• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    鐵死亡與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展*

    2021-12-06 05:16:58安紅偉曹詩杰
    中國病理生理雜志 2021年11期
    關(guān)鍵詞:鐵蛋白過氧化半胱氨酸

    黃 健, 安紅偉, 曹詩杰

    (1廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西南寧530001;2柳州市中醫(yī)醫(yī)院,廣西柳州545001)

    阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)常表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙與行為損害,也是癡呆最常見的病因,目前全世界約有5 000 萬患者。AD 的病理特征是β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉積形成細(xì)胞外老年斑(senile plaques,SPs)和高磷酸化tau 蛋白形成細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)。此外,AD 患者神經(jīng)元進(jìn)行性死亡,伴有氧化應(yīng)激和鐵超載。Dixon 等[1]于 2012 年首次報道鐵死亡(ferroptosis)是一種以細(xì)胞內(nèi)鐵沉積為特征的細(xì)胞死亡形式。鐵沉積誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS)并導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxide,Lipid-OOH)的積累[2]。已有研究觀察到AD 患者腦細(xì)胞表現(xiàn)出類似鐵死亡的生化和形態(tài)學(xué)特征,包括谷胱甘肽(glutathione,GSH)降解、谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)失活、鐵代謝失衡導(dǎo)致ROS 增加、脂質(zhì)過氧化及線粒體異常[3],并且鐵代謝紊亂與Aβ、SPs 和NFTs密切相關(guān)。本文擬對鐵死亡在AD 中的作用及機制進(jìn)行綜述。

    1 腦細(xì)胞的鐵代謝

    1.1 腦細(xì)胞的鐵轉(zhuǎn)運機制

    1.1.1 鐵流入分子機制 細(xì)胞轉(zhuǎn)運鐵的方式有轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Tf)和非轉(zhuǎn)鐵蛋白兩種。生理條件下Fe3+通過管腔毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor,TfR)與Tf 介導(dǎo)內(nèi)吞作用而被轉(zhuǎn)入細(xì)胞。盡管Tf 與鐵連接的飽和度通常為30%[4],但疾病導(dǎo)致組織細(xì)胞鐵超載,Tf 與鐵連接飽和,多余的血漿鐵以非Tf鐵的形式出現(xiàn)。Fe3+被核內(nèi)體(endosome)金屬還原酶(metalloreductase)前列腺6次跨膜上皮抗原3(six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3,Steap3)還原為Fe2+,然后可由二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1(divalent metal transporter 1,DMT1)或鋅轉(zhuǎn)運蛋白 ZIP14(ZRT/IRT-like protein 14)協(xié)助而流入胞質(zhì)中的不穩(wěn)定鐵池(labile iron pool,LIP)[5]。

    1.1.2 鐵流出分子機制 膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(ferropor-tin 1,F(xiàn)PN1)是哺乳動物細(xì)胞內(nèi)僅有轉(zhuǎn)運鐵至胞外的蛋白[6]。在神經(jīng)元中,淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)與 FPN1 連接并穩(wěn)定 FPN1 的表達(dá)水平,同時APP 被認(rèn)為是一種鐵氧化酶,可將Fe2+氧化為 Fe3+并轉(zhuǎn)出細(xì)胞[7]。鐵調(diào)素(hepcidin)主要由肝細(xì)胞合成和分泌,它與FPN1結(jié)合并觸發(fā)其內(nèi)化、泛素化和降解[8]。AD 大鼠模型和患者腦中APP水平被下調(diào),同時皮層和海馬神經(jīng)元FPN1基因敲除導(dǎo)致類似AD的海馬萎縮和認(rèn)知功能下降[9]。

    1.1.3 鐵在腦細(xì)胞的吸收 不同的細(xì)胞類型有不同的鐵吸收方式,神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞可通過Tf/TfR1 途徑獲取鐵,或通過DMT1 依賴的管腔途徑吸收非 Tf 結(jié)合鐵(non-transferrin-bound iron,NTBI)[10]。最近的研究表明,H-鐵蛋白(H-ferritin)與H-鐵蛋白受體的結(jié)合可能是少突膠質(zhì)細(xì)胞鐵攝取的主要來源[11]。除了 Tf/TfR1 或 DMT1 通路外,星形膠質(zhì)細(xì)胞還可能通過其末端足突吸收鐵[12]。鐵經(jīng)上述不同方式通過血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)被神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收。

