心臟性猝死的病因及發(fā)病機(jī)制

劉娟，于民善

（山東省軍區(qū)濟(jì)南第二離職干部休養(yǎng)所，山東 濟(jì)南 250014）

0 引言

心臟性猝死（Sudden cardiac death,SCD）是由于各種心臟原因?qū)е碌奈茨茴A(yù)料的、自然發(fā)生的突然死亡，通常在急性癥狀出現(xiàn)后1h之內(nèi)發(fā)生[1]。在世界范圍內(nèi)，SCD約占總死亡人數(shù)的50%[2]。SCD發(fā)生前可能會(huì)出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥等癥狀，但大多數(shù)人并沒有前驅(qū)癥狀，而表現(xiàn)為突發(fā)的心臟驟停，意識(shí)喪失，呼吸停止，大動(dòng)脈搏動(dòng)消失，血壓測不出，心電圖顯示為心室顫動(dòng)、電機(jī)械分離或無脈性電活動(dòng)，隨后循環(huán)終止，進(jìn)入生物學(xué)死亡期。

導(dǎo)致SCD的病因主要分為兩大類：第一類為器質(zhì)性心臟病變，包括缺血性心臟病和非缺血性心臟病，非缺血性心臟病又包括心肌病變、心臟瓣膜病、先天性心臟病等；第二類為原發(fā)性心電疾病，包括心室顫動(dòng)、預(yù)激綜合征、離子通道?。ㄩLQT綜合征、Brugada綜合征、短QT綜合征、多行性室性心動(dòng)過速）等。

1 器質(zhì)性心臟病變

1.1 缺血性心臟病

又稱冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?，是我國導(dǎo)致心臟性猝死最常見的疾病[3]。2016年GBD（The Global Burden of Disease Study）對(duì)從1980年至2016年間全球195個(gè)地區(qū)的死亡病因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)冠心病是導(dǎo)致死亡的主要原因[4]。冠心病引起SCD的主要機(jī)制為在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、管腔狹窄的基礎(chǔ)上，炎性細(xì)胞和炎性因子表達(dá)增強(qiáng)導(dǎo)致斑塊破裂、栓塞等引起急性心肌梗死及缺血，使局部心肌細(xì)胞膜通透性增加，鉀逸出細(xì)胞外，靜息膜電位降低，復(fù)極時(shí)間縮短，室顫閾值降低，加上心肌梗死后心臟形成瘢痕，導(dǎo)致心室肌細(xì)胞電活動(dòng)不穩(wěn)定、不一致，出現(xiàn)室顫等惡性心律失常，引發(fā)猝死[5]。研究證實(shí)，CD40因子參與的炎癥反應(yīng)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)[6]，CD40的RS1535045-T等位基因是CHD猝死發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7]。熊鑫等利用免疫組化法對(duì)冠心病猝死者的冠脈組織進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)RGS17蛋白在這些患者的冠脈內(nèi)膜中呈高表達(dá)，認(rèn)為RGS17蛋白可能通過對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的影響，來影響冠心病猝死的發(fā)生發(fā)展[8]。在臨床上，冠心病患者發(fā)生猝死的時(shí)間多在凌晨至午間，因?yàn)檫@段時(shí)間交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，易使心臟發(fā)生室速或室顫等惡性心律失常[9]。

1.2 非缺血性心臟病

非缺血性心臟病（NICM）為除外冠狀動(dòng)脈疾病其他原因所致的心臟病，包括心肌病變、心臟瓣膜病、先天性心臟病等。35%的NICM發(fā)生猝死與心力衰竭有關(guān)[10]，這與心力衰竭后常存在動(dòng)作電位延長、鈣穩(wěn)態(tài)失衡，神經(jīng)元傳導(dǎo)信號(hào)改變等多種紊亂有關(guān)。

1.2.1 心肌病變

心肌病變有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。原發(fā)性心肌病包括擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、致心律失常右室心肌病等，繼發(fā)性心肌病包括高血壓性心肌病、酒精性心肌病、應(yīng)激性心肌病、圍生期心肌病等。

