沉默信息調(diào)節(jié)因子在高血壓發(fā)病機制中的研究進展*

馬茜鈺， 李存存， 張 錦

（1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅蘭州730000；3蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科/甘肅省心血管疾病重點實驗室，甘肅蘭州730000）

高血壓是多種心血管疾病的主要危險因素。盡管許多研究都強調(diào)了高血壓的多因素性，但是高血壓的發(fā)病機制仍然有待探索。大量證據(jù)表明，表觀遺傳學(xué)在高血壓發(fā)病中起著重要的作用［1］，其中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotimide adenosine dinucleotide，NAD+）依賴性酶家族介導(dǎo)的血管動態(tài)平衡和心血管疾病的表觀遺傳過程引起了研究者的廣泛關(guān)注。分子水平上，NADPH 氧化酶信號的激活、內(nèi)源性抗氧化劑的抑制、DNA 的甲基化、組蛋白的修飾和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）異構(gòu)體蛋白表達的改變等共同參與了高血壓的發(fā)?。?］。沉默信息調(diào)節(jié)因子（sirtuins/silent information regulators，SIRTs）作為NAD+依賴的脫乙酰酶，參與了高血壓的形成與發(fā)展。本文將綜述SIRTs 家族不同成員在高血壓發(fā)病中的作用。

1 SIRTs概述

SIRTs 屬于NAD+依賴性酶家族，其主要功能是去乙?；?。它可針對不同蛋白質(zhì)，包括組蛋白、轉(zhuǎn)錄因子和DNA 修復(fù)蛋白，參與許多重要的生物學(xué)過程，如細(xì)胞衰老與凋亡、內(nèi)分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、能量代謝、組織再生、DNA 修復(fù)、炎癥等，還可以控制生物鐘和線粒體的生物發(fā)生［3］。SIRTs家族目前共有7個成員（SIRT1～7），分別位于不同的亞細(xì)胞區(qū)域，SIRT1 和SIRT2 位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)，SIRT3～5 位于線粒體，SIRT6 和 SIRT7 屬 于 細(xì) 胞 核 蛋 白［4］。 目 前 ，關(guān) 于SIRT1和SIRT2的研究較為廣泛。

2 SIRTs參與高血壓發(fā)生發(fā)展的機制

2.1 SIRTs調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能穩(wěn)態(tài) 血管內(nèi)皮的功能是維持血管張力，抗動脈硬化并形成屏障，以控制各種物質(zhì)在血液和組織之間的交換［5］。內(nèi)皮功能障礙損害了內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、內(nèi)皮型NOS（endothelial NOS，eNOS）活性和血管生成，促進了內(nèi)皮細(xì)胞的衰老、血管炎癥和重塑，其機制包括蛋白調(diào)節(jié)受損、eNOS 解偶聯(lián)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）、NK 同源異形框2（NK3 homeobox 2，Nkx3.2）-GATA結(jié)合蛋白5（GATA-binding protein 5，GATA5）信號調(diào)節(jié)等［5-7］（圖1）。內(nèi)皮功能障礙是與高血壓相關(guān)的常見問題，是微血管和大血管并發(fā)癥的先兆［7］。多種SIRTs 通過緩解內(nèi)皮功能障礙對高血壓的形成與發(fā)展產(chǎn)生了有益影響。

Figure 1. The mechanism of SIRT6 in the formation of vascular diseases.圖1 SIRT6在參與血管疾病形成中的作用機制

抑制SIRT1 與血管功能障礙和動脈硬度增加有關(guān)。與僅敲除ApoE相比，同時敲除ApoE和SIRT1的小鼠內(nèi)皮超氧化物及促炎介質(zhì)更多，表明SIRT1 在減少內(nèi)皮功能障礙中起重要作用。一氧化氮（nitric oxide，NO）是主要的舒血管物質(zhì)，NO 缺乏可促進高血壓的發(fā)生。在小鼠動脈內(nèi)皮中用RNA 干擾特異性抑制SIRT1表達，導(dǎo)致NO 減少并抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張。同一項研究還顯示，在體外，SIRT1 通過使eNOS 脫乙?；岣吡薳NOS 的活性，從而增加了內(nèi)皮NO的產(chǎn)生［8］。特異性激活小鼠的SIRT1可以增加環(huán)加氧酶（cyclooxygenase-2，COX-2）介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張，還可以通過減少超氧化物的產(chǎn)生減少炎癥［9］。在脈管系統(tǒng)，含 66 kD 同源 2 結(jié)構(gòu)域的Src 蛋白（66-kD Src homology 2 domain-containing protein，p66Shc）是活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主調(diào)節(jié)蛋白，p66Shc誘導(dǎo)的ROS 可引起內(nèi)皮功能障礙。研究顯示，p66Shc是 SIRT1 的直接靶點，SIRT1 調(diào)控p66Shc乙?；?，從而控制了其誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS 的能力［10］。在脈管系統(tǒng)，SIRT1 通過調(diào)節(jié)eNOS、COX-2 和ROS共同參與了內(nèi)皮細(xì)胞對血管舒張能力的影響。

