皮質(zhì)醇增多癥西藥治療的研究進展

楊驍，李敏

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院 十堰市太和醫(yī)院a.信息資源部，b.內(nèi)分泌風(fēng)濕科，湖北 十堰 442000)

皮質(zhì)醇增多癥是由內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌增多引起；而皮質(zhì)醇增多是由腎上腺腫瘤、增生直接導(dǎo)致，或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、垂體腫瘤分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)間接引起[1]。相較正常人群，皮質(zhì)醇增多癥患者的存活時間更短，死亡率更高；據(jù)統(tǒng)計，皮質(zhì)醇增多癥患者標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為正常人群的1.7～4.8倍[2]。目前，皮質(zhì)醇增多癥的首選治療方式為手術(shù)切除病變，如經(jīng)蝶竇入路手術(shù)，能有效清除病變[3-4]。研究表明，經(jīng)手術(shù)治療后，皮質(zhì)醇增多癥患者的緩解率高[5]。但是，部分患者手術(shù)后仍無法緩解，另有部分患者無法耐受手術(shù)治療，可考慮接受藥物治療[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)蝶竇手術(shù)切除治療后，皮質(zhì)醇增多癥術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)率為25%～46%[7]。而藥物治療是皮質(zhì)醇增多癥的重要二線治療方式，其中米托坦、酮康唑等作用于腎上腺的藥物可作為輔助治療，在手術(shù)后用以減少皮質(zhì)醇，促進手術(shù)效果[8]。皮質(zhì)醇增多癥治療藥物的作用機制、優(yōu)缺點不同。近年來，有關(guān)皮質(zhì)醇增多癥患者藥物治療的研究逐漸增多[9]?，F(xiàn)根據(jù)治療靶點，將皮質(zhì)醇增多癥治療藥物分為兩類，就皮質(zhì)醇增多癥各藥物的治療效果、安全性予以綜述，以指導(dǎo)后續(xù)臨床治療。

1 作用于腎上腺的藥物

1.1酮康唑 在皮質(zhì)醇增多癥患者的治療藥物中，通過作用于腎上腺抑制皮質(zhì)醇分泌發(fā)揮治療效果的藥物包括酮康唑、甲吡酮、米托坦等。其中，酮康唑?qū)儆谶溥蝾愌苌?，其能抑制腎上腺類固醇合成，從而抑制皮質(zhì)醇的分泌，用于治療皮質(zhì)醇增多癥能改善高皮質(zhì)醇血癥[10]。研究表明，酮康唑能有效治療皮質(zhì)醇增多癥，改善患者高皮質(zhì)醇臨床癥狀，50%以上的患者經(jīng)酮康唑治療后能有效緩解[11]。但是，酮康唑易引起腹痛、嘔吐等不良反應(yīng)，且具有一定的肝毒性[12]。Ollivier等[13]研究證實，酮康唑具有較為嚴重的肝毒性，在皮質(zhì)醇增多癥治療中應(yīng)避免使用酮康唑?？梢?，酮康唑雖然治療效果較好，但應(yīng)在使用期間密切監(jiān)測患者的肝功能相關(guān)指標(biāo)變化，若觀察到患者肝功能明顯異常應(yīng)考慮停止使用。

1.2甲吡酮 甲吡酮屬于羥化酶抑制劑，起初用于皮質(zhì)醇增多癥患者的鑒別，目前也被用于治療皮質(zhì)醇增多癥。與酮康唑類似，甲吡酮也通過抑制腎上腺類固醇合成起到治療皮質(zhì)醇增多癥的作用[14]。Daniel等[15]研究顯示，甲吡酮能有效降低不同類型皮質(zhì)醇增多癥患者的腎上腺類固醇和皮質(zhì)醇水平，從而使患者的病情得到有效控制。Puglisi等[16]研究表明，甲吡酮聯(lián)合其他藥物或治療方式，能有效降低皮質(zhì)醇增多癥患者的皮質(zhì)醇水平。但是，甲吡酮在抑制類固醇激素合成的同時也會刺激雄性激素的分泌，增加痤瘡、多毛等不良反應(yīng)，同時也會增加低血鉀、高血壓的發(fā)生風(fēng)險[17]。如Ceccato等[18]的研究中應(yīng)用甲吡酮治療的部分皮質(zhì)醇增多癥女性患者出現(xiàn)痤瘡、多毛等。因此，關(guān)于甲吡酮使用的安全性還有待進一步研究。

