Turner綜合征兒科診治進(jìn)展

秦淼，鞏純秀,劉瑩

(國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 a.內(nèi)分泌遺傳代謝科，b.藥學(xué)部，北京 100045)

Turner綜合征是常見(jiàn)的人類染色體疾病之一，由Turner[1]于1938年首次描述，發(fā)病率為(25～50)/10萬(wàn)活產(chǎn)女嬰[2]。Turner綜合征的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，部分患兒伴有多種體格異常的典型表現(xiàn)，部分無(wú)明顯或僅有輕微的體征，甚至不存在身材矮小[3-4]。由于其累及多個(gè)系統(tǒng)，需要多學(xué)科綜合管理，特別是不同年齡段Turner綜合征診斷和治療的重點(diǎn)也不同。Turner綜合征患者嬰兒期可能存在淋巴水腫和頸蹼，但易漏診，通常在數(shù)年后出現(xiàn)嚴(yán)重的生長(zhǎng)受限后才最終確診，目前Turner綜合征診斷的中位年齡約為15歲[5]，此時(shí)患者的生長(zhǎng)潛力極低[6]。英國(guó)的一項(xiàng)研究表明，多數(shù)Turner綜合征患者直到成年才被確診，有些甚至從未被確診[5]。早期診斷可及時(shí)篩查并干預(yù)斜視、聽(tīng)力損失以及腎臟和心臟異常、甲狀腺功能減退、乳糜瀉和學(xué)習(xí)障礙等，改善Turner綜合征患兒的生活質(zhì)量；另外，還可以在卵泡過(guò)多死亡前收集卵母細(xì)胞或卵巢組織，以提高某些Turner綜合征患者的生育能力，由此可見(jiàn)，Turner綜合征早診斷、早治療的重要性。目前，國(guó)內(nèi)外均已發(fā)布了Turner綜合征指南，內(nèi)容涉及診斷、治療、管理、實(shí)驗(yàn)室檢查、生育力保護(hù)等[2,7-11]，但相關(guān)Turner綜合征患者的診斷、治療和整體管理方法等目前均未明確?，F(xiàn)就Turner綜合征的兒科診治進(jìn)展予以綜述。

1 Turner綜合征的診斷

隨著對(duì)Turner綜合征認(rèn)識(shí)的不斷深入，其定義也一直在修訂。2016年，辛辛那提國(guó)際Turner綜合征會(huì)議指南中明確定義了Turner綜合征的表型必須為女性，且必須具有1條完整的X染色體，而第2條性染色體完全或部分缺失，且有一種或多種相關(guān)臨床表現(xiàn)[2]。而國(guó)內(nèi)《Turner綜合征兒科診療共識(shí)》中定義的Turner綜合征的染色體核型為有1條完整的X染色體，另1條X染色體完全或部分缺失，或X染色體存在其他結(jié)構(gòu)異常，臨床主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)落后和性腺發(fā)育不良，并伴有1項(xiàng)或多項(xiàng)其他臨床表現(xiàn)[12]。Rasouli等[13]報(bào)道了1例因不孕就診的38歲女性Turner綜合征患者，其15歲月經(jīng)初潮，此后每2～3個(gè)月有不規(guī)律的月經(jīng)，其常規(guī)染色體核型為46，XY，熒光原位雜交技術(shù)顯示18% 45，X/82% 46，XY，提示有45，X/46，XY Turner綜合征患者的存在。由于Turner綜合征患者的非整倍體在很大程度上起源于一種非分離現(xiàn)象，而這種非分離現(xiàn)象可影響60%～80%患者的父系基因組[14]。隨著新的分子檢測(cè)方法的出現(xiàn)，Turner綜合征患者Y染色體物質(zhì)的檢出率也逐漸增加，與熒光原位雜交技術(shù)相比，應(yīng)用多個(gè)Y特異性探針的實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)則更敏感，其可在12%的Turner綜合征患者中檢測(cè)到Y(jié)鑲嵌現(xiàn)象[2]。因此，“第2條性染色體”的描述更為準(zhǔn)確。

Turner綜合征患者的染色體核型及頻率分別為45，X(40%～50%)，45，X/46，XX(15%～25%)，45，X/47，XXX；45，X/46，XX/47，XXX(3%)，45，X/46，XY(10%～12%)，46，XX，del(p22.3)；46，X，r(X)/46，XX，46，Xi(Xq)；46，X，idic(Xp)(0.1%)，X-常染色體非平衡易位(罕見(jiàn))[2]。因此，不能單純依靠染色體核型進(jìn)行診斷，還應(yīng)結(jié)合臨床，無(wú)論何種核型，臨床表型為男性均應(yīng)被排除[8]。