擴(kuò)張型心肌?。―ilated Cardiomyopathy,DCM）是以單側(cè)或雙側(cè)心腔擴(kuò)大伴收縮功能減退的心肌病，其發(fā)病與遺傳、自身免疫及病毒感染等因素有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，存在LMNA和PLN基因突變的DCM患者發(fā)生猝死幾率最高[11,12]。DCM患者發(fā)生SCD的主要機(jī)制為心腔增大后心室重構(gòu)，早期以左心室擴(kuò)大為主，隨著病情加重可發(fā)展至全心擴(kuò)大，心臟收縮舒張功能受到影響，發(fā)生心力衰竭[13]，其次肥大的纖維化心肌細(xì)胞易發(fā)生斷裂、壞死，使心肌的興奮-收縮耦連機(jī)制失常，導(dǎo)致心肌復(fù)極、去極化不均勻，引起心肌細(xì)胞收縮不同步，誘發(fā)惡性心律失常[14,15]。此外，心室重構(gòu)也可影響心肌細(xì)胞的離子通道，使激動(dòng)傳導(dǎo)發(fā)生問題，形成折返后誘發(fā)各種心律失常[16]。

肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy,HCM）是編碼心肌肌小節(jié)蛋白及其相關(guān)蛋白的基因突變引起常染色體顯性遺傳病，目前認(rèn)為該病引發(fā)猝死最相關(guān)的基因?yàn)镸YBPC3和MYH7[17]。HCM引發(fā)猝死的電生理機(jī)制為HCM患者心肌細(xì)胞肥大和排列紊亂，加上Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡、釋放增加導(dǎo)致心肌細(xì)胞除極化延遲、有效不應(yīng)期縮短和復(fù)極化離散增加，從而誘發(fā)折返性心律失常。

限制型心肌?。≧estictive Cardiomyopathy,RCM）是心室出現(xiàn)不可逆舒張功能障礙，導(dǎo)致心室舒張末期及收縮末期容積正?；驕p小的一種心肌病[18]，可在DCM、HCM晚期發(fā)生。對(duì)RCM患者進(jìn)行心內(nèi)膜活檢發(fā)現(xiàn)其心內(nèi)膜呈浸潤性改變，心肌細(xì)胞溶解、變形，晚期可發(fā)生纖維化、代償性肥大，這些改變影響正常的心臟傳導(dǎo)通路，進(jìn)而發(fā)生心律失常，甚至猝死[19]。

致心律失常右室心肌?。ˋrrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy, ARVC），是以橋粒蛋白基因突變（DPGM）為主的常染色體顯性編碼遺傳性心肌病，表現(xiàn)為右心室心肌細(xì)胞被纖維及脂肪組織替代，纖維及脂肪組織可使室內(nèi)傳導(dǎo)減慢，復(fù)極障礙，并且被替代后的心肌細(xì)胞能提供折返通路，進(jìn)而誘發(fā)室早、室速、室顫等多種惡性心律失常，使患者發(fā)生心悸、暈厥甚至猝死，心肌病變范圍越大，引發(fā)猝死幾率越高[20]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ARVC病變并不僅僅局限于右心室，部分ARVC患者左心室也存在病變，因此他們認(rèn)為ARVC可能為雙心室疾病[21]。

此外，繼發(fā)性心肌病變也會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞電活動(dòng)不一致，引起心律失常。

1.2.2 心臟瓣膜病

心臟瓣膜?。╒alvular Heart Disease,VHD）是由于炎癥、黏液性變性、缺血性壞死、先天性畸形等多種原因?qū)е滦呐K瓣膜增厚、黏連、鈣化、僵硬，引起瓣膜狹窄或關(guān)閉不全。在我國成年人中，心臟瓣膜病的發(fā)病率約為5.3%-7.7%[22]，并以風(fēng)濕性心臟病導(dǎo)致的二尖瓣狹窄為主[23]。風(fēng)濕性炎癥反應(yīng)損害心肌組織，導(dǎo)致心肌纖維化，另外，炎癥引起瓣膜狹窄導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，使心房容量及壓力負(fù)荷增大，這些都導(dǎo)致心房增大、重構(gòu)，心房重構(gòu)后，心肌細(xì)胞正常的收縮、興奮和傳導(dǎo)受到破壞，易發(fā)生房顫等心律失常[24]，嚴(yán)重者引發(fā)猝死。