全身SIRT3敲除小鼠由于線粒體內(nèi)超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）的高度乙?；鴮?dǎo)致氧化應(yīng)激，增加了低氧誘導(dǎo)因子1α 表達、血管通透性和血管炎癥，從而加速了血管衰老和年齡依賴性高血壓的發(fā)生。相反，SIRT3過表達可防止這些有害作用［11-12］。

在兩個獨立的高血壓模型中，即脫氧腎上腺皮質(zhì)激素/鹽誘導(dǎo)的和血管緊張素II（angiotensin II，Ang II）誘導(dǎo)的高血壓小鼠的內(nèi)皮SIRT6 水平均顯著降低。特異性敲除內(nèi)皮細(xì)胞的SIRT6使血壓顯著升高，加劇了內(nèi)皮功能障礙和心腎損傷。內(nèi)皮細(xì)胞的SIRT6具有多效性保護作用，包括促進內(nèi)皮依賴性血管舒張和血管NO 生物利用度，降低細(xì)胞通透性，改善內(nèi)皮衰老和細(xì)胞凋亡以及促進自噬。從機制上講，SIRT6 通過使組蛋白H3K9 脫乙?；鶃硪种妻D(zhuǎn)錄抑制因子Nkx3.2 的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)了一種新型的血壓調(diào)節(jié)劑 GATA5 的表達［6］（圖 1、2）。此外，SIRT6 還可通過激活核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）抑制膽固醇晶體（cholesterol crystals，CCs）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙。過量的游離膽固醇積聚產(chǎn)生微小的CCs，內(nèi)皮細(xì)胞將其內(nèi)吞，從而降低了NO 水平以及eNOS 的活性和表達。同時，CCs 顯著抑制了內(nèi)皮細(xì)胞中SIRT6 及Nrf2（抗氧化和抗炎途徑中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑）的表達，而Nrf2激活可減輕CCs誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙［13］。

Figure 2. The related factors in the processes of vascular sclerosis，remodeling and aging involving SIRT1 and SIRT6. LKB1：liver kinase B1；NF-κB：nuclear factor-κB；FOXO1：forkhead box protein O1；NICD：Notch intracellular domain；p66Shc：66-kD Src homology 2 domain-containing protein；eNOS：endothelial nitric oxide synthase； COX-2： cyclooxygenase-2；PGC-1α：peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α；Nrf2：nuclear factor E2-related factor 2； ICAM-1： intercellular adhesion molecule-1；Nkx3.2：NK3 homeobox 2；GATA5：GATA-binding protein 5；MALAT1：metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1；FOXM1：forkhead box protein M1.圖2 SIRT1 和SIRT6 參與血管硬化、重塑與衰老過程中的相關(guān)作用因子

2.2 SIRTs參與血管硬化與重塑 動脈硬化反映了血管彈性蛋白的逐漸減少以及膠原蛋白的增多，獨立于動脈粥樣硬化發(fā)生［14］。人主動脈硬化和高血壓與循環(huán)中Klotho 蛋白（一種腎源性衰老抑制蛋白）水平的降低有關(guān)。Klotho 缺乏導(dǎo)致彈性蛋白與膠原蛋白比率降低，這種結(jié)構(gòu)重塑促進了動脈硬化的發(fā)展。在Klotho缺失小鼠中，SIRT1 的表達和活性在主動脈內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）中顯著降低。Klotho缺失與主動脈中一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）激活的蛋白激酶α 和eNOS 的活性顯著降低有關(guān)。特異性激活SIRT1 可逆轉(zhuǎn)Klotho缺失引起的動脈硬化和血壓升高［15］。同時，動脈硬化還與VSMCs 中促炎和促氧化途徑的激活有關(guān)，SIRT1激活對高脂高糖誘導(dǎo)的動脈硬化的益處與VSMCs 中核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激活以及血管細(xì)胞黏附分子 1 和NADPH 氧化酶亞單位 p47phox表達減少有關(guān)［16］。此外，SIRT1 通過影響eNO 的生物利用度，內(nèi)皮細(xì)胞和VSMCs 的衰老，成骨表型轉(zhuǎn)分化，VSMCs 的凋亡，細(xì)胞外基質(zhì)沉積以及血管周圍脂肪組織的炎癥反應(yīng)而減慢血管鈣化［17］。藥物激活SIRT1 可能是治療動脈硬化和高血壓的一種新方法，為預(yù)防代謝綜合征患者的動脈硬化和心血管相關(guān)并發(fā)癥提供了新手段。