1.3米托坦 米托坦是一種獨特的抗腫瘤藥物，常被用于治療腎上腺皮質(zhì)癌，同時小劑量米托坦也可用于皮質(zhì)醇增多癥的治療。米托坦可以使腎上腺皮質(zhì)萎縮和壞死，抑制腎上腺皮質(zhì)激素合成，達到緩解皮質(zhì)醇增多癥的目的[19]。Claps等[20]研究表明，米托坦用于治療皮質(zhì)醇增多癥可達到較理想的治療效果。米托坦的早期不良反應(yīng)包括嗜睡、惡心、厭食等，停藥后可逆轉(zhuǎn)，但若造成肝毒性不僅需要停藥，還需進行其他肝臟保護的治療。Waszut等[21]研究表明，米托坦使用期間可能引起急性肝損傷，臨床應(yīng)用有限，僅適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的腎上腺皮質(zhì)癌的治療?？梢姡瑢τ诔Ｒ姷耐ㄟ^作用于腎上腺抑制皮質(zhì)醇分泌的藥物，其在皮質(zhì)醇增多癥患者治療中的應(yīng)用效果和安全性仍存在爭議，而國內(nèi)相關(guān)研究較少，還應(yīng)增加相關(guān)研究。

1.4依托咪酯 依托咪酯屬于肌松麻醉藥，也是治療嚴重皮質(zhì)醇增多癥非常有效的一種藥物，即使在嚴重膿毒癥和免疫抑制的情況下也能迅速降低皮質(zhì)醇水平，對酮康唑難以治療的皮質(zhì)醇增多癥也適用[22]。依托咪酯能抑制外源性ACTH，阻滯ACTH刺激皮質(zhì)醇合成，有效控制皮質(zhì)醇水平，抑制11β-羥化酶活性，從而降低血醛固酮、皮質(zhì)醇水平，但可能會造成ACTH和去氧皮質(zhì)酮水平升高[23]。然而，依托咪酯的作用效果較強。Constantinescu等[24]研究表明，靜脈注射低劑量的依托咪酯液可迅速降低重癥監(jiān)護病房內(nèi)皮質(zhì)醇增多癥患者的皮質(zhì)醇水平，但可能會導(dǎo)致皮質(zhì)醇不足的情況發(fā)生，因此在使用依托咪酯時需動態(tài)監(jiān)測皮質(zhì)醇水平?？梢?，依托咪酯更適用于重癥皮質(zhì)醇增多癥患者，或可為患者在進行下一步治療前短期使用。

1.5曲洛司坦 曲洛司坦能拮抗孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為孕酮，競爭性抑制膽固醇合成酶、3β-羥類固醇脫氫酶，阻斷糖皮質(zhì)激素分泌，從而減少醛固酮、皮質(zhì)醇的合成[25]。動物實驗表明，曲洛司坦治療犬高皮質(zhì)激素后，ACTH、皮質(zhì)醇水平下降[26]。研究表明，曲洛司坦用于皮質(zhì)醇增多癥患者的治療不僅能降低皮質(zhì)醇、類固醇水平，還能調(diào)節(jié)血糖、血壓水平[27]。但也有研究表明，曲洛司坦治療后，皮質(zhì)醇水平無明顯變化[28]?？梢姡逅咎怪委熎べ|(zhì)醇增多癥效果尚存在爭議。而且曲洛司坦常被用于動物治療，其可以緩解90%以上犬的皮質(zhì)醇增多癥，并提高它們的生活質(zhì)量[29]。目前，關(guān)于曲洛司坦治療皮質(zhì)醇增多癥的研究多集中于動物，后續(xù)應(yīng)增加曲洛司坦治療人類皮質(zhì)醇增多癥的相關(guān)研究，從而明確曲洛司坦對皮質(zhì)醇增多癥的治療效果和安全性。

1.6糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑 2015年，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會與美國內(nèi)分泌學(xué)會聯(lián)合發(fā)布指南指出，對于術(shù)后病變持續(xù)或不宜手術(shù)治療的皮質(zhì)醇增多癥患者，尤其是糖耐量異常或合并糖尿病的患者，推薦使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療[30]。糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑能直接破壞腎上腺皮質(zhì)束狀帶，也能抑制皮質(zhì)醇合成相關(guān)的酶類，從而降低皮質(zhì)醇水平，糾正高皮質(zhì)醇血癥。