由于患者年齡的差異、臨床特征定義的可變性以及不同組織中嵌合程度的不確定性，即使在大型研究中Turner綜合征核型和表型的相關(guān)分析也非常困難[15]。特定的核型并不總能預(yù)測(cè)表型，但可以對(duì)不同的核型亞組進(jìn)行總結(jié)。與具有45，X核型的Turner綜合征患者相比：①45，X/46，XX嵌合型Turner綜合征患者表型輕微，如先天性心臟病和淋巴異常的發(fā)生率低，且不嚴(yán)重[16]；②45，X/46，XX以及其他形式的嵌合型Turner綜合征患者更有可能自發(fā)妊娠，雖然生育力提高，但會(huì)出現(xiàn)早期自然流產(chǎn)[17]；③出生后診斷45，X/46，XX嵌合型Turner綜合征患者的臨床表現(xiàn)較出生前確診患者更嚴(yán)重，如高齡產(chǎn)婦[18]；④45，X/47，XXX嵌合型Turner綜合征患者的表型較輕[19]；⑤通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)核型或熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)到Y(jié)染色體的Turner綜合征患者患性腺母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[20]；⑥環(huán)狀X染色體可以表現(xiàn)為智力異常，而智力異常并不總是與環(huán)狀X染色體的存在或X非活性特異性轉(zhuǎn)錄本的缺失相關(guān)[21]；⑦代謝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率相似，但非45，X單體型的多種代謝相關(guān)并發(fā)癥同時(shí)出現(xiàn)的發(fā)生率較低[22]；⑧XY嵌合型Turner綜合征患者身高受損、甲狀腺疾病和嚴(yán)重聽(tīng)力受損的發(fā)生率均較低；⑨環(huán)狀染色體的Turner綜合征患者代謝綜合征的發(fā)生率增加；⑩45，X/46，XX型Turner綜合征患者原發(fā)性閉經(jīng)、肥胖和高血壓的患病率低；等臂染色體核型與45，X組臨床表現(xiàn)相似[23]?；蛐团c表型之間的相關(guān)性可以指導(dǎo)臨床管理，但目前建議所有Turner綜合征患者均應(yīng)進(jìn)行全面監(jiān)測(cè)[2]。

近年隨著全基因組和外顯子組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，共現(xiàn)遺傳綜合征的診斷率逐漸增加。Turner綜合征患者可合并另一種遺傳病，目前已報(bào)道的共病主要包括X連鎖疾病、非整倍體、結(jié)構(gòu)染色體重排、常染色體顯性疾病、常染色體隱性疾病、基因印記疾病和線粒體疾病等。雖然與Turner綜合征共現(xiàn)遺傳綜合征的基因診斷均為個(gè)案報(bào)道，但馬薩諸塞州總醫(yī)院Turner綜合征中心的雙重診斷率為1%，全外顯子測(cè)序隊(duì)列報(bào)道顯示，一些Turner綜合征患者的表型是兩種分子診斷的混合體，且直到分子檢測(cè)后患者的臨床表型才能明確，考慮到Turner綜合征通常在分子檢測(cè)前已通過(guò)核型診斷，因此對(duì)于非典型的Turner綜合征患者應(yīng)考慮可能由另一種潛在遺傳性疾病所致，故需行分子診斷；此外，與普通Turner綜合征人群相比，共病綜合征患者X染色體嵌合比例更高(80%比50%)[24]，其原因目前尚不清楚。Turner綜合征患者X連鎖疾病的發(fā)病率較高，確定Turner綜合征患者是否同時(shí)患有另一種遺傳綜合征對(duì)患者及其家庭成員的醫(yī)療管理、預(yù)后以及生殖咨詢均具有重要意義。如Turner綜合征患者同時(shí)發(fā)生努南綜合征或另一種X連鎖疾病，患者的同胞亦可能受到影響；同樣，對(duì)于具有妊娠潛力的Turner綜合征嵌合體患者，其子女也會(huì)受到影響[24]?？傊?，對(duì)具有不典型特征的Turner綜合征患者應(yīng)尋找第2種疾病，而不是假設(shè)Turner綜合征的表型是非典型的。

2 Turner綜合征的治療

2.1促生長(zhǎng)治療 身材矮小是Turner綜合征最常見(jiàn)的臨床表型，也是兒科醫(yī)師必須關(guān)注的表型。促生長(zhǎng)治療的目標(biāo)是促進(jìn)身材矮小的Turner綜合征患者在兒童期和成年期達(dá)到目標(biāo)身高，最大限度地減少身高受損，并可在與正常人相似的年齡開始誘導(dǎo)青春期治療。

