心源性肺水腫發(fā)病機制的研究進展

歐典強 綜述 鄧華釗 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000

肺實質(zhì)血管中的液體外滲，進入肺間質(zhì)或者肺泡引起生理功能紊亂，繼而引起呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)的疾病稱為肺水腫。根據(jù)病因不同可分為心源性肺水腫(即靜水壓性肺水腫)和非心源性肺水腫(即通透性增高性肺水腫)[1]。心源性肺水腫是由心血管因素(如心力衰竭)引起肺血管靜水壓的升高導(dǎo)致的肺水腫?！吨袊难懿蟾?018》[2]指出心血管疾病是國內(nèi)死亡的首要病因，中國現(xiàn)有的心力衰竭患者約450萬，且隨著人口的老齡化以及疾病的進展，心力衰竭患病率也會顯著上升。顯然心源性肺水腫是臨床上常見的危急重癥，深入了解其發(fā)病機制有助于使治療更具針對性。此綜述將從心源性肺水腫中，靜水壓升高對肺水形成與清除的影響這兩部分機制展開討論，以期為心源性肺水腫的治療提供新的思路。

1 肺水的形成

傳統(tǒng)上對于心源性肺水腫形成的機制是基于Starling 方程進行解釋，即 Jv=Lp×S[(Pc-Pi)-δ(πc-πi)]-Flymph(Jv=透血管壁液體凈流量；LP=微血管水通透率；S=濾過面積；Pc=微血管流體靜壓；Pi=間質(zhì)流體靜壓；δ=滲透放射系數(shù)；πc=微血管膠體滲透壓；πi=間質(zhì)膠體滲透壓；Flymph=淋巴回流)。當(dāng)左心室的功能發(fā)生衰竭時會導(dǎo)致左房壓的升高，繼而肺循環(huán)液體超載導(dǎo)致靜水壓上升。當(dāng)超過淋巴回流時，液體向外移動造成肺間質(zhì)水腫，繼而發(fā)生肺泡水腫[3]。一個綿羊肺實驗推翻了心源性肺水腫形成的傳統(tǒng)機制，后續(xù)其他學(xué)者的研究表明在心源性肺水腫中，隨著靜水壓的升高，不只有滲透壓的改變，還有血氣屏障的破壞、肺表面活性物質(zhì)功能障礙、NO產(chǎn)生增加、炎癥反應(yīng)等事件的參與[1-2]。這些事件將促使肺水的形成。

1.1 血氣屏障的破壞 血氣屏障是指肺泡與肺泡毛細(xì)血管進行氣體交換的場所。盡管它很薄，平均厚度只有6 μm左右，但它卻能承受起來自于毛細(xì)血管的巨大壓力。然而這一平衡在靜水壓急劇升高的時候被打破[4]。研究者使用6%牛血清白蛋白溶液灌注離體兔肺來誘導(dǎo)心源性肺水腫，固定后使用電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在中等毛細(xì)血管跨壁壓(約14 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)下的肺上皮細(xì)胞(主要是Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞)可形成大小不一的上皮小泡并從基底膜上脫落，而在高跨壁壓下(約29 mmHg)則會出現(xiàn)血氣屏障的直接斷裂，并且這種屏障病變僅見于肺泡水腫區(qū)域[5]。在心源性肺水腫中，這種因急劇升高的壓力會導(dǎo)致肺血氣屏障的超微機構(gòu)受到破壞，導(dǎo)致液體的過濾和重吸收受損導(dǎo)致氣體交換障礙的現(xiàn)象被定為“應(yīng)力衰竭”[6]。盡管在非心源性肺水腫中也存在血氣屏障的損傷，這似乎意味著心源性肺水腫與非心源性肺水腫的發(fā)病過程有所重疊。但臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分意識到引起兩類肺水腫的病因存在明顯差異，這就意味著這兩種肺水腫治療中的側(cè)重點不同。