米非司酮是糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，其生物利用度高達30%，對糖皮質(zhì)激素的親和力較高，約為內(nèi)源性皮質(zhì)醇的10倍。米非司酮治療皮質(zhì)醇增多癥效果確切，雖然其不能降低皮質(zhì)醇水平，但是能阻斷皮質(zhì)醇的作用，改善皮質(zhì)醇增多癥癥狀，且可有效降低患者的血糖水平[31]?！吨袊鴰煨啦≡\治專家共識(2015)》指出，米非司酮治療皮質(zhì)醇增多癥的有效率可達80%以上[32]。李靖娜等[33]研究分析了米非司酮在1例皮質(zhì)醇增多癥患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)米非司酮能改善皮質(zhì)醇增多癥癥狀，降低患者的血糖水平，但同時也會造成血鉀水平降低。袁佳等[34]應(yīng)用米非司酮治療5例皮質(zhì)醇增多癥患者發(fā)現(xiàn)，米非司酮可減輕高皮質(zhì)醇所導(dǎo)致的癥狀，但有1例患者使用米非司酮后低血鉀加重。說明米非司酮能有效控制皮質(zhì)醇增多癥癥狀，使患者病情得到緩解，但應(yīng)密切監(jiān)測患者藥物治療期間的血鉀水平，調(diào)整補鉀方案，避免低血鉀癥的發(fā)生。然而，目前國內(nèi)將米非司酮應(yīng)用于皮質(zhì)醇增多癥患者治療的相關(guān)研究較少，還應(yīng)增加研究明確其對皮質(zhì)醇增多癥患者的作用。

2 作用于垂體的藥物

2.1生長抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)激動劑 奧曲肽、帕瑞肽等SSTR激動劑可用于皮質(zhì)醇增多癥治療，其通過結(jié)合垂體腺瘤中的SSTR發(fā)揮治療作用，尤其適用于SSTR陽性的患者。生長抑素最早在下丘腦中被分離提取，后被發(fā)現(xiàn)在中樞系統(tǒng)或外周組織中均有表達，屬于神經(jīng)肽，能有效抑制垂體生長激素釋放。生長抑素能通過SSTR作用于不同靶點，發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、垂體前葉等廣泛的生理作用。Lacroix等[35]研究表明，SSTR激動劑能有效調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇增多癥患者尿游離皮質(zhì)醇，減輕臨床癥狀。其中，奧曲肽主要結(jié)合SSTR2，能在一定程度上改善皮質(zhì)醇增多癥患者癥狀。Rossini等[36]的研究顯示，奧曲肽對庫欣綜合征有一定治療效果，能使皮質(zhì)醇、ACTH分別降低25%、50%，對術(shù)前皮質(zhì)醇控制也有一定作用。但是，奧曲肽只能結(jié)合SSTR2，對SSTR1、SSTR5無明顯結(jié)合力，因此僅在治療主要表達SSTR2的垂體生長激素瘤時具有效果。而且，奧曲肽治療下易出現(xiàn)血糖升高的情況。研究表明，奧曲肽引起高血糖的不良反應(yīng)發(fā)生率達72.8%[37]?？梢?，在使用奧曲肽治療皮質(zhì)醇增多癥時應(yīng)監(jiān)測患者血糖水平，采取相關(guān)措施控制血糖，減少血糖水平異常情況的發(fā)生。

帕瑞肽屬于環(huán)形六肽生長抑素類似物，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可結(jié)合多種SSTR；除SSTR2外，帕瑞肽對SSTR1、SSTR5均有較高的結(jié)合力，對主要表達SSTR1、SSTR2、SSTR5等SSTR的垂體生長激素瘤均具有確切的治療效果。帕瑞肽具有藥效起效快的特點，血藥濃度峰值在皮下注射1 h內(nèi)即可達到，且用藥劑量與血藥濃度之間呈線性相關(guān)，同時帕瑞肽半衰期較長，高達11.8 h。在耐藥方面，奧曲肽或蘭瑞肽在9～12個月內(nèi)容易出現(xiàn)耐藥，可能會影響治療和疾病的進展。相較奧曲肽或蘭瑞肽，帕瑞肽不易出現(xiàn)耐藥，可能由于奧曲肽屬于SSTR2強效激動劑，能激活4個蘇氨酸殘基和2個絲氨酸殘基，促進磷酸化，加快SSTR2內(nèi)化，而帕瑞肽僅激活2個絲氨酸殘基，降低SSTR2脫敏受體封閉的可能，因而不易發(fā)生快速耐藥[38]。研究表明，帕瑞肽組神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無進展生存期為11.8個月，明顯高于高劑量奧曲肽組患者(6.8個月)[39]。說明與奧曲肽相比，帕瑞肽治療皮質(zhì)醇增多癥的效果更好，更利于延長患者生存時間。且在帕瑞肽治療下，皮質(zhì)醇增多癥患者耐受性較好，嚴重不良反應(yīng)較少，可能會出現(xiàn)一過性血糖升高，但通?？稍跓o干預(yù)下自行恢復(fù)。Golor等[40]為驗證帕瑞肽的安全性，對健康志愿者使用帕瑞肽進行研究，所有志愿者均皮下給藥1～1 200 μg帕瑞肽，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥期間并未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。說明帕瑞肽安全性較高，不易出現(xiàn)不良反應(yīng)。然而，帕瑞肽對非ACTH依賴的皮質(zhì)醇增多癥無效，因此在使用帕瑞肽治療皮質(zhì)醇增多癥時應(yīng)明確病因。

