復(fù)治肺結(jié)核病診斷和治療專家共識

上海市感染性疾病(結(jié)核病)臨床醫(yī)學(xué)研究中心/同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所

中國防癆協(xié)會 《中國防癆雜志》編輯委員會

復(fù)治肺結(jié)核病是指既往不規(guī)律抗結(jié)核治療≥1個月，以及初治失敗和復(fù)發(fā)的肺結(jié)核患者[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2019年全球報(bào)告肺結(jié)核患者635.24萬例，其中，73.20萬例為復(fù)治患者，約占11.5%[2]。復(fù)治肺結(jié)核病是國家結(jié)核病控制規(guī)劃中的重要環(huán)節(jié)[3]，也是目前我國結(jié)核病控制的難點(diǎn)所在[4]。復(fù)治肺結(jié)核病患者是一個復(fù)雜的群體，既往抗結(jié)核治療是發(fā)生獲得性耐藥的重要因素，但不同類型患者耐藥情況及治療結(jié)局差異很大[5-8]。我國對復(fù)治肺結(jié)核病的診治規(guī)范長期以來發(fā)揮了重要作用[9]，但隨著我國結(jié)核病耐藥形勢的改變[10]，原有治療方案已不合時宜[4, 11-13]。在當(dāng)前肺結(jié)核發(fā)病疫情下降緩慢、結(jié)核病患者復(fù)雜多樣的情況下，簡單地將復(fù)治肺結(jié)核病分類為耐藥和敏感兩類進(jìn)行診治，或不重視“復(fù)治”這一概念，可能會導(dǎo)致復(fù)治結(jié)核病患者治療失敗或者再次復(fù)發(fā)[14-15]。因此，應(yīng)重新審視復(fù)治肺結(jié)核病分類，總結(jié)國內(nèi)外對復(fù)治肺結(jié)核病的診治經(jīng)驗(yàn)及研究成果，針對這一類肺結(jié)核病制訂診治規(guī)范，以更合理、有效地解決我國目前復(fù)治肺結(jié)核病的問題?；诖耍瑵?jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院、中國防癆協(xié)會、《中國防癆雜志》編輯委員會共同組織國內(nèi)專家就復(fù)治肺結(jié)核病的分類、診斷、治療等內(nèi)容進(jìn)行討論并形成本共識，旨在提高臨床醫(yī)生對復(fù)治肺結(jié)核病的認(rèn)識，規(guī)范我國復(fù)治肺結(jié)核病的診療，提升復(fù)治肺結(jié)核病的總體治療效果。本共識也提出了在復(fù)治肺結(jié)核病基礎(chǔ)研究及治療方面一些尚需探索的問題，以期加強(qiáng)復(fù)治肺結(jié)核病的相關(guān)研究，進(jìn)一步提高結(jié)核病疫情整體防控能力。

復(fù)治肺結(jié)核病的分類

復(fù)治肺結(jié)核病可根據(jù)病變部位、病原學(xué)檢查結(jié)果、抗結(jié)核治療次數(shù)、耐藥狀況、既往治療轉(zhuǎn)歸、病原菌感染來源等進(jìn)行分類。

一、病變部位

參照《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[1]標(biāo)準(zhǔn)，分為復(fù)治血行播散性肺結(jié)核、復(fù)治繼發(fā)性肺結(jié)核、復(fù)治氣管支氣管結(jié)核、復(fù)治結(jié)核性胸膜炎。

二、病原學(xué)檢查結(jié)果

參照《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[1]標(biāo)準(zhǔn)，分為病原學(xué)陰性復(fù)治肺結(jié)核病和病原學(xué)陽性復(fù)治肺結(jié)核病。

三、 抗結(jié)核治療次數(shù)

1.首次復(fù)治肺結(jié)核病：符合復(fù)治肺結(jié)核病的定義，且既往只有1次結(jié)核病治療史。

2.多次復(fù)治肺結(jié)核?。悍蠌?fù)治肺結(jié)核病的定義，且既往結(jié)核病治療史>1次。

四、 耐藥狀況[1]

1.敏感復(fù)治肺結(jié)核?。夯颊吒腥镜慕Y(jié)核分枝桿菌體外藥物敏感性試驗(yàn)證實(shí)對一線抗結(jié)核藥物無耐藥。

2.耐藥復(fù)治肺結(jié)核?。夯颊吒腥镜慕Y(jié)核分枝桿菌體外藥物敏感性試驗(yàn)證實(shí)對一種或多種抗結(jié)核藥物存在耐藥性，可分為單耐藥、多耐藥、耐多藥、廣泛耐藥、利福平耐藥等情況。

五、 既往抗結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸

1.復(fù)發(fā)肺結(jié)核：過去有明確的結(jié)核病史，完成規(guī)定的療程，醫(yī)生判定為治愈或者完成治療，現(xiàn)在被重新診斷為痰涂片陽性或者培養(yǎng)陽性的肺結(jié)核。

2.治療失敗肺結(jié)核：為初治失敗和復(fù)治失敗需調(diào)整方案者；如原治療失敗者經(jīng)調(diào)整方案治療后治愈又結(jié)核發(fā)病者則應(yīng)歸為復(fù)發(fā)肺結(jié)核。

3.治療中斷肺結(jié)核：既往確診的結(jié)核病患者，治療史≥1個月，中斷治療≥2個月，現(xiàn)需再次接受治療者。

4.其他：過去有明確的結(jié)核病史，治療史≥1個月，治療轉(zhuǎn)歸不詳或者被重新診斷為細(xì)菌學(xué)陰性的肺結(jié)核。

六、 病原菌感染來源

1.內(nèi)源性復(fù)發(fā)(復(fù)燃)：基因分型技術(shù)證實(shí)復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者分離的結(jié)核分枝桿菌菌株與患者既往感染的結(jié)核分枝桿菌菌株基因型相同。

2.外源性再感染：基因分型技術(shù)證實(shí)復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者感染的菌株與患者既往感染菌株不同，為重新感染了新的菌株。

復(fù)治肺結(jié)核病的流行病學(xué)

一、流行情況

WHO 《2020年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示，在新登記結(jié)核病患者中復(fù)治肺結(jié)核病約占11.5%[2]，其中，46.3%為復(fù)發(fā)。除俄羅斯外，全球30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家復(fù)治患者比例均在1%～20%之間。但復(fù)治患者中復(fù)發(fā)的比例差異較大，為20%～90%。結(jié)核病負(fù)擔(dān)排名前三的印度、中國和印度尼西亞的復(fù)治患者比例分別為16.1%、5.6%和5.1%，復(fù)治患者中復(fù)發(fā)的比例分別為21.8%、75.0%和73.6%。俄羅斯的復(fù)治患者比例為高負(fù)擔(dān)國家中最高，為43.5%，但復(fù)治患者中復(fù)發(fā)的比例較低，為28.5%。

復(fù)治肺結(jié)核病中，復(fù)發(fā)的流行病學(xué)研究較為充分。Vega等[16]通過對全球1980—2020年期間發(fā)表的145項(xiàng)研究薈萃分析得到，合計(jì)的結(jié)核病的復(fù)發(fā)率約為2.26/100人年，其中，復(fù)燃占70%?？傮w而言，低疫情地區(qū)復(fù)發(fā)率較低，且復(fù)燃的比例較高。國內(nèi)有報(bào)道復(fù)發(fā)率的地區(qū)較少，江蘇省為1.02/100人年[17]，云南省為0.73/100人年[18]，上海市為0.75/100人年[19]。復(fù)發(fā)以復(fù)燃為主，如北京地區(qū)復(fù)發(fā)中復(fù)燃比例為69%[20]，上海地區(qū)為58.2%[19]。