2.1.1重組人生長(zhǎng)激素治療 生長(zhǎng)促進(jìn)療法的核心是生長(zhǎng)激素，生長(zhǎng)激素可提高生長(zhǎng)速率并可使大多數(shù)Turner綜合征患者的成人身高適度增加。盡管美國(guó)食品藥品管理局于2003年批準(zhǔn)重組人生長(zhǎng)激素用于改善Turner綜合征患者成人身高[25]，但仍存在一些問(wèn)題，如開始治療的最佳年齡、劑量和方案、終止治療時(shí)間、聯(lián)合使用合成代謝類固醇的作用、不影響身高的最佳雌激素替代治療年齡、提高依從性的方法以及生長(zhǎng)激素治療對(duì)Turner綜合征患者心理及并發(fā)癥的影響等。有研究將應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療者與空白對(duì)照者或應(yīng)用安慰劑者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療者從治療第1年開始生長(zhǎng)速率即開始提升[26-27]。有薈萃分析顯示，與非生長(zhǎng)激素治療的Turner綜合征患者相比，應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療的Turner綜合征患者終身高增加約7 cm[26]。如果Turner綜合征患者在治療的前2年內(nèi)發(fā)生追趕性生長(zhǎng)至正常身高范圍內(nèi)、生長(zhǎng)速率保持接近年齡平均值，且青春期生長(zhǎng)足夠，則終身高可達(dá)到正常成年女性身高標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的低限(約152 cm)。研究顯示，約50%的患者在應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療后成年終身高達(dá)到正常范圍，而治療后能否達(dá)到正常身高取決于治療開始的身高標(biāo)準(zhǔn)差比值和遺傳生長(zhǎng)潛能(父母靶身高所在的身高標(biāo)準(zhǔn)差比值)[28]。目前Turner綜合征患者生長(zhǎng)激素治療的長(zhǎng)期安全性仍存在爭(zhēng)議。然而，有研究顯示，2017年矮身材國(guó)際研究中納入的948例應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療>5年的Turner綜合征患兒的病死率并未增加[29]。

影響生長(zhǎng)激素療效的因素主要包括治療開始時(shí)的身高、父母身高(即父母身高中值)、初始治療年齡、開始青春期誘導(dǎo)治療前生長(zhǎng)激素治療時(shí)間、治療持續(xù)時(shí)間以及生長(zhǎng)激素劑量等[30]。雖然患者的基線身高和父母身高中值等因素不可改變，但可為治療結(jié)果的實(shí)際期望提供有用的信息。

2.1.2生長(zhǎng)激素聯(lián)合氧雄龍或超低劑量雌二醇治療 在生長(zhǎng)激素治療期間聯(lián)合應(yīng)用氧雄龍對(duì)身高增加有適度協(xié)同作用，與單獨(dú)應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療的Turner綜合征患者相比，生長(zhǎng)激素聯(lián)合氧雄龍治療的患者成年終身高增加2～5 cm[31]。但潛在的不良反應(yīng)，如乳房發(fā)育遲緩和劑量依賴性男性化(陰蒂腫大、聲音變粗、多毛癥和痤瘡)則提示生長(zhǎng)激素聯(lián)合氧雄龍治療需謹(jǐn)慎應(yīng)用。與單獨(dú)應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療的Turner綜合征患者相比，氧雄龍聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療患者的男性化報(bào)告多見(jiàn)[32]。因此，建議年齡>10歲的患兒如果診斷為Turner綜合征的時(shí)間較晚(開始生長(zhǎng)激素治療的時(shí)間較晚)或單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量生長(zhǎng)激素治療成年身高仍可能嚴(yán)重受損者，應(yīng)聯(lián)合使用氧雄龍[起始劑量0.03 mg/(kg·d)，維持量<0.05 mg/(kg·d)][2]。

一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)用生長(zhǎng)激素聯(lián)合超低劑量炔雌醇(口服)治療61例Turner綜合征患兒(5～12歲)，結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合治療對(duì)成年終身高的增長(zhǎng)有一定的促進(jìn)作用，且約25%(15/61)的患兒乳房發(fā)育時(shí)間(10.4歲)恢復(fù)正常，同時(shí)患兒認(rèn)知和記憶功能也適度改善，但因乳房早發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)增加(最小年齡6.14歲),目前不推薦聯(lián)合超低劑量雌激素替代品作為促生長(zhǎng)療法[33]。同時(shí)，兒童雌激素的劑量、不同人群的給藥時(shí)機(jī)、給藥途徑尚未得到優(yōu)化，且長(zhǎng)期用藥的安全性及長(zhǎng)期獲益也尚未評(píng)估。在未接受生長(zhǎng)激素治療的性激素缺乏的Turner綜合征患者中，炔雌醇發(fā)揮劑量相關(guān)的抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-1作用[34]。然而，不同雌激素給藥途徑對(duì)應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療的Turner綜合征患者胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平的影響也不同，一些研究提示，雌激素治療對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1無(wú)顯著影響[35]；另一些研究則表明，雌激素治療對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1有抑制作用，但均缺乏劑量相關(guān)性研究[36]。