    1.2 腦細(xì)胞鐵代謝調(diào)節(jié)機制 腦細(xì)胞鐵代謝失衡——鐵超載或鐵儲備不足與AD 有關(guān)。鐵蛋白與FPN 協(xié)同工作,在鐵氧化酶(ferroxidase)和銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)幫助下調(diào)節(jié)LIP。LIP 調(diào)控鐵調(diào)節(jié)蛋白1(iron regulatory protein 1,IRP1)和IRP2 的激活,而IRP1和IRP2又與mRNA 鐵調(diào)節(jié)序列[稱為鐵反應(yīng)元件(iron response elements,IREs)]結(jié)合。不穩(wěn)定鐵以Fe3+復(fù)合物的形式儲存在鐵蛋白中,并通過溶酶體(lysosome)或自噬體(autophagosome)降解釋放。LIP內(nèi)增加的鐵導(dǎo)致鐵超載,激活Fenton 和Haber-Weiss反應(yīng),從而產(chǎn)生自由基,損傷蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等。通過Fenton反應(yīng),F(xiàn)e2+被H2O2氧化為Fe3+,形成高活性的羥基自由基(·OH);通過Haber-Weiss 反應(yīng),超氧化物歧化作用將Fe3+轉(zhuǎn)化為Fe2+,產(chǎn)生超氧自由基(·O2-),誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[13]。AD 患者腦內(nèi)鐵蛋白重鏈和輕鏈表達(dá)增加,提示 LIP 擴增[14]。Ayton 等[15]對 209 例 AD患者連續(xù)12 年隨訪研究的結(jié)果顯示,顳下皮質(zhì)鐵含量升高,提示鐵與認(rèn)知能力下降密切聯(lián)系。鐵代謝失調(diào)與AD 病理改變密切相關(guān),腦鐵水平與AD 病程進(jìn)展和認(rèn)知下降呈正相關(guān)[16]。見圖1。

    Figure 1. The mechanism of iron metabolism. The black arrow represents the molecular mechanism of iron transport. The blue arrow represents the regulation mechanism of iron metabolism homeostasis. The purple arrow represents the process of oxidative stress.圖1 鐵代謝的機制

    2 鐵死亡

    2.1 鐵死亡簡介 鐵死亡是由于鐵代謝失衡,ROS堆積導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化進(jìn)而損傷細(xì)胞,GSH 減少和GPX4 失活常誘導(dǎo)鐵死亡。電子顯微鏡下鐵死亡細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體變小、線粒體膜皺褶、線粒體嵴減少和外膜破裂,而線粒體在其他形式的細(xì)胞死亡中通常表現(xiàn)腫脹。ferrostatin-1、liproxstatin-1 和維生素E抵抗鐵死亡誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,但上述抑制劑不能抑制其他形式的細(xì)胞死亡。在鐵死亡中,鐵蛋白的自噬即鐵自噬(ferritinophagy)使得LIP 的增加,導(dǎo)致Lipid-OOH 積累和多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)氧化。通過Ras 選擇性致死小分子 3(Ras-selective lethal small molecule 3,RSL3)抑制GPX4,或敲除GPX4基因可誘導(dǎo)鐵死亡。鐵死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1,F(xiàn)SP1)通過清除GPX4 介導(dǎo)的NAD(P)H 還原輔酶Q10,抑制脂質(zhì)過氧化,從而發(fā)揮抗鐵死亡作用。

    2.2 鐵代謝參與鐵死亡 鐵代謝平衡依賴多種鐵代謝相關(guān)蛋白的協(xié)同作用,鐵代謝紊亂可能引發(fā)鐵死亡。Tf/TfR1 通路主要負(fù)責(zé)細(xì)胞吸收鐵,當(dāng)Tf/TfR1通路轉(zhuǎn)運鐵功能異常會導(dǎo)致氧化應(yīng)激和細(xì)胞鐵死亡。TfR1循環(huán)和棕櫚酰化異??蓪?dǎo)致腦鐵沉積神經(jīng)變性病變[17]。研究表明作為吸收鐵的蛋白DMT1 過表達(dá)會導(dǎo)致黑質(zhì)鐵沉積和多巴胺能神經(jīng)元死亡[18]。鐵蛋白是細(xì)胞內(nèi)由輕鏈蛋白和重鏈蛋白組成的主要存儲鐵的蛋白,以氧化還原態(tài)非活性形式儲備鐵,并防止細(xì)胞和組織受到氧化損傷。鐵蛋白異常引起的鐵代謝失衡將誘發(fā)鐵死亡[19]。鐵死亡時胞質(zhì)內(nèi)鐵蛋白會在溶酶體內(nèi)發(fā)生鐵自噬,進(jìn)一步擴大LIP,鐵自噬增強半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)的鐵死亡。雖然細(xì)胞內(nèi)總鐵含量可能沒有變化,但LIP擴大使細(xì)胞容易發(fā)生鐵死亡。鐵代謝失衡導(dǎo)致鐵超載,再通過Fenton 和Haber-Weiss反應(yīng)產(chǎn)生自由基,從而激活鐵死亡。