二、危險(xiǎn)因素

復(fù)治肺結(jié)核病的宿主因素中，合并HIV感染[16,21]、糖尿病[22]是較為明確的危險(xiǎn)因素。此外，男性、吸煙、合并空洞、治療強(qiáng)化期末痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性、治療依從性差、老年等危險(xiǎn)因素也有較多報(bào)道[17-19, 23-25]。病原體方面，一般認(rèn)為耐藥結(jié)核分枝桿菌感染是復(fù)治結(jié)核病的危險(xiǎn)因素[19, 26-28]。近期一項(xiàng)薈萃分析提示，感染北京基因型結(jié)核分枝桿菌也有可能增加肺結(jié)核治療失敗和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

三、耐藥情況

復(fù)治肺結(jié)核病患者的耐藥率遠(yuǎn)高于初治患者，俄羅斯等國家報(bào)道可達(dá)70%以上[2]。據(jù)WHO估算，2019年全球復(fù)治肺結(jié)核病患者利福平耐藥率約為初治患者的5倍，分別為17.7%和3.3%[2]。我國2007年開展的全國耐藥結(jié)核病基線調(diào)查顯示，復(fù)治患者一線和二線藥物的耐藥率均高于初治患者，其中，利福平耐藥率分別為29.4%和6.7%，氧氟沙星耐藥率分別為8.7%和2.7%，廣泛耐藥率分別為2.1%和0.5%[30]。

復(fù)治肺結(jié)核病的診斷

一、研究進(jìn)展

研究顯示，復(fù)治結(jié)核病相較于初治結(jié)核病需要更長的診斷時間(73 dvs. 35 d)[31]；影像學(xué)檢查及分子生物學(xué)檢測方法對復(fù)治結(jié)核病的診斷特異度較低[32-33]，復(fù)治結(jié)核病診斷面臨著較大挑戰(zhàn)?；诤怂釘U(kuò)增試驗(yàn)的GeneXpert MTB/RIF自2013年起被WHO推薦用于結(jié)核病診斷[34]，但復(fù)治結(jié)核病患者痰液可能殘留結(jié)核分枝桿菌DNA，影響GeneXpert MTB/RIF檢測的準(zhǔn)確性[33]。Theron等[33]研究證實(shí)，復(fù)治結(jié)核病較新發(fā)患者更容易出現(xiàn)GeneXpert MTB/RIF檢測假陽性(14%vs. 8%，P=0.018)，需綜合考慮，并應(yīng)考慮同時進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測驗(yàn)證[35]。新一代的Xpert MTB/RIF Ultra產(chǎn)品具有更高的檢測敏感度，但對復(fù)治結(jié)核病診斷的價值依然非常有限[36-37]。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)等已廣泛應(yīng)用的免疫學(xué)檢測方法在復(fù)治結(jié)核病診斷時會具有較高的假陽性[38]，因此，診斷價值降低。隨著組學(xué)研究的發(fā)展，有學(xué)者提出可以通過人體血液中的代謝標(biāo)志物以區(qū)分活動性肺結(jié)核和有既往治療史的健康者[39]，但還需要更多的研究證據(jù)支持。

二、診斷方法

(一)臨床表現(xiàn)

復(fù)治肺結(jié)核病患者臨床表現(xiàn)多樣，但與初治肺結(jié)核無明顯差別。常見全身癥狀如低熱、盜汗、乏力；常見呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰、血痰及胸痛等。部分患者可無癥狀，且病原學(xué)檢查陰性，僅在胸部影像學(xué)檢查時發(fā)現(xiàn)新的疑似結(jié)核病灶。

(二)胸部影像學(xué)檢查

復(fù)治肺結(jié)核病影像學(xué)常表現(xiàn)為多病灶、密度不一、多形態(tài)的特點(diǎn)，病灶可能偏陳舊，常表現(xiàn)為原有病灶增大或在原有肺部病灶的基礎(chǔ)上出現(xiàn)新病灶、新發(fā)空洞或原有空洞增大、新出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大或出現(xiàn)胸腔積液等征象[40-43]。復(fù)治耐藥肺結(jié)核肺部病變范圍廣，肺毀損、干酪性肺炎伴蟲蝕樣空洞及靜脈曲張型支氣管擴(kuò)張更為明顯[44-45]。影像學(xué)檢查以胸部CT檢查為主，必要時可考慮高分辨率CT(HRCT)[46-48]。

(三)實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查包括細(xì)菌學(xué)檢查、分子生物學(xué)檢查、病理學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查[1]。

1.細(xì)菌學(xué)檢查：痰涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養(yǎng)、菌種鑒定和藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)，檢測方法與初治結(jié)核病的檢測方法相同[1]，還需注意以下方面：(1)分枝桿菌培養(yǎng)：應(yīng)對所有的復(fù)治肺結(jié)核病患者進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性且鑒定為結(jié)核分枝桿菌不僅可明確診斷，而且可進(jìn)一步進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。(2)分枝桿菌菌種鑒定：肺結(jié)核患者易繼發(fā)或伴發(fā)非結(jié)核分枝桿菌感染，需進(jìn)行菌種鑒定以明確。臨床標(biāo)本或分枝桿菌分離株進(jìn)行分枝桿菌分子菌種快速鑒定非常有必要，可準(zhǔn)確地診斷復(fù)治肺結(jié)核病患者是結(jié)核病還是非結(jié)核分枝桿菌病，甚或是共病。(3)結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(yàn)：復(fù)治肺結(jié)核病耐藥比例高，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行藥敏檢測。

2.分子生物學(xué)檢查[49]：包括結(jié)核分枝桿菌核酸檢測、分枝桿菌菌種鑒定和分子藥敏試驗(yàn)。經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的相關(guān)分子診斷產(chǎn)品的檢測結(jié)果可作為復(fù)治肺結(jié)核病的診斷或耐藥結(jié)核病的診斷依據(jù)。復(fù)治肺結(jié)核病患者易發(fā)生抗結(jié)核藥物耐藥相關(guān)基因突變導(dǎo)致的結(jié)核分枝桿菌耐藥，在進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)及表型藥敏試驗(yàn)的同時，應(yīng)考慮進(jìn)行分子藥敏試驗(yàn)，其可作為耐藥結(jié)核病快速篩查方法和(或)傳統(tǒng)表型藥敏檢測的補(bǔ)充[50]，以早期確診耐藥結(jié)核病，指導(dǎo)臨床制定合理、有效的化療方案。應(yīng)重視分子生物學(xué)診斷結(jié)果的解讀，充分考慮到分子生物學(xué)檢測技術(shù)的優(yōu)勢和局限性。分子生物學(xué)檢測具有檢測周期短的優(yōu)勢，在分子耐藥性檢測與表型耐藥檢測結(jié)果不一致時應(yīng)進(jìn)一步分析。