2.2多巴胺受體激動劑 多巴胺受體激動劑也是垂體腺瘤的主要治療藥物，使用多巴胺受體激動劑可有效縮小腫瘤，控制垂體腺瘤進展。多巴胺受體激動劑能激動多巴胺D5受體、多巴胺D2受體，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇水平，從而對皮質(zhì)醇增多癥起治療作用。研究證實，通過多巴胺受體激動劑溴隱亭治療后，垂體腺瘤患者可獲得較高的治愈率[41]。多巴胺受體激動劑包括非麥角類衍生物(如喹高利特)和麥角類衍生物(如溴隱亭、卡麥角林)兩大類。其中，溴隱亭只對一小部分的皮質(zhì)醇增多癥患者有效，而卡麥角林治療能使40%的垂體瘤患者皮質(zhì)醇水平恢復(fù)。Ilie等[42]的研究顯示，卡麥角林治療效果較好，優(yōu)于類固醇生成抑制劑。劉衍挺等[43]研究證實，卡麥角林治療垂體腺瘤的有效率較高，能夠有效抑制垂體腺瘤的生長。而Pivonello等[44]研究表明，卡麥角林雖然能有效降低質(zhì)醇增多癥患者尿中的游離皮質(zhì)醇水平，但易出現(xiàn)逸脫現(xiàn)象。以上研究表明，各種作用于垂體抑制ACTH的藥物在皮質(zhì)醇增多癥治療中均有一定效果，但藥物在帶來治療效果的同時，也有一定的局限性，還應(yīng)繼續(xù)深入研究。

2.3葉酸受體α(folate receptor α，F(xiàn)Rα)相關(guān)靶向藥 垂體腺瘤是引起皮質(zhì)醇增多癥的常見原因之一，除溴隱亭、卡麥角林、SSTR激動劑等常見藥物外，亟須尋找新的治療藥物。目前，血管內(nèi)皮生長因子、FRα、基質(zhì)金屬蛋白酶等被認為與垂體腺瘤的生長和侵襲有關(guān)，有望成為未來免疫治療的靶點。其中，F(xiàn)Rα已被證實在垂體腺瘤中特異性高表達，且可為垂體腺瘤手術(shù)切除的皮質(zhì)醇增多癥患者提供輔助治療[45]。有研究觀察了FRα靶向脂質(zhì)體阿霉素(FRα-targeted liposomes loaded with doxorubicin，F(xiàn)-L-DOX)治療垂體腺瘤的療效，發(fā)現(xiàn)F-L-DOX可以通過FRα有效地靶向調(diào)控垂體腺瘤細胞，而游離葉酸可阻斷F-L-DOX發(fā)揮作用[46]。同時，F(xiàn)-L-DOX可通過激活胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9等抑制垂體腺瘤細胞增殖，并促進垂體腺瘤細胞凋亡，從而治療垂體腺瘤。此外，F(xiàn)-L-DOX還能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的分泌，對垂體腺瘤細胞具有較強的抗侵襲能力，從而減輕皮質(zhì)醇增多癥癥狀?？梢姡現(xiàn)Rα為皮質(zhì)醇增多癥在垂體腺瘤方面的靶向治療提供了良好的分子靶點，但目前相關(guān)研究較少，未來需深入探索。

3 小 結(jié)

皮質(zhì)醇增多癥的治療方式包括手術(shù)治療、放療、藥物治療，其中手術(shù)治療是皮質(zhì)醇增多癥的首選治療方式，而藥物治療可以輔助手術(shù)治療，起到促進治療效果的作用。且對于部分無法進行手術(shù)治療的皮質(zhì)醇增多癥患者，藥物治療是必不可少的治療手段，能有效緩解皮質(zhì)醇增多癥癥狀，但目前各種藥物在皮質(zhì)醇增多癥治療中的應(yīng)用較少，且國內(nèi)更傾向于為患者選擇手術(shù)、放療治療，故未來應(yīng)繼續(xù)探索高效安全的治療藥物，尤其是對于部分無法接受手術(shù)或手術(shù)治療無效的患者，探索理想的用藥方案尤為關(guān)鍵。