    2.3 GSH/GPX4信號通路通過介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化參與鐵死亡 膜脂中的PUFAs,特別是花生四烯酸(arachidonic acid,AA),在鐵死亡時優(yōu)先被脂氧合酶(lipoxygenases,LOXs)氧化而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。AA 被酰基輔酶A 合成酶長鏈家族成員4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4,ACSL4)激活,并入磷脂酰乙醇胺(和膜),而溶血卵磷脂?;D(zhuǎn)移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3,LPCAT3)對 AA 并 入 膜 磷 脂 很 重 要[20]。 失 活 的 ACSL4 或LPCAT3 抑制鐵死亡比抑制其他形式的細(xì)胞死亡效果要強。參與脂質(zhì)過氧化的LOXs 在其活性部位需要鐵來催化,鐵螯合劑[去鐵胺(deferoxamin)和去鐵酮(deferiprone)]通過去除LOXs 中必需的鐵來抑制鐵死亡[21]。花生四烯酸 15-脂氧合酶(arachidonate 15-lipoxygenase,ALOX15)通過促進(jìn)Lipid-OOH 的形成在erastin誘導(dǎo)的鐵死亡中發(fā)揮重要作用[20]。

    神經(jīng)元特異性GPX4基因敲除已被認(rèn)為會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,GPX4的硒代半胱氨酸殘基突變激活鐵死亡[22]。GPX4 將 GSH 作為底物介導(dǎo) Lipid-OOH 轉(zhuǎn)換為Lipid-OH。GSSG 在NADPH 參加的反應(yīng)中被谷胱甘肽還原酶還原為GSH。GSH 是由谷氨酸-半胱氨酸連接酶(glutamate-cysteine ligase,GCL)和谷胱甘肽合成酶(glutathione synthetase,GS)連續(xù)作用合成的,其中GCL 是GSH 合成的限速步驟。半胱氨酸通過半胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體(system XC-)交換谷氨酸。通過抑制system XC-減少半胱氨酸的供應(yīng),減弱GSH 水平,可使GPX4 失活。當(dāng)GPX4 催化的脂質(zhì)反應(yīng)不足以抑制鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)自由基生成Lipid-OOH時,將誘發(fā)鐵死亡[23]。

    3 鐵死亡在AD中的作用機制

    3.1 GSH/GPX4 參與的鐵死亡在AD 中作用及機制 研究表明,海馬和額葉皮質(zhì)的GSH 水平減少與嚴(yán)重的認(rèn)知障礙有關(guān)[15],提示GSH有可能成為AD的生物標(biāo)志物。通過口服GSH 補充劑恢復(fù)大腦中的GSH 水平效果不佳,因為GSH 會迅速水解并且血腦屏障滲透不足。同樣,L-半胱氨酸(GSH 合成的限速底物)由于廣泛代謝而不足。然而,作為L-半胱氨酸前體的N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)可以有效地穿過血腦屏障進(jìn)入大腦,在AD 大鼠模型中NAC 調(diào)控大腦GSH 水平而發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化作用,使用NAC可增強細(xì)胞膜和線粒體膜的通透性,從而增加GSH 水平,抑制鐵死亡,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[24-25]。前腦神經(jīng)元GPX4 失活誘發(fā)海馬神經(jīng)元死亡,具有特定大腦皮層和海馬神經(jīng)元GPX4基因敲除小鼠在水迷宮試驗中表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知障礙及海馬神經(jīng)元退行性改變;硫辛酸(thioctic acid)通過下調(diào)TfR 和上調(diào)GPX4 表達(dá)來抑制鐵死亡,從而挽救學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的神經(jīng)元[23,26]。