3.病理學(xué)檢查：肺結(jié)核的基本病理變化主要為滲出、增殖和壞死，上述三種病理變化常混雜存在，在不同階段多以某種病理改變?yōu)橹?，并相互轉(zhuǎn)化。特征性病理為肉芽腫性炎伴干酪樣壞死，明確結(jié)核性病變需在病變組織內(nèi)找到病原菌，病理標(biāo)本進(jìn)一步特殊染色(如抗酸染色)陽性，或分子病理學(xué)檢測到結(jié)核分枝桿菌。

4.免疫學(xué)檢查：結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)為中度陽性或強(qiáng)陽性、新型結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(C-TST)陽性或γ-干擾素釋放試驗(yàn)陽性、白細(xì)胞介素2(IL-2)檢測陽性、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)mRNA轉(zhuǎn)錄檢測陽性及結(jié)核分枝桿菌抗體陽性可作為輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)。與初治肺結(jié)核相比，免疫學(xué)檢查結(jié)果對復(fù)治肺結(jié)核病的診斷價值較低。

(四)其他檢查

支氣管鏡檢查可直接觀察氣管和支氣管病變，有助于復(fù)治氣管支氣管結(jié)核診斷，還可通過支氣管鏡取樣技術(shù)，包括常規(guī)支氣管鏡檢查、超聲引導(dǎo)和電磁導(dǎo)航下經(jīng)氣管鏡的刷檢、支氣管肺泡灌洗和活檢技術(shù)。此外，對于部分患者必要時采用經(jīng)皮肺穿刺活檢技術(shù)、胸腔鏡及縱隔鏡檢查等侵襲性檢查獲取標(biāo)本。隨著介入學(xué)檢查技術(shù)的發(fā)展，在結(jié)核病診斷中的應(yīng)用越來越廣，通過結(jié)合分子生物學(xué)檢測方法可顯著提高復(fù)治肺結(jié)核病的病原學(xué)檢出率。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

(一)診斷原則

復(fù)治肺結(jié)核病的診斷以病原學(xué)(包括細(xì)菌學(xué)和分子生物學(xué))檢查為主，結(jié)合既往結(jié)核病史以及流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)檢查結(jié)果、相關(guān)的輔助檢查結(jié)果及鑒別診斷等，綜合分析做出診斷，以病原學(xué)和病理學(xué)檢查結(jié)果作為確診依據(jù)。

(二)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.病原學(xué)陽性復(fù)治肺結(jié)核病：既往抗結(jié)核治療大于1個月或規(guī)范抗結(jié)核化學(xué)治療治愈后再次出現(xiàn)肺部病變活動，影像學(xué)或組織病理學(xué)支持活動性結(jié)核病表現(xiàn)，并且病原學(xué)檢測明確為結(jié)核分枝桿菌者。

2.病原學(xué)陰性復(fù)治肺結(jié)核?。杭韧菇Y(jié)核治療大于1個月或規(guī)范抗結(jié)核化學(xué)治療治愈后再次出現(xiàn)肺部病變活動，影像學(xué)或組織病理學(xué)支持活動性結(jié)核病表現(xiàn)，但病原學(xué)檢測陰性，經(jīng)鑒別診斷排除其他疾病，經(jīng)綜合考慮，認(rèn)為符合活動性結(jié)核病表現(xiàn)者。

(三)鑒別診斷

復(fù)治肺結(jié)核病的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)常缺乏特異性[51]，在缺乏病原學(xué)陽性證據(jù)時，需要結(jié)合臨床癥狀、治療史和既往影像學(xué)資料對比做出綜合判斷，另外還需要與其他肺部感染性和非感染性疾病相鑒別。

1.感染性疾病鑒別：細(xì)菌性肺炎(如肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、奴卡菌、非結(jié)核分枝桿菌等)、真菌性肺炎(如隱球菌、曲霉菌或念珠菌等)、病毒性肺炎(如呼吸道合胞病毒、流感病毒等)和不典型病原體肺炎(如肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等)等。應(yīng)盡量完善病原學(xué)等相關(guān)檢查，必要時行支氣管鏡肺泡灌洗液病原學(xué)檢測、肺穿刺活檢、組織培養(yǎng)等協(xié)助明確診斷。需要強(qiáng)調(diào)的是，對抗酸桿菌陽性的肺內(nèi)疾病注意鑒別非結(jié)核分枝桿菌肺病[52]和奴卡菌病[53]。

2.非感染性疾病鑒別：(1)腫瘤性疾?。壕哂袌F(tuán)塊、結(jié)節(jié)、空洞等不典型影像學(xué)表現(xiàn)的部分復(fù)治肺結(jié)核病需注意與腫瘤性疾病(如肺癌、原發(fā)性肺淋巴瘤和其他肺部原發(fā)性腫瘤等)進(jìn)行鑒別。如痰或支氣管鏡肺泡灌洗液脫落細(xì)胞或病理活檢找到腫瘤細(xì)胞可確診[54]。需要注意的是，有時復(fù)治肺結(jié)核病與肺癌并存，容易漏診與誤診。(2)其他非感染性疾?。喊L(fēng)濕免疫性疾病(如肉芽腫性多血管炎)、含液支氣管肺囊腫、肺動靜脈瘺、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺內(nèi)血腫、肺出血腎炎綜合征、孤立性矽肺融合結(jié)節(jié)、肺梗塞、圓形肺不張、肺結(jié)節(jié)病等。

復(fù)治肺結(jié)核病的治療

一、治療現(xiàn)狀

由于復(fù)治原因多樣、基線復(fù)雜、耐藥譜多變，制訂切實(shí)有效的復(fù)治肺結(jié)核病治療方案存在一定困難。目前，國內(nèi)外指南中提出復(fù)治肺結(jié)核病需要根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定個體化方案治療。但在實(shí)際工作中，特別在資源缺乏地區(qū)，無論分子耐藥還是表型耐藥結(jié)果，其可及性和準(zhǔn)確性依舊欠佳，限制了個體化方案治療的開展；而如果貿(mào)然使用原標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案，必然將導(dǎo)致其中耐藥嚴(yán)重者復(fù)治治療失敗。

雖然復(fù)治肺結(jié)核病患者是耐藥發(fā)生的高危人群，但不能簡單地將其劃分為“耐藥”和“敏感”兩類進(jìn)行治療[14-15]。研究證實(shí)，不同類型復(fù)治肺結(jié)核病患者采用標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案的治療成功率不同[55]。對于首次復(fù)治肺結(jié)核病患者，雖然總耐藥率為39.6%，但采用5Pa-Rfb-E-Z-Mfx(Pa：對氨基水楊酸異煙肼；Rfb：利福布??；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；Mfx：莫西沙星)短程方案治療成功率可達(dá)81.4%[56]，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案組(68.3%)。在標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治肺結(jié)核病治療方案目前已不能實(shí)現(xiàn)較高治愈率的情況下[11,57]，繼續(xù)使用原方案，將會因不恰當(dāng)?shù)闹委煯a(chǎn)生更多的耐藥或治療失敗。

二、治療原則

復(fù)治肺結(jié)核病的治療原則包括：(1)應(yīng)遵循“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”的抗結(jié)核化學(xué)治療原則。(2)應(yīng)對所有復(fù)治肺結(jié)核病患者進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，包括表型藥敏試驗(yàn)和分子藥敏試驗(yàn)，根據(jù)耐藥結(jié)果進(jìn)行方案制定。(3)在藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來之前，建議使用一線抗結(jié)核藥物組成的方案。(4)如果沒有條件進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，可以根據(jù)患者的既往用藥情況和當(dāng)?shù)氐哪退幥闆r組成可能有效的治療方案，如痰涂片和培養(yǎng)持續(xù)陽性，應(yīng)考慮利福平耐藥結(jié)核病不能排除，建議轉(zhuǎn)至耐藥結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院診療。(5)以抗結(jié)核化學(xué)藥物治療為主，輔以營養(yǎng)治療、中醫(yī)藥治療等。

