中醫(yī)藥治療肺癌惡性胸腔積液研究進(jìn)展?

于 盼，韓建宏，田建輝，3△

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032；2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院；3 上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所

肺癌是全球發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，在我國的死亡比重已超過35%［1-2］。肺癌晚期常見的并發(fā)癥有胸腔積液、肺部感染、電解質(zhì)紊亂、上腔靜脈壓迫綜合征、肺栓塞等，其中原發(fā)性肺癌并發(fā)胸腔積液的發(fā)病率為25%～52%［3］，是肺癌晚期主要的并發(fā)癥，腫瘤累及縱膈淋巴結(jié)、心臟或主要血管，或發(fā)生完全性支氣管阻塞、淋巴管轉(zhuǎn)移等，導(dǎo)致胸膜腔內(nèi)漿液滲出增加引發(fā)惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE），患者出現(xiàn)咳嗽、氣急、胸悶、胸痛等癥，嚴(yán)重者出現(xiàn)循環(huán)、呼吸衰竭進(jìn)而威脅生命［4］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建議將導(dǎo)管引流和胸膜固定術(shù)作為肺癌MPE 的常規(guī)治療，但留置胸腔引流管后患者KPS 評分普遍下降，生活質(zhì)量較差［5］。近年來，中醫(yī)藥在治療肺癌MPE中取得了一定進(jìn)展，本文對近年來肺癌MPE患者的證候分布、臨床內(nèi)外治法和中藥制劑等進(jìn)行歸納總結(jié)，期望為臨床治療提供思路。

1 中醫(yī)學(xué)對肺癌MPE的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)將肺癌歸為“肺積”“息賁”等范疇，而現(xiàn)代研究結(jié)合了細(xì)胞、分子、基因水平的深入研究，田建輝［6］在整理有關(guān)肺癌歷代中醫(yī)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，以“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想為指導(dǎo)，提出“正虛伏毒”是肺癌核心病機(jī)的觀點。中醫(yī)學(xué)無“惡性胸腔積液”概念，可根據(jù)疾病的臨床表現(xiàn)將其歸為“懸飲”“支飲”“癖飲”等范疇，《金匱要略·痰飲咳嗽脈證并治》：“飲后水流在脅下，咳唾引痛，謂之懸飲。”癌毒積聚，損傷肺脾腎三臟之氣。肺失宣肅，脾失健運，腎失蒸騰，導(dǎo)致運化無權(quán)，通調(diào)滯澀，無力升清降濁；三焦氣機(jī)失調(diào)，氣道壅閉，導(dǎo)致水液代謝不利。肺癌的致病還與脾胃、肝密切相關(guān)［7］，《諸病源候論》：“凡脾胃不足，虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！蹦[瘤患者通常兼情志郁悶，氣機(jī)升降失常?！胺e之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！眲⒓蜗妫?］將本病的病機(jī)特點概括為：正虛（氣陰兩虛、陰虛、肺脾兩虛、陰陽兩虛）、邪實（痰飲內(nèi)停、氣滯血瘀）?！安√碉嬚?，當(dāng)以溫藥和之?！薄督饏T要略》所載葶藶大棗瀉肺湯、苓桂術(shù)甘湯、己椒藶黃丸等方溫肺化飲、逐水祛邪，沿用至今。

2 證候特點

對于肺癌MPE 的辨證分型，目前尚無明確的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。周岱翰［9］認(rèn)為肺癌合并胸腔積液主要有飲停胸脅和肺腎兩虛型，陳鰲石［10］認(rèn)為本病可分為痰飲停胸及氣陰兩虛型，林麗珠［11］則從肺腎二臟論治此病，認(rèn)為腎陽虛衰為其本，膀胱氣化失常為其標(biāo)。《血證論》載：“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也”，可見水瘀互結(jié)證為其證型之一。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的螺旋CT 表現(xiàn)以MPE 最多見，肺癌MPE 證型以氣虛證、痰濕證、血瘀證、陰虛證最多見［12］。綜合近年來研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成肺癌MPE 證候的基本要素有：陰虛、氣虛、血瘀、痰濕等［13］；而氣陰兩虛、氣虛血瘀、氣滯血瘀、氣虛痰濕、痰瘀互阻、肝脾不調(diào)、脾腎陽虛證是多項證候要素組合后出現(xiàn)的基本證型［14］。有學(xué)者［15］認(rèn)為肺癌患者出現(xiàn)胸腔積液的早期多表現(xiàn)為飲停胸脅證，晚期則以氣陰兩虛、肺腎兩虛證為主。中醫(yī)藥療效與辨證的準(zhǔn)確性密切相關(guān)，但臨床患者病情復(fù)雜，通常難以單純的實證或虛證來概括。