內(nèi)皮細(xì)胞的SIRT1 通過調(diào)節(jié)多種蛋白，包括eNOS、肝激酶 B1（liver kinase B1，LKB1）、p53、NF-κB、叉 頭 框 蛋 白 O1（forkhead box protein O1，F(xiàn)OXO1）和 Notch 細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（Notch intracellular domain，NICD）發(fā)揮獨特的血管保護作用，從而參與動脈重塑［18-19］。HERC2（HECT and RLD domain containing E3 ubiquitin protein ligase 2）是巨大的支架蛋白和 E3 泛素連接酶，是 SIRT1 的結(jié)合伴侶之一［20］。HERC2 下調(diào)消除了內(nèi)皮SIRT1過表達對動脈重構(gòu)和血壓控制的有益作用。目前研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞中SIRT1/HERC2/LKB1 復(fù)合物的形成控制著動脈重塑的過程。乙酰化的LKB1 在細(xì)胞核中的積累會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，進而刺激VSMCs 的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，而內(nèi)皮SIRT1 通過促進HERC2 介導(dǎo)的乙?；疞KB1的降解防止了不良的動脈重塑［21］。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）對血管具有保護作用。在體內(nèi)外，PGC-1α 的上調(diào)不僅可抑制線粒體ROS 的增加，還可增加SOD1和SOD2的含量，而PGC-1α的耗竭則促進線粒體ROS 產(chǎn)生和鈣沉積。鈣化的動脈中線粒體ROS增加，SIRT3表達下降，但PGC-1α的過表達恢復(fù)了SIRT3的表達［22］。

3 SIRTs對高血壓危險因素的影響

3.1 SIRTs與細(xì)胞衰老和血管老化 血管內(nèi)皮細(xì)胞和VSMCs隨年齡增長而發(fā)生的結(jié)構(gòu)或生物學(xué)變化稱為血管老化，這種老化促進了與年齡相關(guān)的心血管疾病的發(fā)展。SIRTs 是血管老化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。SIRT1通過PGC-1α的去乙?；瓦^氧化物酶體增殖物激活受體α 的活化來防止內(nèi)皮衰老，從而減少了NADPH 氧化酶介導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生和NO 失活。在老化的動脈中，SIRT1表達減少導(dǎo)致可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）下調(diào)，從而通過降低NO-sGC-cGMP 信號傳導(dǎo)影響血管擴張反應(yīng)。同時，SIRT1 功能障礙或其表達降低會促進內(nèi)皮細(xì)胞衰老［23］。硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）在人體心血管系統(tǒng)中具有重要的保護作用。研究證實，H2S可通過調(diào)控SIRT1/eNOS/NO 信號通路，可抵抗部分高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老［24］。此外，內(nèi)皮細(xì)胞在血管老化過程中經(jīng)歷EndMT，從而增加了內(nèi)皮通透性。使用內(nèi)皮細(xì)胞特異性SIRT6敲除小鼠的研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞中SIRT6 表達下調(diào)會加劇血管老化。微陣列分析表明，SIRT6調(diào)節(jié)了細(xì)胞周期進程和衰老的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXM1 的表達，證明了SIRT6 作為血管系統(tǒng)中抗衰老因子的作用［25］。SIRT1 和 SIRT6 表達減少是血管老化的生物標(biāo)志物，激活它們可能是延緩血管老化的治療策略。

3.2 SIRTs通過參與水鹽及糖代謝影響血壓 由飲食變化引起的其代謝產(chǎn)物的變化決定了影響血管收縮和舒張物質(zhì)的合成與釋放，從而調(diào)節(jié)了血管張力，這些變化可能會促進成人高血壓的發(fā)展［26］。能量攝入變化影響了SIRTs活性，同時使某些在血管反應(yīng)中起調(diào)節(jié)作用的基因表達也發(fā)生了改變［27］。低鹽飲食通過激活大鼠生長激素釋放肽受體來增加心臟、腎臟、肌肉、大腦和脂肪組織中SIRT1 的表達。Gao等［15］證明了SIRT1 主要在正常大鼠的腎小管間質(zhì)細(xì)胞中表達，并且與水通道蛋白2 共定位，表明SIRT1可能參與了水鹽調(diào)節(jié)。