    3.2 鐵死亡與Aβ和APP 相互作用 Aβ在將Fe3+還原為Fe2+時導(dǎo)致過量自由基生成并誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷。APP 是 1 型跨膜糖蛋白,是產(chǎn)生 Aβ 的前體。APP 首先被α-分泌酶或β-分泌酶分解,然后被γ-分泌酶分解。生理狀態(tài)下α-分泌酶首先切割A(yù)PP進(jìn)行非淀粉樣變途徑。然而,若APP 首先被β-分泌酶切割會產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的Aβ。而furin 蛋白在介導(dǎo)α-分泌酶或β-分泌酶的蛋白水解激活率方面起著關(guān)鍵作用,furin蛋白的濃度與α-分泌酶活性呈正相關(guān),與β-分泌酶活性呈負(fù)相關(guān)。鐵超載導(dǎo)致furin轉(zhuǎn)錄翻譯減少。鐵通過抑制furin 蛋白表達(dá)增強β-分泌酶活性,從而使通過淀粉樣變途徑產(chǎn)生的Aβ 增加[27]。已有研究證實,受損APP 的N-糖基化或磷酸化阻礙APP向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運,從而干擾FPN1 的穩(wěn)定性,降低細(xì)胞膜FPN1 的水平,鐵轉(zhuǎn)運能力顯著降低,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵超載,從而誘導(dǎo)鐵死亡[28]。輕度認(rèn)知障礙伴多發(fā)Aβ 斑塊的患者皮質(zhì)鐵含量較高,從而增加AD風(fēng)險。

    3.3 鐵死亡與tau 蛋白和NFTs 相互作用 腦鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)與tau蛋白和NFTs密切相關(guān)。生理條件下tau蛋白是一種促進(jìn)神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)形成的相關(guān)蛋白,在軸突運輸和認(rèn)知功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而,tau蛋白過度磷酸化聚集成NFTs。鐵可以調(diào)節(jié)tau 蛋白磷酸化并誘導(dǎo)高磷酸化tau 蛋白的聚集。研究表明,tau 蛋白通過穩(wěn)定神經(jīng)元微管在鐵轉(zhuǎn)運中起重要作用,在正常生理學(xué)中,tau 蛋白可以通過轉(zhuǎn)運至細(xì)胞膜來調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵外流,tau 蛋白的過度磷酸化和聚集還可能影響鐵外流,導(dǎo)致神經(jīng)元鐵沉積和加重NFTs,引起惡性循環(huán)[29]。此外鐵沉積與神經(jīng)退行性變區(qū)域NFTs存在共定位現(xiàn)象[30]。

    4 調(diào)控鐵死亡對AD的作用

    自由基清除劑、鐵螯合劑和GPX4類似物等能夠抑制鐵死亡,從而防治AD。研究表明去鐵酮和NAC聯(lián)合治療AD 比單一治療更能對抗鐵誘導(dǎo)的毒性損傷,從而保護(hù)神經(jīng),包括恢復(fù)樹突棘密度和線粒體動力學(xué)穩(wěn)態(tài)[31]。

    4.1 調(diào)控鐵死亡中GPX4對AD的作用 GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵因子。RSL3、ML-162 和ML-210 與GPX4結(jié)合而抑制鐵死亡,F(xiàn)IN56 則通過抑制GPX4 活性而誘導(dǎo)鐵死亡。研究者在HT22 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)RSL3抑制GPX4活性,導(dǎo)致線粒體損傷和脂質(zhì)過氧化。α-生育酚、脂氧合酶抑制劑或沉默凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis-inducing factor,AIF)能夠阻止GPX4 失活。Ebselen 是一種脂溶性抗氧化劑,具有類似GPX 活性。Ebselen 處理后AD 模型小鼠的空間和記憶功能明顯改善,Aβ、p-tau 蛋白和突觸后密度蛋白水平降低,并且海馬神經(jīng)元死亡減少[32]。AD 模型中海馬、顳葉和皮層區(qū)域硒含量降低,與氧化應(yīng)激增強一致。硒被神經(jīng)元用來合成作為硒代半胱氨酸載體的GPX4。AD 患者血液鐵離子水平升高與硒含量下降和認(rèn)知障礙相關(guān),提示補充硒是一種潛在干預(yù)鐵死亡和神經(jīng)退行性變方法[33]。

    4.2 自由基清除劑調(diào)控鐵死亡對AD 的作用 過量的游離鐵(Fe3+/Fe2+)因具有氧化還原性能產(chǎn)生大量自由基而激發(fā)脂質(zhì)過氧化。自由基清除劑(如ferrostatin-1和liproxstatin-1)干擾脂質(zhì)自由基氧化。ferrostatin-1是一種通過阻斷ROS產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化的鐵死亡抑制劑,并且能抑制谷氨酸誘導(dǎo)的大鼠腦細(xì)胞死亡。ferrostatin-1 和liproxstatin-1 還能抑制erastin誘導(dǎo)的小鼠海馬神經(jīng)元線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡[34]。維生素E 可以被認(rèn)為是鐵死亡的抑制因素,AD 患者血漿、血清和腦脊液中的維生素E 減少,補充維生素E 可延緩輕度至中度AD 患者的功能下降[35]。維生素E 中和氧自由基,從而終止脂質(zhì)(特別是PUFAs)的過氧化。中年人長期補充PUFAs 可保護(hù)細(xì)胞膜免受脂質(zhì)過氧化,降低癥狀前期的AD 風(fēng)險[36]。給予大鼠高維生素E 飲食或給予鐵死亡抑制劑liproxstatin-1時,神經(jīng)元退行性改變水平降低[37]。