三、推薦方案

(一)長程方案

長程治療方案包括利福平敏感、利福平藥敏結(jié)果未知和利福平耐藥肺結(jié)核治療方案。

1.利福平敏感肺結(jié)核：按照一線抗結(jié)核治療方案制定，療程建議不少于8個月，可延長至9～12個月。對于異煙肼耐藥者，將其替換為氟喹諾酮類藥物，治療療程通常需要至少8個月以上，可延長至9～12個月。

推薦方案1：3H-R-E-Z/6～9H-R-E(H：異煙肼；R：利福平)[58]

推薦方案2：2H-Rft2-E-Z-S/2H-Rft2-E-Z-S/8H-Rft2-E(Rft：利福噴?。籗：鏈霉素)[59]

2.利福平耐藥未知患者[58]：按照一線抗結(jié)核治療方案制定，可將強(qiáng)化期延長1個月，繼續(xù)期延長2～3個月，治療過程中密切關(guān)注藥敏試驗(yàn)結(jié)果。

3.利福平耐藥肺結(jié)核：建議按照WHO及我國的指南制定化療方案[60-61]。

(二)短程方案

1.推薦方案1[56]：5～6Pa-Rfb(Rft)-E-Z-Mfx

適用人群：病原學(xué)陰性或者利福平敏感的首次復(fù)治肺結(jié)核病患者，以及病原學(xué)陽性、僅利福平低度耐藥者，或中斷治療返回的肺結(jié)核患者，既往無氟喹諾酮類藥物或氟喹諾酮類藥物使用不足1個月，或者藥敏試驗(yàn)顯示對氟喹諾酮類藥物敏感者。

2.推薦方案2[62]：4H-Rft2-E-Z-S(Lfx)/4H-Rft2-E

強(qiáng)化期異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素4個月(異煙肼：體質(zhì)量<50 kg者，用量為0.3 g/d；體質(zhì)量50～70 kg者，用量為0.4 g/d；體質(zhì)量>70 kg者，用量為0.5 g/d；利福噴?。翰徽擉w質(zhì)量大小，用量均為0.6 g，2次/周；乙胺丁醇：0.75 g/d；吡嗪酰胺：1.5 g/d；鏈霉素：治療第0～2個月，1 次/d，0.75 g/d，肌內(nèi)注射，第3～4個月為隔日1次，0.75 g/d，肌內(nèi)注射)，繼續(xù)期異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇4個月(劑量同前)，對不能應(yīng)用鏈霉素者用左氧氟沙星0.6 g/d替代。即2H-Rft2-E-Z-S/2H-Rft2-E-Z-S3/4H-Rft2-E或4H-Rft2-E-Z-Lfx/4H-Rft2-E。

適用人群：首次復(fù)治肺結(jié)核病，藥敏試驗(yàn)對一線抗結(jié)核藥品(H、R、S、E)均敏感。

(三)個體化方案

對于多次復(fù)治、治療失敗或治療療效不佳，藥敏試驗(yàn)提示為多耐藥的復(fù)治肺結(jié)核病患者，應(yīng)根據(jù)藥敏情況制定個體化治療方案。

四、其他治療

(一)營養(yǎng)治療

營養(yǎng)支持被認(rèn)為是結(jié)核病治療需要解決的關(guān)鍵因素[63]，營養(yǎng)狀態(tài)與結(jié)核病的發(fā)病及療效關(guān)系密切并相互影響，復(fù)治肺結(jié)核病患者營養(yǎng)狀況較初治肺結(jié)核患者更差[64]，因此，應(yīng)對確診的復(fù)治肺結(jié)核病患者進(jìn)行營養(yǎng)評定，考慮實(shí)施營養(yǎng)治療。營養(yǎng)治療的目的是增加患者治療期間的飲食攝入，以補(bǔ)充疾病康復(fù)及體質(zhì)量增加所需的能量，支持人體細(xì)胞生成和免疫反應(yīng)，對受損和病變組織進(jìn)行修復(fù)，也可減輕抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)[65]。對于復(fù)治肺結(jié)核病患者應(yīng)根據(jù)患者具體情況，通過口服、管飼或靜脈滴注的方式適當(dāng)營養(yǎng)補(bǔ)充，或進(jìn)行短期的營養(yǎng)支持，以及腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)的營養(yǎng)治療，應(yīng)考慮以下幾方面：

1.高熱能：復(fù)治肺結(jié)核病是慢性消耗性疾病，熱能需要大于正常人，一般要求達(dá)到每公斤體質(zhì)量供給30～50 kcal，全日總攝入量為2000 kcal左右。碳水化合物呼吸商最高，如果以此作為能量的主要來源，會消耗氧氣并產(chǎn)生大量二氧化碳，增加通氣負(fù)擔(dān)。所以，應(yīng)降低營養(yǎng)素中的碳水化合物比例。而脂肪具有較低的呼吸商，故主張對復(fù)治肺結(jié)核病患者應(yīng)采取高單不飽和脂肪酸低碳水化合物的營養(yǎng)制劑。

2.高蛋白質(zhì)：因患者蛋白質(zhì)消耗多，且蛋白質(zhì)是修補(bǔ)組織的重要營養(yǎng)素，有益于病灶愈合，病體康復(fù)。復(fù)治肺結(jié)核病患者每日蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)為每公斤體質(zhì)量1.2～2.0 g，每天的總進(jìn)量為80～100 g，其中，優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)如肉、禽、水產(chǎn)品、蛋、乳及大豆制品應(yīng)占總蛋白質(zhì)攝入量的50%以上。

3.高維生素：應(yīng)重點(diǎn)補(bǔ)充維生素A、B、C、D。維生素A能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，維生素D能促進(jìn)鈣吸收，維生素C有利于病灶愈合和血紅蛋白合成，B族維生素有改善食欲的作用，其中，維生素B6可對抗由于使用異煙肼治療而引起的不良反應(yīng)。新鮮蔬菜水果也是維生素的主要來源。此外，乳、蛋、內(nèi)臟等食品富含維生素A，酵母、花生、豆類、瘦肉等富含維生素B6。

此外，結(jié)核病患者膳食中還應(yīng)特別注意鈣和鐵的補(bǔ)充。鈣是結(jié)核病灶鈣化的原料，牛奶中所含的鈣量多質(zhì)優(yōu)，患者每日應(yīng)飲奶250～500 g。鐵是制造血紅蛋白的必備原料，咯血、便血者更要注意補(bǔ)充鐵劑。