Turner綜合征確診患者均應(yīng)考慮應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素治療。一項(xiàng)大型研究顯示，應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療Turner綜合征患者的腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)及病死率均未增加[37]。但醫(yī)師應(yīng)告知家長(zhǎng)和患兒治療的局限性以及可能獲得的身高增長(zhǎng)方面的期待；另外，體重管理是Turner綜合征患者的重要問(wèn)題，應(yīng)鼓勵(lì)患者從兒童期即開始進(jìn)行體育鍛煉(如游泳、快走、騎車)，并持續(xù)終生。

2.2誘導(dǎo)性發(fā)育 Turner綜合征通常伴有高促性腺激素性性腺功能減退以及由于性腺發(fā)育不全引起的原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)。約1/3的Turner綜合征患者有自發(fā)性乳房發(fā)育，且常發(fā)生于嵌合型患者[38-39]。15%～35%的Turner綜合征患者有自發(fā)性月經(jīng)初潮[38]。因此，大多數(shù)Turner綜合征患者需行激素替代治療，用于誘導(dǎo)青春期和維持女性的第二性征，以達(dá)到峰值骨量并促進(jìn)子宮正常生長(zhǎng)。激素替代治療的目標(biāo)是模擬正常女孩的青春期進(jìn)程并將治療風(fēng)險(xiǎn)降至最低，但目前雌激素和孕激素的使用劑量、給藥途徑和藥物類型仍存在爭(zhēng)議[40]。

2.2.1雌激素治療的重要性及治療時(shí)機(jī) 雌激素替代治療可以改善Turner綜合征患者的語(yǔ)言和非語(yǔ)言記憶力，提高大腦的處理速度和運(yùn)動(dòng)能力，改善肝代謝、維持肝酶正常，增加子宮的長(zhǎng)度和體積，降低血壓，減少內(nèi)臟脂肪，同時(shí)增加肌肉質(zhì)量、改善身體素質(zhì)、維持正常骨密度[41]。雌激素經(jīng)皮給藥與口服相似劑量雌激素的療效在身體組分、血脂、糖化血紅蛋白、骨礦化、體質(zhì)指數(shù)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40,42]。另一項(xiàng)關(guān)于雌激素替代療法對(duì)Turner綜合征患者心血管及骨骼健康長(zhǎng)期影響的薈萃分析顯示，無(wú)論何種給藥途徑，激素替代療法均可增加患者骨密度；口服雌激素治療可以增加患者高密度脂蛋白膽固醇水平[43]。

由于早期生長(zhǎng)研究中雌激素對(duì)終身高結(jié)果的不良影響，早期雌激素治療成為Turner綜合征治療爭(zhēng)議的焦點(diǎn)[44]。使Turner綜合征患者在骨骼健康、肝功能、心血管系統(tǒng)(包括血壓)、神經(jīng)認(rèn)知、性功能和子宮生長(zhǎng)等方面獲得最大益處的開始激素治療的最佳年齡目前尚不清楚[2]。雌激素治療的開始年齡越早越有益于Turner綜合征患者成人期骨骼健康。一項(xiàng)研究中，76例受試者因Turner綜合征診斷延遲而導(dǎo)致雌激素替代治療開始較晚，進(jìn)而導(dǎo)致患者成年期低骨密度的風(fēng)險(xiǎn)增加[45]。與非Turner綜合征患者相比，Turner綜合征患者老年骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，表明雌激素治療開始時(shí)間的重要性[46]。此外，一項(xiàng)對(duì)995例正常青春期女孩的研究發(fā)現(xiàn)，血清雌二醇水平從10歲開始升高，因此10歲可能是雌激素治療的適時(shí)起始年齡[47]。而對(duì)于生長(zhǎng)激素治療開始時(shí)間較晚的Turner綜合征患者，在低劑量雌激素治療前使用生長(zhǎng)激素治療對(duì)優(yōu)化生長(zhǎng)尤為重要。