1.2 肺表面活性物質(zhì)功能障礙 肺表面活性物質(zhì)(PS)是由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)泡(ATⅡ)合成和分泌的一種具有降低肺泡表面張力、維持大小肺泡容積的相對穩(wěn)定、防止肺不張及肺水腫等生理功能的磷脂蛋白混合物[7]，主要由二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)和表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白(SP)組成[8-9]。心源性肺水腫中，靜水壓力上升引起Ⅰ型肺泡細(xì)胞(ATI)的拉伸變形[5]，并激活P2X7 ATP受體促進腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的胞外釋放，隨后細(xì)胞外的ATP被ATP酶分解來維持肺泡細(xì)胞外ATP 的穩(wěn)態(tài)。隨著拉伸的力度進一步加大會增加ATP的胞外釋放，多余的ATP形成細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，通過G 蛋白偶聯(lián)受體通路促進Ⅱ型肺泡細(xì)胞中表面活性劑的胞吐作用[10]。在靜水壓升高的一定范圍內(nèi)，肺可以通過這種調(diào)節(jié)方式代償性減少心源性肺水腫形成。然而，這種代償并非無限制的。隨著牽扯的力度進一步增大，胞外的ATP 也會逐步增多。當(dāng)胞外ATP濃度＞100μmol/L，P2Y2Rs 會脫敏導(dǎo)致表面活性劑釋放過程被抑制，同時會使肺泡襯里層液體增稠并損害表面活性劑功能。這會導(dǎo)致肺泡塌陷和肺泡管的病理性擴張，使更多的ATP 劇烈釋放到胞外。當(dāng)胞外ATP 濃度＞300 μmol/L 時，ATP 起危險相關(guān)分子模式(DAMP)的作用，激活先天免疫系統(tǒng)的促炎反應(yīng)降解SP-A和SP-D來減少SA的回收，還激活補體增加毛細(xì)血管滲透性，同時參與破壞肺泡上皮細(xì)胞的細(xì)胞間連接，引起肺泡水腫會進一步損害肺表面活性物質(zhì)的功能[10-11]。同時隨著心源性肺水腫的進展，液體從毛細(xì)血管到肺間質(zhì)并進一步涌向肺泡腔中。當(dāng)肺泡腔發(fā)生水腫時，其內(nèi)的液體會降低肺表面活性物質(zhì)功能，增加肺泡的表面張力，使肺泡腔對毛細(xì)血管內(nèi)的液體具有更大的吸引力有利于肺水腫的形成，同時也增加了低肺容量時肺泡塌陷的可能性[12]。總之，這些事件會形成惡性循環(huán)進一步促進心源性肺水腫的形成以及肺泡塌陷，影響氣體交換。

1.3 一氧化氮(NO) NO 作為一種細(xì)胞間通訊分子，參與了很多機體生理活動的調(diào)控。它在心源性肺水腫發(fā)病過程中的作用似乎要顯得更加復(fù)雜化，因為它不止會參與肺泡液形成的調(diào)控，同時還對肺泡液的清除也有著深遠的影響。在心源性肺水腫中，靜水壓的增加可能通過激活PI3K依賴的蛋白激酶B(Akt)磷酸化和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化等途徑來增加NO的生成。而eNOS和eNOS衍生的NO在對調(diào)節(jié)微血管通透性起關(guān)鍵作用[13]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種血小板衍化生長因子家族中的糖蛋白，具有促進血管通透性增強及誘導(dǎo)新生血管生成等多種作用[14-15]。NO參與血小板活化因子(PAF)和組胺的引發(fā)反應(yīng)，導(dǎo)致微血管通透性增加。NO 的減少會下調(diào)VEGF 誘導(dǎo)的通透性[16]。在急性左心衰的模型中，如果抑制了NOS激活，靜水壓的急劇增加不足以引起明顯的肺水腫[17]。綜上所述，這些研究表明壓力依賴性的eNOS產(chǎn)生的NO會改變肺通透性的改變，促進心源性肺水腫的形成。然而微血管壓力升高會激活瞬時受體電位類香草酸4 (TRPV4)通道(一種陽離子通道)使鈣離子內(nèi)流，肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞漿鈣離子增加激活肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)使肺通透性增加。同時會增加NO的產(chǎn)生通過cGMP途徑負(fù)反饋調(diào)節(jié)防止肺屏障功能的惡化[18]。總之，研究表明NO 對血氣屏障有保護作用能減少心源性肺水腫的形成。上述的研究結(jié)論似乎存在著矛盾，但是否是因為NO 通過不同的信號傳導(dǎo)通路引起不同的生物學(xué)效應(yīng)仍需進一步實驗進行探討。

