與促進(jìn)纖維化基因的結(jié)合，上調(diào)蛋白質(zhì)表達(dá)，如：COL1A1、COL3 A 1、COL5A2、COL6A1、COL6A3、COL7A1[20]。Smad3特異性抑制劑減緩近端腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化并減輕腎纖維化也反面證實(shí)了Smad3促纖維化作用[21]。與Smad3 不同的是，Smad2 由于其基因敲除的小鼠胚胎致死性，導(dǎo)致其在慢性腎臟病中作用效果未完全了解。Smad2的過(guò)度表達(dá)降低了腎小管上皮細(xì)胞中TGF-β1誘導(dǎo)的Smad3磷酸化，起腎臟保護(hù)作用[22]。近期另外一個(gè)研究得出不一樣的結(jié)論，利用雜交獲得條件性Smad2敲除小鼠模型，使腎小管細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞Smad2 表達(dá)降低，結(jié)果致TGF-β1 及Smad3 蛋白低表達(dá)，減緩ECM 積累并改善了CKD 病理，提示Smad2 具有促纖維化作用[23]。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)論與既往研究結(jié)果存在較大的差異，可能與不同動(dòng)物模型相關(guān)，應(yīng)進(jìn)一步論證。

2.3 Co-Smad TGF-β1/Smad 信號(hào)通路中共調(diào)節(jié)蛋白主要包括Smad4，其與p-Smad2、3 結(jié)合形成復(fù)合物后將信號(hào)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。既往研究中由于Smad4 KO小鼠的致死性，導(dǎo)致其在TGF-β1介導(dǎo)的纖維化和炎癥反應(yīng)中的作用不清楚。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)Samd4升高激活Smad信號(hào)傳導(dǎo)促使高糖培養(yǎng)的系膜細(xì)胞表達(dá)更多的纖連蛋白[24]，論證了Smad4 表達(dá)失調(diào)在DN具有致病作用。Smad4在腎臟炎癥及纖維化方面具有不同的表現(xiàn)。腎臟中Smad4 的缺失表現(xiàn)出致炎性，可能通過(guò)增加白細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥因子分泌及抑制Smad7 的轉(zhuǎn)錄等發(fā)揮作用[25]，白細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)源的巨噬細(xì)胞被證實(shí)具有進(jìn)一步分化為產(chǎn)生膠原蛋白的成纖維細(xì)胞的能力[26]。與之不同的是在DKD 中發(fā)現(xiàn)Smad4 表達(dá)上調(diào)，有條件的使Smad4 缺失可以抑制進(jìn)行性腎纖維化。例如，使用抗Smad4 核酸的去耗竭Smad4 阻止了DKD 小鼠的進(jìn)行性足細(xì)胞損傷和腎小球硬化[18]。有趣的是，Smad4 缺失抑制腎纖維化的機(jī)制可能與抑制Smad2、3激活無(wú)關(guān)，因?yàn)镾mad4的破壞不會(huì)改變Smad2、3的磷酸化水平，也不會(huì)使磷酸化的Smad2、3 發(fā)生核易位。但是，Smad4 的缺失會(huì)影響Smad3介導(dǎo)的啟動(dòng)子活性以及Smad3與COL1A2啟動(dòng)子的結(jié)合，進(jìn)而影響與膠原啟動(dòng)子的結(jié)合活性，從而抑制纖維化反應(yīng)[25]。

2.4 Ⅰ-Smads TGF-β1/Smad 信號(hào)通路中抑制性Smads 主要包括Smad7，負(fù)反饋調(diào)節(jié)該信號(hào)通路。糖尿病腎病小鼠在注射STZ 的16 周后出現(xiàn)Smad7 mRNA 表達(dá)明顯下降，伴隨TGF-β1升高，腎纖維化明顯加重[27]。Smad7異常降低使TGF-β1/Smad信號(hào)通路激活增加，結(jié)合與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT)相關(guān)基因的基因啟動(dòng)子，調(diào)節(jié)EMT相關(guān)基因的表達(dá)[28]。Smad7通過(guò)以下兩方面調(diào)節(jié)信號(hào)通路：一方面Smad7 通過(guò)與TβRI的相互作用抑制TGF-β家族與受體結(jié)合，并與R-Smads競(jìng)爭(zhēng)受體激活；另一方面Smad7通過(guò)與Smad泛素調(diào)節(jié)因子(Smurfs)和其他E3泛素連接酶相互作用誘導(dǎo)受體降解，下調(diào)TGF-β1/Smad 信號(hào)通路。Smad7降解增加伴隨著Smad2、3 的激活和腎纖維化進(jìn)展。Smad7的過(guò)度表達(dá)不僅抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路中R-Smad 異常激活，還可以減少EMT 的發(fā)生[29]。將Smad7 基因轉(zhuǎn)移至糖尿病小鼠模型的腎臟，使Smad7過(guò)表達(dá)可抑制Smad2、3磷酸化，改善腎組織學(xué)病理表現(xiàn)[30]。SIERRA-MONDRAGON[31]證實(shí)了藥物可以通過(guò)增加腎小球和腎小管Smad7 的表達(dá)，可以下調(diào)Smad3的表達(dá)，降低蛋白尿，減少早期損傷標(biāo)志物和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白表達(dá)。因此，誘導(dǎo)smad7 表達(dá)降低可能是驅(qū)動(dòng)的腎臟炎癥的機(jī)制，增加smad7表達(dá)有望成為治療DKD的靶點(diǎn)。