2.2.2雌激素劑量增加速度及給藥時(shí)間 臨床應(yīng)使用較低劑量的雌二醇制劑誘導(dǎo)青春期(成人劑量的1/10～1/8)，每6個(gè)月增加1次劑量以模擬正常的青春期節(jié)律，2～3年達(dá)到成人劑量，即每6個(gè)月劑量增加25%～100%，從起始劑量增加至成人劑量需進(jìn)行4～6次劑量變化[12]。在雌激素治療期間不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)血清促黃體生成素或卵泡刺激素水平，因?yàn)榧词菇o予高劑量的雌激素，在高促性腺激素性性腺功能減退女性中血清促黃體生成素及卵泡刺激素水平仍升高。雖然目前最佳的雌二醇水平尚未確定，但可以使用超靈敏方法測(cè)定的雌二醇水平指導(dǎo)劑量調(diào)整[36]。臨床評(píng)估、患者滿意度、患者年齡和剩余的生長(zhǎng)潛力是雌激素劑量增加的主要決定因素，如果患者仍有身高增長(zhǎng)潛質(zhì)，可以繼續(xù)服用較低劑量的雌激素；如果患者在開始治療時(shí)年齡較大，則應(yīng)縮短加量至成人劑量的時(shí)間[2]。關(guān)于給藥時(shí)間的證據(jù)較少，與早晨給藥相比，晚上口服雌激素或注射生長(zhǎng)激素可能是最優(yōu)選擇[36]。

口服雌二醇是合成雌激素，目前已較少應(yīng)用。只有經(jīng)皮或口服雌二醇均不能獲得時(shí)，才考慮使用炔雌醇，由于結(jié)合雌激素可干擾乳腺和子宮發(fā)育，不建議在兒童患者中使用[40]。雌激素貼片和凝膠是為成年女性患者設(shè)計(jì)，即使雌激素貼片和凝膠最小含量也較青春期早期用量大4～10倍[2]，因此目前國(guó)內(nèi)青春期Turner綜合征患者仍采用口服雌二醇替代治療。

2.3其他治療 兒科內(nèi)分泌醫(yī)師較重視Turner綜合征生長(zhǎng)落后和性腺發(fā)育不良的診療，對(duì)其他器官的受累，如先天性心血管畸形、腎臟畸形、聽(tīng)力受損、骨骼異常、特殊類型神經(jīng)發(fā)育異常以及自身免疫性甲狀腺炎、乳糜瀉等篩查不足。Turner綜合征患者面臨先天性獲得性心血管疾病的終身負(fù)擔(dān)，Turner綜合征患者二葉主動(dòng)脈瓣、主動(dòng)脈縮窄以及罕見(jiàn)的可導(dǎo)致胸主動(dòng)脈剝離或破裂的主動(dòng)脈病變的發(fā)生率均較高[2]。此外，由于存在廣泛性動(dòng)脈病變，Turner綜合征是胸主動(dòng)脈擴(kuò)張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[48]。其他心血管疾病(如系統(tǒng)性高血壓、缺血性心臟病和腦血管疾病)也是影響Turner綜合征患者壽命的主要因素[49]。眼、耳、自身免疫性疾病(包括甲狀腺疾病、乳糜瀉、1型糖尿病、斑禿、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎和炎性腸病)、腎臟疾病等若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)并診治，可導(dǎo)致Turner綜合征患者早期出現(xiàn)視力減退、感音性耳聾等，同時(shí)患者病死率增加[50]。因此，Turner綜合征確診后應(yīng)綜合評(píng)估患者病情，同時(shí)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師應(yīng)與心臟、腎臟、眼科、耳鼻喉科、口腔科、骨科、心理行為等多學(xué)科聯(lián)合診療，及早發(fā)現(xiàn)異常并盡早干預(yù)。

3 小 結(jié)

足夠的支持治療和醫(yī)療管理可改善Turner綜合征患者的健康狀況和整體生活質(zhì)量。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理、早期識(shí)別并管理心血管異常和Turner綜合征相關(guān)的合并癥、及時(shí)開始激素替代治療對(duì)Turner綜合征患者獲得最佳的生活質(zhì)量均至關(guān)重要。目前，從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得的關(guān)于雌激素治療Turner綜合征的數(shù)據(jù)有限，關(guān)于雌激素治療方案和長(zhǎng)期依從性的數(shù)據(jù)也較少。因此，未來(lái)需要更多設(shè)計(jì)完善的大型研究，以為Turner綜合征患者生長(zhǎng)、青春期誘導(dǎo)、維持骨健康等問(wèn)題提供強(qiáng)有力的證據(jù)支持。