1.2.3 先天性心臟病

先天性心臟?。–ongenital Heart Disease,CHD）是胎兒心臟在母體內(nèi)發(fā)育缺陷所致，包括房間隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)脈狹窄、法洛四聯(lián)癥等。近年由于影像學(xué)發(fā)展和矯正性手術(shù)修復(fù)提高了CHD患者存活率[25]，但SCD仍是CHD患者生命的最大威脅[26]。如動(dòng)脈狹窄可導(dǎo)致心室流出道梗阻引發(fā)猝死[27]。

2 原發(fā)性心電疾病

原發(fā)性心電疾病可伴或不伴有器質(zhì)性心臟病變，常因引發(fā)心律失常，導(dǎo)致暈厥或猝死事件發(fā)生。大約有一半的死亡原因是由于心律失常[28]。

2.1 快速性心律失常

2.1.1 原發(fā)性室顫

心室顫動(dòng)（Ventricular Fibrillation，VF）是最嚴(yán)重的心律失常，是患者發(fā)生SCD的首要和直接原因。原發(fā)性VF分為遺傳性和獲得性，目前發(fā)現(xiàn)VF發(fā)病有5個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素：家族聚集性、首次急性心肌梗死后、低收縮壓、缺乏活動(dòng)和低血鉀性貧血[29]。室顫發(fā)生的電生理基礎(chǔ)是心肌內(nèi)存在折返環(huán)。VF可直接導(dǎo)致患者心臟驟停、循環(huán)終止，最終導(dǎo)致死亡。

2.1.2 預(yù)激綜合征

預(yù)激綜合征患者心房與心室間除有房室結(jié)-希普系統(tǒng)外，還存在旁路，旁路與正常的傳導(dǎo)通路都可以傳導(dǎo)心臟沖動(dòng)，并且由于旁路的特殊性，傳導(dǎo)速度比正常通路更快，導(dǎo)致心室肌部分或全部提前激動(dòng)，發(fā)生心室預(yù)激，另外，旁路也可導(dǎo)致折返性心動(dòng)過速。預(yù)激綜合征可伴發(fā)房顫，由于房室旁路不應(yīng)期較短，使快速的心房激動(dòng)傳入心室，導(dǎo)致心室率增快，若治療不及時(shí)，易導(dǎo)致室顫引發(fā)猝死[30]。

2.1.3 離子通道病

離子通道病屬于先天性遺傳病，為控制細(xì)胞膜Na+、K+、Ca2+離子轉(zhuǎn)運(yùn)的膜蛋白基因發(fā)生突變后引起相應(yīng)離子通道異常，繼而心臟正常節(jié)律受到損害，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生惡性心律失常，導(dǎo)致猝死。離子通道病主要包括長QT綜合征（LQTS）、Brugada綜合征（BrS）、短QT綜合征（SQTS）、多形性室性心動(dòng)過速（PMVT）等。

LQTS分為遺傳性（cLQTS）和獲得性（aLQTS），cLQTS是由基因決定的心臟離子通道異常，目前確認(rèn)有13種不同的基因形式，其中LQT1、LQT2、LQT3約占90%[31]。整流鉀電流（IK）是心肌細(xì)胞復(fù)極化過程中重要的電子流，控制IK的hERG鉀通道正常情況下激活緩慢和失活迅速，而cLQTS患者由于hERG基因突變導(dǎo)致鉀離子通道異常，IKr減少或消失，引起動(dòng)作電位時(shí)程和QT間期延長，導(dǎo)致早期后除極和觸發(fā)活動(dòng)，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速、室顫等惡性心律失常，引起猝死[32,33]。aLQTS常因電解質(zhì)紊亂或服用導(dǎo)致QT間期延長的藥物所致。