2.5 糖尿病腎病中氧化應(yīng)激及糖代謝異常對(duì)通路的影響 糖尿病患者存在不同程度糖耐量受損，使脂肪酸成為更多的能量源，導(dǎo)致氧化磷酸化增多。超氧化物隨著線粒體電子傳遞鏈增加而增加，包括活性氧(ROS)、H2O2等[32]。腎臟組織中表達(dá)了多種Nox同工酶，包括Nox1、Nox2、Nox4 和 Nox5(在人類(lèi)基因組的情況下)及其輔助蛋白，這些同工酶是正常腎臟和病理狀態(tài)下ROS的主要來(lái)源之一。其中，NOX4(NADPH氧化酶4)在TGF-β1刺激下由Smads蛋白介導(dǎo)而產(chǎn)生增加，使細(xì)胞內(nèi)ROS增多，促進(jìn)ECM及抑制其降解[33]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ROS的生成增多可能與促進(jìn)潛在TGF-β轉(zhuǎn)化為活性形式、增加Tβ-RⅠ(ALK5)的磷酸化，促進(jìn)TGF-β/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)等相關(guān)。同時(shí)，TGF-β1通過(guò)刺激p53磷酸化和乙?；瘉?lái)調(diào)節(jié)p53活性，促進(jìn)與活化的Smad的相互作用以及隨后p53/Smad3與HK-2人腎小管上皮細(xì)胞形成細(xì)胞中纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)啟動(dòng)子的結(jié)合，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解[34]。TGF-β1誘導(dǎo)的p53 磷酸化和幾個(gè)促纖維化基因表達(dá)的上調(diào)取決于活性氧(ROS)的快速生成。抑制呼吸鏈來(lái)源的ROS 產(chǎn)生可以通過(guò)降低PAI-1 而降低TGF-β1表達(dá)，同樣驗(yàn)證了ROS參與TGF-β1/Smad信號(hào)通路調(diào)節(jié)及其復(fù)雜性[35]。糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)是蛋白質(zhì)及多肽物質(zhì)經(jīng)非酶糖基化修飾后改變了正常結(jié)構(gòu)、功能所形成及積累的產(chǎn)物。在糖尿病鼠模型中，AGEs隨病情進(jìn)展積累增多，存在于不同的腎細(xì)胞中，如：近端小管細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞。其具有不可逆性、難以降解等特點(diǎn)，可通過(guò)直接或者間接途徑參與腎臟毒性損害，與TGF-β1相關(guān)信號(hào)通路具有一定相關(guān)性。AGEs促進(jìn)各種炎癥介質(zhì)的激活和表達(dá)，如IL-6、TGF-β1、MCP-1 等。AGEs可能通過(guò)激活PKC和/或氧化應(yīng)激導(dǎo)致TGF-β1轉(zhuǎn)錄上調(diào)[36]。近期研究認(rèn)為近端小管細(xì)胞被認(rèn)為是AGEs重吸收的主要部位。實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出近端小管細(xì)胞TGF-βmRNA 表達(dá)上調(diào)，AGEs 抑制劑可有效降低腎小管上皮細(xì)胞 TGF-βmRNA 表達(dá)[37]。盡管 AGEs 的積累與TGF-β1信號(hào)通路相互作用與糖尿病性腎病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但尚不清楚RAS 和兩者之間的關(guān)系。FUKAMI 等[38]進(jìn)一步驗(yàn)證了腎小球系膜細(xì)胞中Ang Ⅱ、TGF-β1表達(dá)隨AGEs增加而增多，呈現(xiàn)出時(shí)間和劑量依賴(lài)性，進(jìn)一步利用AngⅡ拮抗劑(坎地沙坦)及抗TGF-β中和抗體治療可阻止Smad2 磷酸化及減少TGF-β1表達(dá)。以上研究表明AGEs 與其他蛋白相互作用介導(dǎo)TGF-β1信號(hào)通路。AGEs 還可以串聯(lián)RAGE-ERK/p38 信號(hào)通路調(diào)節(jié)Smad3 表達(dá)，過(guò)表達(dá)Smad7則可消除這種改變[39]。近期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示抑制AGEs 水平、下調(diào) TGF-β1表達(dá)和Smad 2/3 活化可減少基質(zhì)蛋白的積累，驗(yàn)證了AGEs 與TGF-β1/Smad 信號(hào)通路具有相關(guān)性[40]。因此 AGEs 與 TGF-β1/Smad 信號(hào)通路相互作用，導(dǎo)致腎小球、系膜基質(zhì)和腎小管細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，進(jìn)而產(chǎn)生嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)改變。