(二)免疫治療

很多復(fù)治肺結(jié)核病患者往往是經(jīng)歷長期不規(guī)則服藥或者長期治療效果欠佳而慢性排菌的耐多藥、廣泛耐藥患者。對于此類患者，在常規(guī)化學(xué)治療的基礎(chǔ)上加用免疫輔助治療可有效提高化學(xué)治療的療效，加快痰菌的陰轉(zhuǎn)、促進(jìn)病灶吸收及空洞閉合、縮短化學(xué)治療療程；但也有一些研究認(rèn)為免疫治療的作用不明顯。由于結(jié)核病的免疫機(jī)制非常復(fù)雜，免疫制劑大部分尚處于研發(fā)中，也缺乏能反映患者的免疫效應(yīng)及治療轉(zhuǎn)歸的敏感、準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物，因此，臨床需要嚴(yán)格地把握結(jié)核病免疫治療的適應(yīng)證，綜合考慮患者的病情和經(jīng)濟(jì)情況選用。

目前常用的免疫治療及免疫制劑包括：注射用母牛分枝桿菌(微卡)、細(xì)胞因子[IL-2、γ-干擾素(IFN-γ)]、胸腺活性提取物(胸腺肽或胸腺五肽)等。

(三)中醫(yī)藥治療

本病屬中醫(yī)學(xué)“肺癆”“癆瘵”“肺疳”等范疇，病位在肺。一般來說，初起肺體受損，肺陰受耗，肺失滋潤，繼則肺腎同病，兼及心肝，陰虛火旺；或肺脾同病，致氣陰兩傷；后期陰損及陽，終致陰陽俱傷的危重結(jié)局。

中醫(yī)辨證論治以補(bǔ)虛培元、抗癆殺蟲為治療肺癆的基本原則。補(bǔ)虛培元，旨在增強(qiáng)正氣，以提高抗病能力，促進(jìn)疾病的康復(fù)。就病理性質(zhì)而言，補(bǔ)虛以滋陰為主，若合并氣虛、陽虛者，則當(dāng)同時兼顧益氣、溫陽；就臟腑而言，補(bǔ)虛重在補(bǔ)肺，并注意臟腑整體關(guān)系，同時補(bǔ)益脾腎。

1.肺陰虧損型：(1)癥狀：干咳、聲音嘶啞、痰中帶血絲、胸部隱痛，骨蒸潮熱與手足心熱，兩顴發(fā)紅午后著，盜汗，形體消瘦，口干喜冷飲，舌紅脈細(xì)數(shù)。(2)治法：養(yǎng)陰潤肺，清熱殺蟲。(3)方藥：月華丸加減。

2.陰虛火旺型：(1)癥狀：咳嗽、氣急、痰黏而少、顴紅、潮熱、盜汗少寐、胸痛、咯血、遺精、月事不調(diào)、消瘦乏力、舌絳苔剝、脈沉細(xì)數(shù)。(2)治法：滋陰降火，補(bǔ)肺益腎。(3)方藥：百合固金湯合青蒿鱉甲散加減。

3.氣陰兩虛型：(1)癥狀：面色晄白，神疲體軟，咳語聲微，納呆便溏，痰多清稀，畏風(fēng)自汗與顴紅盜汗并見，舌淡苔白有齒痕，脈沉細(xì)而少力。(2)治法：益肺健脾，殺蟲補(bǔ)虛。(3)方藥：參苓白術(shù)散加減。

4.陰陽兩虛型：(1)癥狀：少氣無力，消瘦面黃，聲喑音啞，潮熱盜汗，骨蒸癆熱，泄溏便急，痰白沫狀或血痰[60]，心悸氣短，寡言少欲，納呆，自汗，滑精，閉經(jīng)，苔黃燥，脈微細(xì)或虛大無力。(2)治法：滋陰補(bǔ)陽，固本殺蟲。(3)方藥：補(bǔ)天大造丸加減。

5.瘀血痹阻證：(1)癥狀：咳嗽，咯血，血色暗而有血塊，胸痛如刺，午后或夜間發(fā)熱，肌膚甲錯，面色黧黑，舌質(zhì)或有瘀斑，脈澀。(2)治法：活血祛瘀，養(yǎng)陰潤燥生津。(3)方藥：血府逐瘀湯加減。

6.飲停胸脅證：(1)癥狀：咳唾引痛，咳逆氣喘，息促不能平臥，病側(cè)肋間脹滿，或胸廓隆起，舌苔薄白膩，脈沉弦或弦滑。(2)治法：瀉肺祛飲，降氣化痰。(3)方藥：葶藶大棗瀉肺湯合五苓散加減。

復(fù)治肺結(jié)核病治療管理和監(jiān)測

一、治療管理

利福平敏感的復(fù)治肺結(jié)核病患者應(yīng)納入國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，實(shí)行全程督導(dǎo)化學(xué)治療，結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)和基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)要密切配合，積極開展以患者為中心的優(yōu)質(zhì)服務(wù)，加強(qiáng)健康促進(jìn)和患者溝通，保障患者的治療依從性?；颊咦≡浩陂g由醫(yī)務(wù)人員負(fù)責(zé)患者的治療方案制訂、健康教育、治療管理、發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)等。門診治療期間由疾病預(yù)防控制和基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)督導(dǎo)管理和定期訪視患者，根據(jù)患者具體情況，應(yīng)用手機(jī)APP、智能電子藥盒、視頻督導(dǎo)等數(shù)字化技術(shù)輔助開展患者治療管理；督促患者全療程規(guī)律服藥，及時處理藥物不良反應(yīng)；督促患者定期復(fù)診，開展健康教育，提高患者治療依從性和治療效果。耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核患者的治療管理可參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[61]。

二、治療監(jiān)測

治療監(jiān)測管理可確保治療安全、減少治療中斷、提高治愈率，主要包括患者監(jiān)測、治療療效評價及抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測。

1.患者監(jiān)測：主要指患者治療信息及治療依從性的監(jiān)測。治療信息的記錄包括病案記錄和電子信息系統(tǒng)(如傳染病網(wǎng)絡(luò)報(bào)告系統(tǒng)及結(jié)核病網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)等)。治療依從性監(jiān)測主要為患者是否有漏服藥物等情況。

2.治療療效評價：(1)癥狀和體征監(jiān)測：治療后患者癥狀、體征的改善是最直接的療效判斷，癥狀好轉(zhuǎn)往往是治療有效的信號，但缺乏特異性。(2)細(xì)菌學(xué)監(jiān)測：是觀察療效變化的最重要指標(biāo)。復(fù)治涂陽肺結(jié)核需在治療第1、2、5、8個月末分別進(jìn)行痰涂片和(或)培養(yǎng)。如第2個月末仍痰菌陽性者，第3個月末增加痰培養(yǎng)或涂片1次，如仍培養(yǎng)陽性，應(yīng)注意藥敏檢測情況。(3)影像學(xué)監(jiān)測：治療前、治療期間、治療結(jié)束時需進(jìn)行胸部X線攝片(簡稱“胸片”)或胸部CT檢查。治療期間每2～3個月復(fù)查，必要時酌情增加復(fù)查頻次。滿療程停藥后每年隨訪胸部影像學(xué)檢查，至少隨訪2年。