    4.3 鐵離子螯合劑調(diào)控鐵死亡對AD 的作用 鐵螯合劑可抑制鐵死亡,從而恢復(fù)細(xì)胞功能。低親和力鐵螯合劑調(diào)控鐵代謝紊亂,抑制細(xì)胞鐵死亡,進(jìn)而治療AD。去鐵胺可減輕AD 患者的認(rèn)知能力下降,然而,由于缺乏去鐵胺穿透BBB 的研究,去鐵胺治療沒有進(jìn)一步研究。鐵螯合作用減弱氧化應(yīng)激,降低Aβ水平和tau 蛋白過度磷酸化?;颊呓邮荑F螯合劑治療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少(8.5%)[38],因此定期評估鐵代謝的主要器官肝腎的功能至關(guān)重要。

    4.4 system XC-抑制劑調(diào)控鐵死亡對AD的作用 抑制system XC-使細(xì)胞缺乏半胱氨酸,從而使GSH 水平降低,GPX4 失活。半胱氨酸供應(yīng)可被system X-抑

    C制劑[包括erastin、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)和索拉非尼(sorafenib)]阻斷。erastin 通過ALOX15 促進(jìn)Lipid-OOH 的形成,從而誘導(dǎo)鐵死亡[20]。而激活system XC-使谷氨酸轉(zhuǎn)出增加,可激活抑制性代謝型谷氨酸受體,從而減輕丘腦皮層由谷氨酸過多引起的認(rèn)知損害,這種保護(hù)作用可能與抑制細(xì)胞鐵死亡有關(guān)[39]。

    鐵死亡與AD的關(guān)系總結(jié)見圖2。

    5 總結(jié)與展望

    AD 患者腦細(xì)胞中鐵超載引發(fā)氧化應(yīng)激損傷,加重毒性 Aβ 和過度磷酸化 tau 蛋白聚集[40]。Huang等[41]的研究顯示,Aβ 使細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激或誘導(dǎo)鐵死亡,但是Aβ 與鐵死亡關(guān)系仍需深入研究。鐵死亡中脂質(zhì)過氧化與氧化應(yīng)激關(guān)系密切并且研究較多,但鐵死亡與其他形式的細(xì)胞死亡諸如自噬、凋亡和脹亡之間的關(guān)系需要更深入研究。目前討論鐵主要集中在LIP,但體內(nèi)95%的功能性鐵是血紅素,因此,需要進(jìn)一步的研究來驗證血紅素的鐵在AD 中的作用。Gleason 等[42]的研究提示,AD 病變區(qū)域鐵超載可能是認(rèn)知能力迅速下降的危險因素。當(dāng)前許多旨在單純降低Aβ 或tau 蛋白來治療AD 的臨床試驗沒有成功,可能是部分AD患者表現(xiàn)出α-突觸核蛋白和TDP43 改 變。 2021 年 6 月美 國 FDA 加 速批 準(zhǔn) 針對Aβ 的創(chuàng)新藥Aducanumab 上市引起爭議。因此,需要深入探討鐵死亡在AD 中的作用及機制,以期為AD患者提供治療新靶點。

    Figure 2. The relationship between ferroptosis and Alzheimer disease(AD). The red arrow represents the changes in the key factors of ferroptosis in AD. The black arrow represents the mechanism of GSH/GPX4 pathway in ferroptosis. The cyan arrow represents the molecular mechanism of lipid peroxidation. The blue arrow represents the activation/inhibition mechanism of ferroptosis.圖2 鐵死亡與阿爾茨海默病的關(guān)系