3 靶向TGF-β1/Smad 信號(hào)通路對(duì)DKD 治療的潛力

從理論上講，TGF-β1是腎纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，因此靶向TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)可能是治療DKD 的良好策略。目前已經(jīng)有多種方式靶向TGF-β1治療，包括TGF-β1抗體、肽、受體抗體等。利用TGF-β1中和性單克隆抗體預(yù)防了糖尿病小鼠腎小球肥大，成功把該靶向治療引入了DKD的治療策略[41]。不幸的是，在最近一項(xiàng)采用TGF-β1特異性抗體治療糖尿病腎病患者的測(cè)試中，未能延緩腎小球?yàn)V過(guò)率下降及改善蛋白尿[42]。有幾個(gè)因素可能會(huì)阻礙該方法的臨床有效性，包括在晚期疾病中存在多種促纖維化因子、阻斷了潛在TGF-β1對(duì)腎臟的保護(hù)作用。CHANG等[43]的研究中證實(shí)了這一點(diǎn)，阻斷潛在TGF-β1活化可以有效的延緩腎功能惡化及腎纖維化標(biāo)志物表達(dá)。臨床應(yīng)用靶向TGF-β治療效果并未達(dá)到預(yù)期期待水平，于是研究人員將治療目光轉(zhuǎn)向TGF-β受體(TβRⅡ、TβRⅠ)。PARK等[44]發(fā)現(xiàn)使用TβRⅠ小分子抑制劑(EW-719)阻斷TGF-β1/Smad2/3和ROS信號(hào)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗纖維化活性。另一位研究者也證明了靶向TβRI 可以抑制TGF-β1/Smad 信號(hào)激活，以劑量依賴(lài)的方式降低TGF-β誘導(dǎo)的EMT反應(yīng)及ECM累積，具有抗纖維化的潛力[45]。針對(duì)TβR2mRNA的反義寡核苷酸同樣可以減少TGF-β1/Smad信號(hào)通路失衡，顯示出抗纖維化作用[46]。Smad3 的過(guò)度反應(yīng)和Smad7含量減少直接導(dǎo)致TGF-β1/Smad信號(hào)失衡，減少失衡是延緩腎功能進(jìn)展及腎纖維化關(guān)鍵所在，因此Smad3、Smad7信號(hào)可能成為治療的有效策略。Smad3基因敲除的糖尿病小鼠尿白蛋白排泄和血清肌酐水平未見(jiàn)明顯升高，延緩腎功能惡化[19]。SIS3是一種特殊的Smad3 抑制劑，已顯示在糖尿病性腎病和阻塞性腎病中的有效性。同樣的，靶向Smad3依賴(lài)性非編碼RNA也提示出有利作用[47]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，通過(guò)過(guò)度表達(dá)Smad7 可改善不同腎臟疾病的炎癥和纖維化[48]。靶向Smad7 治療可促進(jìn)TβRI 降解并抑制Smad2、3、4活性，減少Smad3、4表達(dá)，調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)通路失衡，進(jìn)一步延緩DKD 病情進(jìn)展。近幾年來(lái)，中藥藥理研究中也顯示了通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad 信號(hào)通路減輕足細(xì)胞損傷及延緩進(jìn)行性腎功能惡化的作用，例如，黃芪[15]、紅豆杉[49]、紫草[50]等。

4 總結(jié)

隨著糖尿病人口總數(shù)逐漸增多，DKD逐漸發(fā)展成為我國(guó)慢性腎臟病的主要病因之一，針對(duì)發(fā)病機(jī)制研究治療策略具有良好的前景。根據(jù)既往研究，糖尿病中所涉及的炎癥、氧化應(yīng)激等機(jī)制與TGF-β1/Smad信號(hào)通路共同參與疾病發(fā)病與進(jìn)展。在既往的研究基礎(chǔ)上再進(jìn)一步研究該信號(hào)通路，可能為靶向干預(yù)DKD的預(yù)防和治療提供新思路。