3.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測：復(fù)治肺結(jié)核病用藥種類增多，應(yīng)在治療前對患者進(jìn)行藥物不良反應(yīng)宣教，在治療期間注意患者的不適，以早期發(fā)現(xiàn)和識別藥物不良反應(yīng)。(1)血常規(guī)：一般每月檢測1次。(2)肝功能：一般在開始治療2周，以及其后每月1次進(jìn)行復(fù)查。長期接受吡嗪酰胺治療或有肝損傷高危因素或有肝炎癥狀者，每2～4周檢測1次。(3)腎功能及電解質(zhì)：接受注射類抗結(jié)核藥物治療時每月檢測1～2次。(4)聽力測定：接受注射類抗結(jié)核藥物者治療前及以后每月檢測1次。(5)視力測定：需長時間使用乙胺丁醇或利奈唑胺的患者，建議治療前進(jìn)行視力測定；視力或辨色能力發(fā)生可疑變化時，重復(fù)檢測。(6)心電圖：使用貝達(dá)喹啉、莫西沙星、德拉馬尼等藥品的患者于治療開始前檢查，以后在治療第2、4、8、12周等重復(fù)檢查；合并心功能減退、甲狀腺功能減退或電解質(zhì)紊亂時應(yīng)增加檢測頻率。(7)精神和心理狀態(tài)監(jiān)測：使用部分藥物如環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮類等藥物可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，患者在用藥前、治療中及需要時，需對其進(jìn)行精神心理狀態(tài)評估；就診時亦應(yīng)對患者精神和心理狀態(tài)進(jìn)行動態(tài)評估觀察。

三、治療藥物濃度監(jiān)測

對復(fù)治肺結(jié)核病患者進(jìn)行藥物血藥濃度監(jiān)測可為藥物治療的臨床有效性提供判定依據(jù)，也是治療安全性和合理性的監(jiān)測指標(biāo)。如環(huán)絲氨酸[66]、利奈唑胺[67]等藥品的療效和不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，以減少藥物不良反應(yīng)、保證治療安全。建議有條件地區(qū)對復(fù)治肺結(jié)核病患者進(jìn)行抗結(jié)核藥物血藥濃度監(jiān)測，并考慮根據(jù)藥物濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整抗結(jié)核藥物劑量。此外，對于老年患者、合并用藥影響代謝或肝腎功能不佳患者，更應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測，以指導(dǎo)用藥劑量調(diào)整。

常見藥物不良反應(yīng)與處理[61,68]

抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)是導(dǎo)致治療中斷的最重要原因，復(fù)治肺結(jié)核病患者更是如此。對藥物不良反應(yīng)的及時發(fā)現(xiàn)和正確處理有利于提高患者治療依從性及治愈率。治療期間如出現(xiàn)異常不適，應(yīng)判斷是否與藥物有關(guān)，并考慮可能相關(guān)的藥物。應(yīng)根據(jù)藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，及時、合理地進(jìn)行處理。

一、消化系統(tǒng)反應(yīng)

1.惡心嘔吐：評估反應(yīng)的嚴(yán)重程度，了解有無脫水、電解質(zhì)紊亂及肝損傷，必要時使用止吐藥或抗酸治療，伴有嚴(yán)重焦慮的患者可考慮使用小劑量抗焦慮藥物?？菇Y(jié)核藥物可從小劑量開始，逐漸增加劑量，與其他藥物分開服用或睡前服用。

2.腹瀉和胃腸脹氣：輕度及中度可不必停藥，癥狀嚴(yán)重者停用可疑藥物。單純腹瀉可口服洛哌丁胺(易蒙停)，腹瀉嚴(yán)重者，應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)(尤其血清鉀離子濃度)和脫水情況，及時補(bǔ)充水電解質(zhì)。

3.胃部不適和腹痛：輕、中度者可不必停藥，進(jìn)行對癥處理；嚴(yán)重者可使用H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑或抗酸藥。嚴(yán)重腹痛者應(yīng)立即完善相關(guān)的檢查，給予明確診斷或排除胰腺炎等。

4.腸道菌群失調(diào)：輕、中度癥狀予以口服培菲康等治療，一般癥狀可逐漸減輕；腹瀉嚴(yán)重者，需要進(jìn)行補(bǔ)液等對癥治療，必要時短期停用可疑藥物。

5.藥物性肝損傷[69]：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<3倍正常上限(ULN)，無明顯癥狀、無黃疸：可在密切觀察下保肝治療并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物；ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2倍ULN：停用有關(guān)抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察，去除其他潛在引起肝損傷的因素；ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN：立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療。嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)住院采取綜合治療措施。有肝功能衰竭表現(xiàn)時應(yīng)積極采取搶救措施。

二、皮膚改變

1.藥物過敏皮膚反應(yīng)：主要表現(xiàn)有皮膚瘙癢及皮疹，以及色素沉著等，嚴(yán)重者出現(xiàn)發(fā)熱并累及黏膜，出現(xiàn)剝脫性皮炎等。反應(yīng)輕微者，一般于治療幾周后消失，不必停藥，也可適當(dāng)使用抗組胺藥；嚴(yán)重過敏反應(yīng)者立即停用所有治療藥物，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)急方案處理過敏反應(yīng)，直至過敏狀態(tài)好轉(zhuǎn)；應(yīng)急過敏狀態(tài)恢復(fù)正常后，再逐一試用抗結(jié)核藥物，獲得合適的抗結(jié)核治療方案。

2.光過敏及皮膚色素沉著：藥物使用期間注意防曬，避免光照。一般不需調(diào)整抗結(jié)核藥物，大部分患者停藥后可自行好轉(zhuǎn)。

三、心血管系統(tǒng)反應(yīng)

主要表現(xiàn)為QTc延長及心律失常。使用貝達(dá)喹啉、莫西沙星等藥品時，需對患者常規(guī)行心電圖檢查，通常QTc小于440 ms視為正常值，QTc超過440 ms即視為延長。出現(xiàn)450 ms≤QTc<500 ms或QTc較基線時延長≥60 ms時，需每周復(fù)查心電圖；當(dāng)QTc≥500 ms時立即停用可能引起QTc延長的藥物。

四、神經(jīng)及精神系統(tǒng)反應(yīng)

1.周圍神經(jīng)?。鹤钣锌赡艿乃幤窞槔芜虬?、異煙肼、乙胺丁醇等。多發(fā)生在下肢，出現(xiàn)后應(yīng)減少可疑藥物的用量，予維生素B6治療，如無好轉(zhuǎn)考慮停用可疑藥物。

2.精神癥狀：最有可能的藥品為環(huán)絲氨酸，其次為高劑量異煙肼。應(yīng)暫停使用可疑藥物(1～4周)，直到精神癥狀得到控制；嚴(yán)重者抗精神病治療或收入精神病房治療。

3.抑郁和自殺傾向：先對患者進(jìn)行心理咨詢，癥狀比較明顯時，初期給予抗抑郁治療，降低可疑藥物的用量或停用可疑藥物，嚴(yán)重者予住院治療并24 h監(jiān)護(hù)及相應(yīng)治療。

4.視神經(jīng)炎：主要為乙胺丁醇引起，近年來利奈唑胺引起的也較多見。藥物停用后通?？色@得緩解。

五、腎毒性

主要為氨基糖苷類注射劑引起，在密切監(jiān)測肌酐的前提下試用間歇療法(2～3次/周)，可改為卷曲霉素，如果肌酐仍持續(xù)上升，停止使用該類注射劑。

六、血液系統(tǒng)損傷

部分患者使用利奈唑胺、利福霉素類藥物、氟喹諾酮類藥物可出現(xiàn)骨髓抑制。若骨髓抑制程度較輕，可暫時不停藥，但需加強(qiáng)監(jiān)測血象的變化，必要時對癥治療；若發(fā)生骨髓抑制逐漸加重，如白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板等三系減少，重癥貧血，血小板持續(xù)下降，則應(yīng)立即停用利奈唑胺等可疑藥物，好轉(zhuǎn)后減量或調(diào)整藥物；嚴(yán)重貧血和血小板減少時可輸注紅細(xì)胞懸液或單采血小板，并注意排除非藥物相關(guān)因素引起的血液系統(tǒng)損傷。