    猜你喜歡
    鐵蛋白過氧化半胱氨酸
    鐵蛋白:疫苗設(shè)計新平臺
    科學(xué)(2022年4期)2022-10-25 02:43:32
    脂質(zhì)過氧化在慢性腎臟病、急性腎損傷、腎細(xì)胞癌中的作用
    西洋參防護(hù)X線輻射對小鼠肺的過氧化損傷
    中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:48
    西安地區(qū)同型半胱氨酸參考區(qū)間的初步建立
    新型天然納米載體——豆科植物鐵蛋白
    同型半胱氨酸與慢性心力衰竭合并腎功能不全的相關(guān)性分析
    過氧化硫酸鈉在洗衣粉中的應(yīng)用
    86例同型半胱氨酸與腦梗死相關(guān)性分析
    高效液相色譜法測定羊乳中的乳鐵蛋白
    同型半胱氨酸、胱硫醚β合酶與腦卒中
    日日夜夜操网爽| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产伦在线观看视频一区| 国产亚洲精品一区二区www| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | www国产在线视频色| 亚洲久久久久久中文字幕| svipshipincom国产片| 男女那种视频在线观看| 香蕉久久夜色| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产中年淑女户外野战色| 可以在线观看的亚洲视频| 久久久国产成人精品二区| 国产高清videossex| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产亚洲精品一区二区www| 午夜两性在线视频| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产精品av视频在线免费观看| 国产成年人精品一区二区| 99国产综合亚洲精品| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美日韩一级在线毛片| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产高清三级在线| 无限看片的www在线观看| 亚洲电影在线观看av| 亚洲 国产 在线| 久久这里只有精品中国| 亚洲av美国av| 99国产综合亚洲精品| 欧美成狂野欧美在线观看| 免费看日本二区| 亚洲在线自拍视频| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 香蕉久久夜色| 亚洲国产高清在线一区二区三| 免费看a级黄色片| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 综合色av麻豆| 一个人观看的视频www高清免费观看| 可以在线观看的亚洲视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 女同久久另类99精品国产91| 日韩人妻高清精品专区| 少妇丰满av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 91久久精品国产一区二区成人 | 国产精品亚洲美女久久久| 全区人妻精品视频| 午夜福利18| 88av欧美| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产成人aa在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 免费观看精品视频网站| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产免费一级a男人的天堂| 搡老岳熟女国产| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 欧美在线一区亚洲| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 午夜久久久久精精品| 91九色精品人成在线观看| 国产精品久久久久久久电影 | 欧美中文日本在线观看视频| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 欧美日韩黄片免| 91av网一区二区| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 99热精品在线国产| 免费av不卡在线播放| 国产av在哪里看| 丰满人妻一区二区三区视频av | 尤物成人国产欧美一区二区三区| 欧美激情在线99| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 亚洲久久久久久中文字幕| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 最新中文字幕久久久久| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 十八禁人妻一区二区| av片东京热男人的天堂| 亚洲在线自拍视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久人人精品亚洲av| 九色成人免费人妻av| 欧美黑人巨大hd| 欧美丝袜亚洲另类 | 毛片女人毛片| 午夜福利成人在线免费观看| 午夜视频国产福利| 日韩中文字幕欧美一区二区| 五月伊人婷婷丁香| 久久久久久大精品| 亚洲欧美日韩高清专用| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 无限看片的www在线观看| 精品电影一区二区在线| 亚洲av美国av| 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 可以在线观看毛片的网站| 精品不卡国产一区二区三区| 成人三级黄色视频| 露出奶头的视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产在线精品亚洲第一网站| 婷婷精品国产亚洲av| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 日韩欧美精品免费久久 | 天堂网av新在线| av天堂中文字幕网| 国产成人系列免费观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 精品欧美国产一区二区三| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产高清视频在线播放一区| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲av熟女| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日本黄大片高清| 国内揄拍国产精品人妻在线| 18禁美女被吸乳视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美最黄视频在线播放免费| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 美女大奶头视频| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产真实乱freesex| 日韩欧美国产在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 黄色视频,在线免费观看| 一进一出抽搐动态| 免费观看精品视频网站| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 草草在线视频免费看| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美中文日本在线观看视频| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲精品亚洲一区二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 男人和女人高潮做爰伦理| 最新美女视频免费是黄的| 在线观看免费视频日本深夜| 日本 av在线| 18禁美女被吸乳视频| 国产成人欧美在线观看| 国产午夜精品论理片| 欧美又色又爽又黄视频| 成年女人永久免费观看视频| 午夜精品在线福利| xxx96com| 一级黄色大片毛片| 国产真人三级小视频在线观看| 免费大片18禁| 午夜激情福利司机影院| 真人做人爱边吃奶动态| 欧美一区二区精品小视频在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 一本久久中文字幕| xxx96com| 国产极品精品免费视频能看的| 在线免费观看的www视频| 午夜福利在线观看吧| 国产久久久一区二区三区| 激情在线观看视频在线高清| 国产不卡一卡二| 