1.4 炎癥 既往認(rèn)為炎癥不參與心源性肺水腫的形成，然而心衰患者體內(nèi)多種炎癥因子的高表達卻推翻了這一結(jié)論。急性心衰患者呼出氣冷凝物(EBC)中的白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、8-異前列腺素與對照組相比明顯升高，提示心源性肺水腫與炎癥損傷之間存在相關(guān)性[19]。DE PASQUALE等[20]測量了28例急性心衰患者TNF-α、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和SP-B等的生物標(biāo)記物，盡管肺毛細(xì)血管高跨壁壓很快得到糾正，但數(shù)據(jù)顯示TNF-α升高從第1 天一直持續(xù)到第14 天，且其峰值與胸片血管外肺水積分相關(guān)，提示炎癥與肺水腫程度相關(guān)；CK-MB 與TNF-α的升高與無相關(guān)性，排除了與心肌損傷引起炎癥因子高表達的可能。SP-B的半衰期很短，但在肺毛細(xì)血管壓力很快得到糾正后仍持續(xù)升高3 d，同時肺中可合成TNF-α的細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞)均與肺的毛細(xì)血管屏障相關(guān)，意味著TNF-α的持續(xù)升高可能繼發(fā)于血氣屏障的破壞。這表明了血氣屏障的損傷初始因素是毛細(xì)血管跨壁壓的升高，但后續(xù)損傷可能有炎癥參與。

2 肺水清除(AFC)

在心源性肺水腫的發(fā)展過程中，不僅有促進肺水形成的因素，同時肺泡本身也具有強大的清除能力來保證肺的生理狀態(tài)。在離體的灌注大鼠肺中，壓力引起的肺泡腔水腫約70%是由液體重吸收受損所致[21]。這意味著肺泡液體清除能力在心源性肺水腫的發(fā)生發(fā)展過程中有著舉足輕重的作用[22]。

2.1 離子通道 肺泡上存在的各種離子通道是肺水清除的解剖基礎(chǔ)。其中鈉離子的轉(zhuǎn)運是肺水清除的主要動力，通過對鈉通道活性及其表達數(shù)量的調(diào)控可影響肺水清除率，這有望成為肺水腫治療的新靶點。肺泡上的鈉離子通道主要分布在肺泡上皮頂端，可以分為兩種，即阿米洛利敏感鈉通道(ENaC)和非阿米洛利敏感鈉通道，其中ENaC 在肺水清除中起著中流砥柱的作用[23]。環(huán)核苷酸門控離子通道(CNG)是一類由環(huán)核苷酸激活時可允許陽離子非選擇性通過跨膜蛋白構(gòu)成的通道。參與了部分不能被阿米洛利(ENaC 通道抑制劑)所抑制的肺泡液體清除。鉀通道根據(jù)含有跨膜區(qū)域(TMD)的數(shù)量的不同主要分為三類，上皮細(xì)胞中的鉀通道除了轉(zhuǎn)運鉀離子，同時參與了協(xié)助氯離子轉(zhuǎn)運，從而促進肺水清除。肺泡基底部的Na+-K+-ATP 酶通過主動運輸將鈉離子從細(xì)胞中泵向肺間質(zhì)中，被泵入細(xì)胞內(nèi)的鉀離子通過鉀通道離開肺泡細(xì)胞。這一過程為肺泡內(nèi)水的轉(zhuǎn)運提供滲透梯度。在整個肺水清除過程，涉及的陽離子通道主要是鈉離子通道、CNG通道、鉀離子通道，而陰離子主要為氯離子。目前已知位于肺泡上的氯離子通道主要包括囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)、Na+-K+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(NKCC)、鈣激活氯通道(CaCC)、容積調(diào)控性氯離子通道(VRCC)等[24]。肺泡上皮細(xì)胞同時存在著傳導(dǎo)水分子的特殊蛋白，被稱為“水通道”。離子的轉(zhuǎn)運形成滲透壓力梯度，水在滲透壓力下通過水通道快速轉(zhuǎn)運[25]。

2.2 靜水壓升高對肺水清除的影響

2.2.1 肺泡液清除減少 心源性肺水腫患者中，心臟射血功能異?？梢赃M一步的引起左房壓(LAP)升高。SALDIáS 等[26]研究證實在離體灌流大鼠肺中，當(dāng)左房壓輕度升高(5～10 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa)，肺水清除率無明顯改變；而當(dāng)LAP明顯升高(＞15 cmH2O)，Na+轉(zhuǎn)運收抑制，肺水清除能力下降約50%左右，當(dāng)LAP 從15 cmH2O 降低至0 cmH2O，肺水清除率可以得到恢復(fù)，提示LAP中度以上的升高會影響肺水的清除，有利于心源性肺水腫的形成。進一步的研究證實LAP升高時會增加內(nèi)皮一氧化氮的形成，NO作為室間信號分子將血管壓力升高信息傳達至鄰近的上皮細(xì)胞，并抑制ENaC轉(zhuǎn)運(該作用有部分通過cGMP 介導(dǎo)的)，從而損害肺泡液的清除[21]。這意味著靜水壓的升高可通過NO介導(dǎo)來減少肺水的清除。