七、運(yùn)動系統(tǒng)損傷及代謝異常

1.肌肉和關(guān)節(jié)疼痛：使用非甾體類抗炎藥物，同時降低可疑藥物的用量，如吡嗪酰胺、氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇；若仍然不能緩解癥狀，則停用可疑藥物。

2.肌腱炎和肌腱斷裂：制動，減輕關(guān)節(jié)負(fù)荷，減少用藥劑量或停用氟喹諾酮類藥物，應(yīng)用非甾體類抗炎藥物。

3.高尿酸血癥：應(yīng)用吡嗪酰胺和乙胺丁醇的患者尿酸水平會增高，嚴(yán)重者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛甚至功能障礙。輕度增高者可觀察血尿酸水平變化并減少高嘌呤食物的攝入、多飲水，必要時服用降尿酸藥物，不能緩解者可給予對癥治療，必要時停用可疑藥物。

復(fù)治肺結(jié)核病的治療轉(zhuǎn)歸

一、利福平敏感復(fù)治肺結(jié)核病化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸

1.治愈：完成規(guī)定療程，療程結(jié)束時連續(xù)2次痰涂片或培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，第2次陰性結(jié)果在療程最后1個月末。

2.完成治療：完成規(guī)定療程且無失敗證據(jù)，但缺少療程最后1個月末痰涂片或培養(yǎng)的結(jié)果(包括未開展檢測和無法獲得結(jié)果)，此前痰涂片和培養(yǎng)陰性。

3.失?。褐委熤恋?個月末或療程結(jié)束時痰涂片或培養(yǎng)陽性。

4.死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。

5.失訪：由于任何原因致治療中斷連續(xù)2個月及以上。

6.不能評價：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。

7.成功治療：包括治愈和完成治療。

二、利福平耐藥復(fù)治肺結(jié)核病化學(xué)治療的轉(zhuǎn)歸

1.治愈：完成規(guī)定療程，不存在治療失敗的證據(jù)，且強(qiáng)化期后(如果沒有界定強(qiáng)化期療程，建議最長為8個月，下同)至少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，且間隔至少30 d。

2.完成治療：完成規(guī)定療程，不存在治療失敗的證據(jù)，但強(qiáng)化期后未能獲得連續(xù)3次、每次間隔至少30 d的培養(yǎng)陰性結(jié)果。

3.失?。河捎谙铝腥我辉蚪K止治療或者需要永久性更改治療方案中至少2種抗結(jié)核藥物：(1)強(qiáng)化期結(jié)束時沒有出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)；(2)陰轉(zhuǎn)后在繼續(xù)期發(fā)生細(xì)菌學(xué)復(fù)陽；(3)證據(jù)表明對氟喹諾酮類藥物或二線抗結(jié)核注射劑產(chǎn)生獲得性耐藥；(4)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

4.死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。

5.失訪：由于任何原因致治療中斷連續(xù)2個月及以上。

6.不能評價：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。

7.成功治療：包括治愈和完成治療。

復(fù)治肺結(jié)核病的研究方向

復(fù)治肺結(jié)核病與初治肺結(jié)核相比，具有治療時間長、治療成功率較低和耐藥率更高的特點(diǎn)。在臨床診療過程中，仍存在部分患者診斷不及時、用藥不合理、患者治療依從性差及不規(guī)律治療等情況，導(dǎo)致患者病情得不到控制，產(chǎn)生耐藥或耐多藥，進(jìn)展為慢性排菌性結(jié)核病，成為結(jié)核病傳播的重要來源。因此，探索更有效的復(fù)治肺結(jié)核病診斷和治療方案是今后的主要研究方向。

一、內(nèi)源性復(fù)燃與外源性再感染的鑒別

內(nèi)源性復(fù)燃是復(fù)治肺結(jié)核病高發(fā)病率的主要因素，目前對于復(fù)治肺結(jié)核病的內(nèi)源性復(fù)燃與外源性再感染的鑒別技術(shù)研究進(jìn)展緩慢。目前，常用的鑒別復(fù)治肺結(jié)核病的復(fù)燃與外源性再感染的經(jīng)典的分子分型方法包括將結(jié)核分枝桿菌分離株應(yīng)用間隔區(qū)寡核苷酸分型法(Spoligotyping)和MIRU-VNTR(24位點(diǎn)結(jié)核分枝桿菌散在分布重復(fù)單位-數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列)[70]，或采用IS6110限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)[71]進(jìn)行基因分型研究。隨著全基因組測序技術(shù)的發(fā)展，也有學(xué)者應(yīng)用結(jié)核分枝桿菌菌株進(jìn)行全基因組測序，根據(jù)DNA指紋圖譜進(jìn)行比對驗(yàn)證[72-73]。后續(xù)需要開展更深入的研究。

二、復(fù)治肺結(jié)核病的分類

復(fù)治肺結(jié)核病的情況復(fù)雜，種類繁多。按照患者結(jié)核病復(fù)發(fā)的次數(shù)可以分為：首次復(fù)治、第二次復(fù)治、多次復(fù)治等。按照患者感染結(jié)核分枝桿菌的耐藥情況又可分為：敏感、單耐藥、多耐藥、耐多藥、廣泛耐藥等。若能根據(jù)患者的病情特點(diǎn)(包括復(fù)治的次數(shù)和耐藥情況等)將復(fù)治肺結(jié)核病進(jìn)行科學(xué)分類，則能針對不同類型的復(fù)治肺結(jié)核病制定適宜的治療方案。

三、病原學(xué)陰性復(fù)治肺結(jié)核病的診斷

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，雖然復(fù)治肺結(jié)核病的病原學(xué)診斷依據(jù)越來越充分，但仍有部分患者缺乏病原學(xué)依據(jù)，給診斷和治療帶來了一定的困難。因此，尋找病原學(xué)陰性復(fù)治肺結(jié)核病的診斷方法尤其重要。孫宇峰等[74]嘗試應(yīng)用γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物CA-125診斷活動性肺結(jié)核，發(fā)現(xiàn)對于活動性肺結(jié)核，尤其是無法獲得病原學(xué)依據(jù)的患者，IGRA與CA-125的聯(lián)合應(yīng)用具有一定診斷意義，其準(zhǔn)確率達(dá)90.6%(624/689)、敏感度為76.7%(33/43)、特異度為91.5%(591/646)。還有一些學(xué)者積極探索結(jié)核抗體[75]、IP-10[76]、趨化因子受體3(CXCR3)[77]等對活動性肺結(jié)核及病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷價值，也獲得了一定發(fā)現(xiàn)。美國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接觸調(diào)查時腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IFN-γ等細(xì)胞因子濃度和流行病學(xué)因素可能預(yù)測是否合并結(jié)核感染和發(fā)病[78]?？梢姡≡瓕W(xué)陰性的活動性肺結(jié)核的診斷主要依靠免疫學(xué)方法，但這些細(xì)胞因子或者分子標(biāo)志物對病原學(xué)陰性復(fù)治肺結(jié)核病的診斷價值如何，仍需進(jìn)一步探索。