69人妻影院| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| av国产免费在线观看| 69人妻影院| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 欧美在线黄色| 性色av乱码一区二区三区2| 最新在线观看一区二区三区| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲美女黄片视频| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 成人av在线播放网站| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 99在线视频只有这里精品首页| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲成人久久性| 国产一区二区激情短视频| 在线免费观看不下载黄p国产 | 久99久视频精品免费| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产乱人视频| 亚洲国产欧美人成| 99热6这里只有精品| 国产午夜精品论理片| 国产成人系列免费观看| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲精品456在线播放app | 成人亚洲精品av一区二区| 婷婷亚洲欧美| 久久久久久久久大av| 给我免费播放毛片高清在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产成人福利小说| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 日日夜夜操网爽| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 淫秽高清视频在线观看| xxxwww97欧美| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲国产精品sss在线观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 欧美另类亚洲清纯唯美| 小说图片视频综合网站| 亚洲av免费在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 国产激情欧美一区二区| 国产乱人视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 成人鲁丝片一二三区免费| 香蕉久久夜色| 国产不卡一卡二| 俺也久久电影网| 成人一区二区视频在线观看| 日本五十路高清| 国产黄色小视频在线观看| 中出人妻视频一区二区| av福利片在线观看| 亚洲,欧美精品.| 久久久国产成人免费| 欧美高清成人免费视频www| 最好的美女福利视频网| 久久6这里有精品| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 又紧又爽又黄一区二区| 日韩欧美三级三区| 国产真实乱freesex| 日韩欧美在线乱码| 久久人人精品亚洲av| 老鸭窝网址在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 999久久久精品免费观看国产| 天堂√8在线中文| 亚洲欧美激情综合另类| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产野战对白在线观看| 制服丝袜大香蕉在线| 国产久久久一区二区三区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 天堂√8在线中文| 午夜激情福利司机影院| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 男女下面进入的视频免费午夜| 黄片大片在线免费观看| 国产精品电影一区二区三区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 嫩草影院入口| 两个人看的免费小视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 成人av一区二区三区在线看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 熟女电影av网| 国产精品日韩av在线免费观看| 首页视频小说图片口味搜索| 白带黄色成豆腐渣| 岛国视频午夜一区免费看| 免费在线观看成人毛片| 99久久九九国产精品国产免费| 免费电影在线观看免费观看| 午夜激情福利司机影院| 免费看光身美女| 色综合亚洲欧美另类图片| 午夜精品久久久久久毛片777| 无限看片的www在线观看| 午夜免费观看网址| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产精品一及| 三级毛片av免费| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲av成人av| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 少妇的丰满在线观看| 一区二区三区激情视频| 舔av片在线| 国产高清videossex| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| а√天堂www在线а√下载| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 成人国产一区最新在线观看| 欧美在线一区亚洲| 国产精品野战在线观看| 久久人人精品亚洲av| 高清毛片免费观看视频网站| 国产亚洲精品av在线| 高清日韩中文字幕在线| 久久久久性生活片| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美最新免费一区二区三区 | 亚洲av免费在线观看| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲精品在线美女| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久国产精品人妻蜜桃| 午夜免费成人在线视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 9191精品国产免费久久| 高清日韩中文字幕在线| 桃色一区二区三区在线观看| 午夜两性在线视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 日本一本二区三区精品| 在线视频色国产色| 1024手机看黄色片| 日韩国内少妇激情av| 免费av毛片视频| x7x7x7水蜜桃| 久久香蕉精品热| 深爱激情五月婷婷| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 一二三四社区在线视频社区8| 国产成人aa在线观看| 欧美最新免费一区二区三区 | 变态另类丝袜制服| 亚洲人成网站在线播| 亚洲精品亚洲一区二区| 18美女黄网站色大片免费观看| 亚洲成av人片在线播放无| 免费av毛片视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲成人久久性| 母亲3免费完整高清在线观看| 人人妻人人看人人澡| 精品乱码久久久久久99久播| 国产麻豆成人av免费视频| 99视频精品全部免费 在线| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 天堂影院成人在线观看| 日本与韩国留学比较| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产精品一及| 特大巨黑吊av在线直播| 好男人电影高清在线观看| 亚洲精品久久国产高清桃花| 亚洲午夜理论影院| 欧美黑人欧美精品刺激| 内地一区二区视频在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲精品久久国产高清桃花| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美成人免费av一区二区三区| 日韩欧美 国产精品| 中国美女看黄片| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 午夜亚洲福利在线播放| 国产高清三级在线| 亚洲美女视频黄频| 又爽又黄无遮挡网站| 日本黄大片高清| 嫩草影院入口| 国产免费男女视频| 深夜精品福利| 成人18禁在线播放| 一级a爱片免费观看的视频| 午夜激情欧美在线| 国产极品精品免费视频能看的| 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美+日韩+精品| 国产亚洲欧美在线一区二区| 