2.2.2 肺泡液分泌增多 長期以來，氯離子的轉(zhuǎn)運都被認(rèn)為是維持電中性，但新的研究表明隨著壓力的上升，ENaC 受抑制會觸發(fā)上皮氯離子通道從吸收模式轉(zhuǎn)化為分泌模式進行轉(zhuǎn)化。ALEXANDROU等[27]在離體的大鼠肺中加入非選擇性的氯通道抑制劑NPPB來抑制氯離子轉(zhuǎn)運，使肺泡液的凈吸收增加1.6倍。這意味著肺泡上存在以氯離子介導(dǎo)的分泌模式，抑制跨上皮氯離子轉(zhuǎn)運可增強肺水清除率。后續(xù)SOLYMOSI等[28]研究發(fā)現(xiàn)肺泡滴注液中Cl-的缺乏，會降低生理狀態(tài)下肺泡液的清除率。這意味著生理條件下氯離子的攝取促進肺泡液的清除。然而在PLA升高的肺中使用等滲NO3-溶液替代了肺灌注液中的Cl-，肺水的清除率上升。這表明在靜水壓力作用下，跨上皮氯離子和液體通量從吸收模式反轉(zhuǎn)為分泌模式，阻礙肺水的清除。并且這種肺泡分泌可以被Na+-K+-ATP 酶、CFTR 和 NKCC 的抑制作用所阻斷。隨后該實驗的研究者建立氯離子在吸收向分泌的模型。即在基線中，Na+通過根尖的ENaC通道進入肺泡上皮并通過Na+-K+-ATP酶將Na+從基底外側(cè)擠壓出肺泡并帶動液體的流動形成肺水的清除，此時的氯離子將跟隨鈉離子的移動，保持電中性。但在心源性肺水腫中，隨著 PLA 的升高 ENaC 被抑制，Na+和Cl-共同通過基底外側(cè)的Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運進入肺泡上皮細(xì)胞，而后Cl-通過根尖CFTR 沿電化學(xué)梯度離開細(xì)胞，從而驅(qū)使液體分泌到肺泡腔內(nèi)，促進肺水腫的形成[29]。這種由NKCC和CFTR介導(dǎo)的肺泡分泌為肺水腫治療提供了新的思路。

3 結(jié)語

綜上所述，心源性肺水腫不能簡單的使用Starling等式來解釋。靜水壓的升高會導(dǎo)致血氣屏障應(yīng)力衰竭，炎癥可能參與了后續(xù)的損傷，導(dǎo)致肺通透性升高有利于們心源性肺水腫的形成；靜水壓的升高也會導(dǎo)致P2Y2Rs受體脫敏，減少肺表面活性物質(zhì)的釋放，并激活先天免疫系統(tǒng)促進炎癥的發(fā)生，同時肺泡水腫會降低肺表面物質(zhì)的功能，這會增加肺泡表面張力，對毛細(xì)血管內(nèi)的液體形成更大吸引力促進肺泡的水腫。盡管NO對靜水壓性肺水腫產(chǎn)生是否為正向調(diào)節(jié)還有待進一步的實驗明確，但可以確定的是靜水壓的升高引起了NO 增多并參與了肺水腫形成的調(diào)節(jié)，對其進一步研究有顯著的意義。肺水腫形成后，肺泡腔內(nèi)水腫液主要通過肺泡上皮細(xì)胞的離子通道主動運輸進行轉(zhuǎn)運清除。鈉離子的轉(zhuǎn)運是肺水清除的主要動力，通過對鈉通道活性及其表達的數(shù)量的調(diào)控可影響肺水清除率，這為心源性肺水腫治療提供了新的思路。值得注意的是除了備受重視ENac 通道外，由NKCC 和CFTR 介導(dǎo)的肺泡分泌也值得進一步關(guān)注。總之，臨床醫(yī)生對心源性肺水腫的治療不應(yīng)只局限于靜水壓管控，更應(yīng)從發(fā)病機制入手考慮更多相關(guān)的事件。