適度限制卡路里攝入通過增加SIRT1 和SIRT3表達減輕了與年齡有關(guān)的心血管變化［28］。目前多種模型已充分探索了SIRTs 在能量代謝中的作用。飼喂同樣高脂飼料的SIRT1過表達小鼠比野生型小鼠有更好的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，但體重沒有差異。喂食標(biāo)準(zhǔn)飲食的SIRT1過表達小鼠也表現(xiàn)出較高的葡萄糖耐量，同時伴有膽固醇及甘油三酯減少和體重減輕［4］。持續(xù)的高糖環(huán)境可促進血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞中線粒體過氧化產(chǎn)物的積累，從而增加細(xì)胞內(nèi)ROS 水平，ROS 通過促進細(xì)胞凋亡或者激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。研究顯示，過表達SIRT1基因通過PI3K/AKT 信號通路抑制了高糖刺激下心肌細(xì)胞凋亡和 ROS 水平［29］。SIRT3 與調(diào)節(jié)誘導(dǎo)型NOS 表達的炎癥反應(yīng)有關(guān)，并可表觀調(diào)控SOD 表達［30］。在人類視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，高血糖下調(diào)了SIRTs 的mRNA，但上調(diào)了靶向SIRTs 的微小RNA。此外，高血糖還引起內(nèi)皮細(xì)胞的早期衰老，EndMT和氧化DNA損傷［31］。

SIRT6敲除小鼠也能通過PGC-1α來提高葡萄糖水平，并且通過提高低氧誘導(dǎo)因子1α 活性增加了糖酵解，而SIRT6的過表達改善了衰老小鼠體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，并在高脂飲食的情況下增加了葡萄糖耐量和胰島素敏感性，同時減少了內(nèi)臟脂肪［4］。

總之，SIRTs參與了對水鈉平衡和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，高鹽高糖飲食加速了血管功能障礙。因此，減少高鹽高糖飲食可增加SIRTs對血管的保護作用。

3.3 SIRTs參與調(diào)節(jié)血脂代謝 高血壓和血脂異常都可使內(nèi)皮損傷長期存在，二者共同作用于內(nèi)皮細(xì)胞，繼而損害了血管舒張和各種不同的血管病變［32］。多種SIRTs均對脂代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而維持體內(nèi)脂質(zhì)平衡。SIRT1 是膽固醇傳感器（cholesterol sensors），肝X 受體（liver X receptor，LXR）的正調(diào)節(jié)劑。SIRT1敲除使LXR 表達減少，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和甘油三酯（triglyceride，TG）水平降低，暗示了SIRT1 可增強有益HDL-C 的保護作用［33］。暴露于高脂飲食的SIRT3敲除小鼠發(fā)展為高脂血癥表明，SIRT3 也在維持體內(nèi)脂質(zhì)平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。SIRT6 在負(fù)調(diào)節(jié)TG 合成和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高的過程中也發(fā)揮著作用。SIRT6敲除小鼠LDL-C增加，喂食高脂飲食的SIRT6過表達的小鼠比野生型小鼠LDL-C 和TG水平更低［4］。SIRTs 激動劑可能在治療血脂異常中具有益處，尤其是在西方飲食的背景下，需要更多的研究來充分了解這種保護作用背后的機制以及每種SIRT在脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的作用。

4 SIRTs與高血壓靶器官損害

4.1 SIRTs與心肌肥大 高血壓與心臟重構(gòu)有因果關(guān)系，包括左心室肥大，心肌纖維化以及左室收縮和舒張功能障礙［34］。SIRT1 具有抑制 NF-κB 信號的作用，從而抑制下游基因轉(zhuǎn)錄，減少炎癥因子的產(chǎn)生，而炎癥反應(yīng)可能參與了高血壓心室重塑的過程［35］。SIRT1 激動劑白藜蘆醇可抑制自發(fā)性高血壓大鼠的左心室重塑，其機制可能與調(diào)節(jié)SIRT1/NF-κB 通路而減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)損傷有關(guān)［36］。