最新美女视频免费是黄的| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产成人aa在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 成人鲁丝片一二三区免费| 在线观看av片永久免费下载| 俺也久久电影网| 免费无遮挡裸体视频| 我要搜黄色片| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 99久国产av精品| 伊人久久大香线蕉亚洲五| tocl精华| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久6这里有精品| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久久久久久午夜电影| av在线蜜桃| 88av欧美| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 首页视频小说图片口味搜索| ponron亚洲| 午夜精品在线福利| 在线观看免费视频日本深夜| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲最大成人中文| 欧美性感艳星| 丁香六月欧美| 久久中文看片网| 高清在线国产一区| avwww免费| 老司机午夜福利在线观看视频| 日本五十路高清| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 999久久久精品免费观看国产| 久久久久国内视频| 婷婷精品国产亚洲av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 免费av观看视频| 久久久成人免费电影| 欧美中文综合在线视频| 亚洲国产精品999在线| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产乱人视频| 一级作爱视频免费观看| 全区人妻精品视频| 免费看十八禁软件| 黄色日韩在线| 午夜亚洲福利在线播放| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产av一区在线观看免费| 国产一区二区在线观看日韩 | 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久亚洲真实| 日本熟妇午夜| 制服丝袜大香蕉在线| 国产亚洲精品一区二区www| 国产精品精品国产色婷婷| 麻豆一二三区av精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产色爽女视频免费观看| 高清日韩中文字幕在线| av黄色大香蕉| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 午夜福利欧美成人| 免费看日本二区| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产成人欧美在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产69精品久久久久777片| 亚洲精品一区av在线观看| 很黄的视频免费| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产成人av教育| 久久欧美精品欧美久久欧美| 很黄的视频免费| 午夜免费成人在线视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 午夜免费成人在线视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产麻豆成人av免费视频| 嫩草影视91久久| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲精品一区av在线观看| 欧美3d第一页| 色在线成人网| 亚洲精品456在线播放app | 少妇熟女aⅴ在线视频| 18禁美女被吸乳视频| 少妇高潮的动态图| 精品久久久久久久末码| 欧美日韩综合久久久久久 | 国产高潮美女av| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美日本亚洲视频在线播放| 性欧美人与动物交配| 欧美在线黄色| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 黄色女人牲交| 最近最新中文字幕大全电影3| 久久久久久久久大av| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲av美国av| 免费在线观看日本一区| 亚洲熟妇熟女久久| 人人妻人人看人人澡| 偷拍熟女少妇极品色| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产黄色小视频在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲专区国产一区二区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 不卡一级毛片| 国产成人av教育| 无遮挡黄片免费观看| 欧美极品一区二区三区四区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 99久久精品一区二区三区| 欧美性猛交黑人性爽| 国产午夜精品论理片| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲av五月六月丁香网| 日韩欧美精品免费久久 | 国产真人三级小视频在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美黑人欧美精品刺激| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 九九热线精品视视频播放| 毛片女人毛片| 久久久久久人人人人人| 国产日本99.免费观看| 国产成人系列免费观看| 国产成人啪精品午夜网站| 97超视频在线观看视频| 丁香六月欧美| 亚洲av一区综合| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精华一区二区三区| 国产乱人视频| 免费看日本二区| 色综合亚洲欧美另类图片| 国内精品久久久久精免费| 淫秽高清视频在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 免费看十八禁软件| 国产高潮美女av| 美女高潮的动态| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 真实男女啪啪啪动态图| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 一本综合久久免费| 嫩草影院入口| 国产免费一级a男人的天堂| 99久久精品国产亚洲精品| 精华霜和精华液先用哪个| 天堂影院成人在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧美黑人巨大hd| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲成a人片在线一区二区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产 一区 欧美 日韩| 色综合站精品国产| 岛国在线观看网站| 日韩高清综合在线| 两个人的视频大全免费| aaaaa片日本免费| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 成人国产综合亚洲| 青草久久国产| 国产精品综合久久久久久久免费| 男插女下体视频免费在线播放| 午夜两性在线视频| 午夜激情欧美在线| 国产野战对白在线观看| 日本黄色片子视频| 午夜福利18| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 丰满乱子伦码专区| 日本熟妇午夜| 毛片女人毛片| 国产三级在线视频| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产一区二区激情短视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 毛片女人毛片| 亚洲自拍偷在线| 国产在视频线在精品| 欧美性猛交黑人性爽| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 美女cb高潮喷水在线观看| 精品人妻1区二区| 内地一区二区视频在线| 99在线人妻在线中文字幕| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 青草久久国产| 亚洲自拍偷在线| 国产色爽女视频免费观看| 乱人视频在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 热99re8久久精品国产| 一区福利在线观看| 国产色婷婷99| 国产高清有码在线观看视频| 欧美日韩黄片免|