BrS主要是由于SCN5A基因突變導(dǎo)致鈉離子通道異常的一種心臟遺傳病，多發(fā)于男性，無器質(zhì)性心臟病患者中約20%的猝死由于BrS所致[34]。SCN5A基因突變后，鈉離子通道表達(dá)下降且功能異常，心肌復(fù)極INa減少，內(nèi)向電流增大產(chǎn)生巨大、J波和J點(diǎn)抬高是Brugada綜合征的重要細(xì)胞學(xué)和離子流基礎(chǔ)[35]。心電圖多表現(xiàn)為多型性室速，常引起暈厥，未能及時(shí)心肺復(fù)蘇時(shí)可引起猝死。心電圖表現(xiàn)為右胸導(dǎo)聯(lián)（V1-V3）出現(xiàn)J波、ST呈下斜型或馬鞍形抬高及T波改變。

SQTS是由于基因突變導(dǎo)致鉀和鈣離子通道異常，引起離子流異常增加，而異常增加的電流恢復(fù)緩慢，甚至不能恢復(fù)，從而影響動(dòng)作電位的復(fù)極時(shí)間，使QT間期縮短引發(fā)房顫、室速或室顫，從而發(fā)生暈厥或心臟性猝死的遺傳病，以短QT間期、陣發(fā)性心房顫動(dòng)和/或室速、SCD為特征[36]。當(dāng)QTc＜330ms并排除引起QTc縮短的其他臨床情況后，可考慮短QT。SQTS患者發(fā)生猝死高峰多在出生后1歲內(nèi)及20-40歲之間，且常在休息時(shí)發(fā)作[37]。QT間期縮短使心房和心室肌復(fù)極的離散度增加，促使折返形成，產(chǎn)生致命性心律失常。

PMVT以QRS波在形態(tài)和/或電軸發(fā)生頻繁而快速改變?yōu)樘卣?，頻率在100次/分以上，節(jié)律多不規(guī)整，可自發(fā)終止，也可發(fā)展為室顫，導(dǎo)致SCD。根據(jù)心電圖表現(xiàn)可分為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速、雙向室性心動(dòng)過速、短配對(duì)間期室性心動(dòng)過速和兒茶酚胺誘致的多形性室速等，其中，兒茶酚胺性多行性室速（CPVT）是由于RYR2和CASQ2基因發(fā)生突變，引起肌漿網(wǎng)鈣離子通道異常，致一過性鈣內(nèi)流、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，誘發(fā)延遲性后除極，導(dǎo)致快速性心律失常，嚴(yán)重者誘發(fā)SCD。

2.2 緩慢性心律失常

緩慢性心律失常通常是由于竇房結(jié)病變或房室傳導(dǎo)阻滯。病態(tài)竇房結(jié)綜合征（SSS）是由于竇房結(jié)及周圍組織病變，導(dǎo)致起搏、傳導(dǎo)功能障礙，從而引起緩慢性心律失常，發(fā)生黑朦、暈厥及抽搐（阿-斯綜合征），甚至猝死。

3 結(jié)語

SCD約80%發(fā)生在院外，一旦發(fā)生，須立即進(jìn)行搶救，每延遲1min搶救，成功的概率就降低7%-10%。首先，應(yīng)把握黃金時(shí)間進(jìn)行除顫及心肺復(fù)蘇（CPR），研究顯示，應(yīng)用體外除顫器（AED）和第一目擊者立即進(jìn)行CPR，SCD的院外生存率提高約50.4%[38]，其次，啟動(dòng)緊急醫(yī)療服務(wù)（EMS），復(fù)蘇成功后建立靜脈通道、心電監(jiān)護(hù)、抗心律失常治療、維持重要臟器灌注及電解質(zhì)平衡、人工呼吸或氣管插管等治療。