心肌肥大的誘導(dǎo)涉及胎兒基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞蛋白合成，抑制任何一個都會使心臟病理性生長變慢。AMP 依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）為心臟能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，調(diào)節(jié)與心肌肥大有關(guān)的心臟蛋白質(zhì)合成［37］，而活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）作為轉(zhuǎn)錄因子是心臟胎兒基因表達的主要調(diào)節(jié)因子，與心臟肥大的病理形式有關(guān)［38］。Sarikhani 等［39］的研究表明，SIRT2通過抑制胎兒基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞蛋白質(zhì)合成來調(diào)節(jié)心臟肥大涉及到兩個不同途徑，即AMPK 和NFAT 代謝。最近，SIRT2 被證明可以通過使AMPK的上游激酶LKB1 脫乙?；瘉泶龠MAMPK 的活性，從而保護心臟免受Ang II 誘導(dǎo)的肥大。此外，SIRT2 激活可通過抑制NFAT 來保護心臟免受異丙腎上腺素引起的病理性心肌肥大的影響。

Ang-（1-7）是由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 從 Ang I 和Ang II中產(chǎn)生的，主要在心臟重塑中起作用［40］。Ang-（1-7）通過SIRT3 依賴性機制減輕Ang II 引起的心肌肥大。對Ang II 引起的心肌肥大和線粒體ROS 產(chǎn)生的抑制作用是通過刺激心肌細(xì)胞中SIRT3 依賴性FOXO3a脫乙?；?、SOD2表達升高來介導(dǎo)的［41］。

SIRT4 不同于其他SIRTs 對心肌肥大具有保護作用，它對心肌肥大具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。Luo等［42］的研究表明，SIRT4 在病理狀態(tài)下通過增加ROS 水平來促進心肌肥大。SIRT4 抑制了MnSOD 與SIRT3 的結(jié)合，并增加了MnSOD 乙酰化水平，從而降低了其活性，導(dǎo)致在Ang II刺激后ROS積累增加。

SIRT5 和SIRT7 均對心肌肥大具有保護作用，且SIRT5 可防止年齡相關(guān)的肥大。與年齡匹配的野生型相比，衰老的SIRT5基因敲除小鼠表現(xiàn)出更多的纖維化、肥大和收縮功能障礙［43］。心臟壓力超負(fù)荷后，心肌組織中SIRT7 蛋白表達增加。與對照小鼠相比，心肌細(xì)胞SIRT7敲除小鼠的心肌細(xì)胞橫截面積和纖維化面積明顯更大，心臟收縮功能明顯降低。機制研究顯示，SIRT7 與GATA4 直接相互作用并使其脫乙酰化來緩解應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌肥大［44］。

4.2 SIRTs與心肌纖維化 EndMT與包括心臟纖維化在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病機制有關(guān)。激活SIRT1 減輕了由EndMT而導(dǎo)致的心臟纖維化。轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）強烈誘導(dǎo)EndMT，SIRT1 上調(diào)分別抑制 TGF-β 受體 1 和磷酸化的 Smad2/3 的表達，因此，SIRT1 在 TGF-β/Smad 途徑抑制中起重要作用［45］。

心臟成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblasts，CFs）轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞（myofibroblasts，MFs）代表心臟纖維化中的關(guān)鍵事件，導(dǎo)致心臟功能受損［46］。SIRT6基因缺失在CFs 向MFs 的轉(zhuǎn)化中可導(dǎo)致組織纖維化。Maity 等［47］的研究表明，SIRT6基因缺失的 CFs 自主過度激活TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而自發(fā)轉(zhuǎn)化為MFs。機制上講，SIRT6 通過使組蛋白H3 中的Lys-9 和Lys-56脫乙?；?，結(jié)合Smad3 并抑制TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵基因的表達。

5 總結(jié)與展望

高血壓發(fā)病原因復(fù)雜，對SIRTs在高血壓發(fā)病中的保護作用已進行了大量研究，包括調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，參與血管重塑、能量代謝、影響血管收縮和舒張物質(zhì)的合成與釋放、心臟重塑等（表1）?？偟膩碚f，特異性激活SIRTs 對高血壓、肥胖等代謝綜合征具有保護作用，但其與能量代謝、炎癥、氧化應(yīng)激等途徑相互串?dāng)_機制仍缺乏進一步研究，未來研究可將實驗結(jié)果用于新藥研發(fā)、將臨床研究數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為對疾病預(yù)防提供建議。提高NAD+水平或增加SIRT活性可能是預(yù)防和治療高血壓的重要治療方法。

表1 SIRTs在高血壓形成與發(fā)展的作用Table 1. Roles of SIRTs in the formation and development of hypertension