四、探索復(fù)治肺結(jié)核病的新型治療方案

盡管WHO和我國推薦的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治肺結(jié)核病化療方案都曾經(jīng)是一種高效、經(jīng)濟(jì)的方案，但我國結(jié)核病的防治策略在變化，社會和經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展及結(jié)核病耐藥態(tài)勢高居不下，推行單一、無選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案已不適應(yīng)當(dāng)前的防治策略。因此，探索復(fù)治肺結(jié)核病的新型治療方案是重要課題。

(一)復(fù)治敏感肺結(jié)核的短程化療方案的探索

目前，復(fù)治敏感肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案具有療程長、患者治療依從性低下、藥物不良反應(yīng)較多的特點(diǎn)，如何從現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物中選擇更為有效的殺菌組合，在縮短療程的同時保證療效、減少藥物不良反應(yīng)，是復(fù)治敏感肺結(jié)核治療的重要課題。國內(nèi)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究顯示：短程化療方案(5Pa-Rfb-E-Z-Mfx)可提高首次復(fù)治肺結(jié)核病患者臨床治療成功率，且無明顯藥物不良反應(yīng)[56]。但國外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)則顯示，將莫西沙星替代乙胺丁醇的方案并沒有提高復(fù)治肺結(jié)核病患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率或治療成功率，反而有較高的不良事件發(fā)生率[79]。因此，針對復(fù)治敏感肺結(jié)核的更優(yōu)化、更有效的短程化療方案是今后的重要研究方向。

(二)復(fù)治耐藥肺結(jié)核化療新方案的探索

復(fù)治肺結(jié)核病尤其是多次復(fù)治肺結(jié)核病患者的耐藥率高，經(jīng)驗(yàn)性的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案顯然已不適合這部分人群。隨著一些抗結(jié)核新藥的開發(fā)，耐藥結(jié)核病的治療又有了新的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，在首次復(fù)治利福平耐藥肺結(jié)核患者中，9～11個月短程化療方案(3～4Km-Mfx-Cfz-Pto-E-Z/6～9Mfx-Cfz-Pto-E-Z；Km：卡那霉素；Cfz：氯法齊明；Pto：丙硫異煙胺)療效不劣于20個月的長程化療方案，且在藥物安全性方面與長程方案相似[80]。在一項(xiàng)南非進(jìn)行的多中心臨床試驗(yàn)中，研究者在廣泛耐藥肺結(jié)核和耐多藥肺結(jié)核患者中應(yīng)用包含普瑞馬尼、利奈唑胺和貝達(dá)喹啉在內(nèi)的6個月的短程化療新方案，最終約90%的患者達(dá)到了有利的治療結(jié)局[81]。根據(jù)患者感染結(jié)核分枝桿菌的耐藥譜選擇合理的藥物，制定合適的化療方案將是復(fù)治耐藥肺結(jié)核治療的重要研究方向。

(三)復(fù)治肺結(jié)核病的宿主導(dǎo)向治療探索

宿主導(dǎo)向治療是重要的新型結(jié)核病治療理念，其理念是通過研究找到一系列方法來提高宿主抵抗結(jié)核分枝桿菌的免疫保護(hù)能力，且其作為輔助治療能提高結(jié)核病的化療效果。宿主導(dǎo)向治療不同于化學(xué)藥物治療，是針對宿主的靶蛋白，通過調(diào)控宿主對胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的免疫通路，影響炎癥反應(yīng)和免疫致病機(jī)制，從而限制結(jié)核分枝桿菌的感染及感染后的發(fā)病。通過促進(jìn)自噬、抗菌肽產(chǎn)生和其他巨噬細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制，以及通過改變引起肺部炎癥和基質(zhì)破壞的特定機(jī)制等[82-85]，一方面增強(qiáng)宿主的固有免疫和獲得性免疫的各種效應(yīng)分子功能，另一方面降低炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的宿主肺組織的破壞，縮短結(jié)核病治療時間。例如，研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌分泌蛋白Rv0222可以利用宿主K-11泛素化修飾系統(tǒng)抑制抗結(jié)核炎癥信號通路[82]；PknG、RipA(Rv1477)和Rv2577等對結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞自噬和凋亡的抑制作用等[83-85]。上述這些研究雖然為結(jié)核病的新型宿主導(dǎo)向治療提供了新的分子靶標(biāo)和干預(yù)策略，但仍停留在基礎(chǔ)研究的層面，目前都尚未真正轉(zhuǎn)化并開發(fā)出新型藥物進(jìn)行臨床驗(yàn)證。因此，充分明確結(jié)核分枝桿菌與宿主之間的相互作用，并開發(fā)新型宿主導(dǎo)向治療，將是另一個值得深入研究的課題。

(四)復(fù)治肺結(jié)核病的中醫(yī)藥治療研發(fā)

中醫(yī)藥輔助治療復(fù)治肺結(jié)核病是具有中國特色的一大課題。針對一些復(fù)治肺結(jié)核病和耐藥肺結(jié)核患者，許多學(xué)者嘗試應(yīng)用中醫(yī)中藥輔助治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案的方法[86-88]，經(jīng)過無數(shù)的臨床實(shí)踐證實(shí)中藥可以抑制或殺滅結(jié)核分枝桿菌、提高耐藥肺結(jié)核的治愈率，尤其在改善耐藥肺結(jié)核的癥狀、減輕藥物不良反應(yīng)、促進(jìn)病灶吸收等方面發(fā)揮一定的作用。中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，博大精深，在結(jié)核病治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。因此，進(jìn)一步了解中醫(yī)藥作用機(jī)制，研發(fā)中醫(yī)藥制劑，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療復(fù)治肺結(jié)核病，需要進(jìn)行更多的探索。

執(zhí)筆者劉一典

專家組成員(排名不分先后)肖和平、沙巍、范琳、王麗新、張青、顧瑾、楊華、劉一典、孫勤、姚嵐、鄭旭彬(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院)；成詩明(中國防癆協(xié)會)；王黎霞(《中國防癆雜志》期刊社)；初乃惠、高微微、陸宇、杜建、戈啟萍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院)；沈鑫、張祖榮、吳哲淵(上海市疾病預(yù)防控制中心)；吳雪瓊(中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心全軍結(jié)核病研究所)；徐飚、王偉炳(復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)；張文宏、邵凌云(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)；程齊儉(上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院)；盧水華、劉旭輝(上海市公共衛(wèi)生臨床中心)；竺麗梅、盧鵬(江蘇省疾病預(yù)防控制中心慢性傳染病防制所)；闞曉宏、王華(安徽省胸科醫(yī)院)；李永濤(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)；蔡青山(杭州市紅十字會醫(yī)院)；曾忠(贛州市第五人民醫(yī)院)；夏凡(中國人民解放軍海軍第九〇五醫(yī)院)；張俠(南京市第二醫(yī)院)；馬艷(中國中醫(yī)科學(xué)院)；吳樹才、謝蘭品、董雅坤(河北省胸科醫(yī)院)；孫鵬、于景來(吉林省結(jié)核病醫(yī)院)；崔文玉(長春市傳染病醫(yī)院)；譚守勇(廣州市胸科醫(yī)院)；鄧國防(深圳市第三人民醫(yī)院)；陳曉麗(南通市第六人民醫(yī)院)；公維亮(濰坊市第二人民醫(yī)院)