3 肺癌MPE的治療

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于肺癌MPE 的治療方式主要有：單純胸腔穿刺引流、經(jīng)胸腔鏡胸膜固定術(shù)、胸腔內(nèi)灌注化療等［16］。然而胸腔局部復(fù)發(fā)率與導(dǎo)管引流相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高，胸腔灌注療法臨床療效在單純西醫(yī)治療中相對較好。如紅霉素是胸膜固定術(shù)中有效的胸膜硬化劑，洛鉑聯(lián)合紅霉素灌注化療可通過降低血漿內(nèi)洛鉑濃度減輕全身不良反應(yīng)［17］。近年來抗腫瘤血管生成是有效控制MPE 的途徑之一，貝伐珠單抗聯(lián)合化療能使部分患者擺脫呼吸困難和胸痛的癥狀，減少積液，但侵入性操作仍存在出血、血栓栓塞、傷口延遲愈合等風(fēng)險［18］。胸腔鏡下腔內(nèi)注射多西紫杉醇治療肺癌MPE 可有效緩解呼吸困難，具有良好的安全性和臨床療效［19］。隨著免疫檢查點抑制劑的深入研究，發(fā)現(xiàn)肺癌MPE中少量免疫細(xì)胞有強(qiáng)烈的程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)，高表達(dá)PD-L1 的患者生存期明顯延長。腔內(nèi)注射抗B7-H4 單克隆抗體（B7-H4，一種細(xì)胞表面免疫調(diào)節(jié)性蛋白）可有效抑制肺癌MPE小鼠模型胸水形成［20］。

3.2 中醫(yī)藥治療

3.2.1 歷代相關(guān)文獻(xiàn)與經(jīng)方“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”，古代醫(yī)家多從“寒”論治此病，倡導(dǎo)“溫藥和之”?！督饏T要略》：“支飲不得息，葶藶大棗瀉肺湯主之?！薄夺t(yī)學(xué)三字經(jīng)》：“葶藶大棗瀉肺湯治支飲，滿而肺氣閉，氣閉則呼吸不能自如，用此苦降以泄其實邪?！陛闼炞訛a肺平喘，消腫行水，有祛肺臟水邪之功；大棗則有健脾益氣，顧護(hù)胃氣之力。“病懸飲者，十棗湯主之?！薄度该苑健罚骸叭艨人裕坏门P，面浮腫，脈弦急或遲，由肺胃停寒，支乘于心，氣不得下，謂之支飲，宜先用十棗湯瀉之?！笔畻棞嗪?，雖以棗湯送服可顧護(hù)胃氣，仍不宜過量，以防損傷脾胃。取“大積大聚，衰其大半而止，過者死”之意?！安√碉嬚撸?dāng)以溫藥和之?！薄督饏T要略心典》有載：“苓桂術(shù)甘湯，溫中燥濕，治痰飲之良劑，即所謂溫藥也?！薄胺蚨虤庥形?，當(dāng)從小便去之，苓桂術(shù)甘湯主之。”

3.2.2 臨床與基礎(chǔ)研究 研究顯示，口服中藥湯劑在治療肺癌MPE 方面具有提高患者免疫功能、減輕化療不良反應(yīng)、改善臨床癥狀、延長生存期等作用。澤漆湯對肺癌原位模型小鼠具有抑制作用［21］，用于臨床取得了顯著療效［22］。在“燥濕相混致癌論”學(xué)說指導(dǎo)下，利水滋陰、扶正祛邪的葶藶澤漆湯可破堅逐水、益氣養(yǎng)陰。通過調(diào)節(jié)肺癌MPE 患者Th1、Th2 細(xì)胞因子失衡，提高IL-2 水平，降低IL-4 水平，從而延長患者生存期［23-24］。肺、脾、腎3 臟失調(diào)，可采用清肺固金湯合葦莖湯清熱化痰、止咳平喘、利水滲濕，從而減少患者胸腔積液量［25］。本病的發(fā)生還與邪毒犯肺、肺失宣降有關(guān)，故有學(xué)者采用小陷胸湯合葦莖湯以寬胸散結(jié)、清熱解毒、化痰利水［26］。水通道蛋白（aquaporins，AQPs）是一組在水液跨膜轉(zhuǎn)運過程中不可或缺的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白，研究表明，葶藶大棗瀉肺湯可有效抑制肺癌模型小鼠壁層胸膜上的AQP1 及mRNA 表達(dá)［27］，而苓桂術(shù)甘湯具有上調(diào)模型大鼠腎組織中AQP2 表達(dá)的作用［28］。消水方可減少肺癌模型大鼠轉(zhuǎn)移瘤的形成，糾正Th17/Treg 免疫失衡，從而有效控制胸水量［29］。

3.2.3 外治法 肺其華在毛，中藥外敷法可使藥物之氣透過肌表直入臟腑，體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)整體觀念、內(nèi)病外治、內(nèi)外合治的辨證論治理念。以西醫(yī)常規(guī)治療為基礎(chǔ)，在患者患側(cè)胸壁外敷攻癌利水散可增強(qiáng)治療效果［30］。消水膏外敷可明顯提高M(jìn)PE的控制率，減少西醫(yī)治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)［31］。十棗湯熨燙療法（自制十棗湯藥袋加熱后置于患者季肋處熨燙）可明顯減少胸腔積液的生成［32］。消水散外敷可提高患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，抑制腫瘤細(xì)胞活性［33］。溫陽益氣、利水消腫之溫陽化飲方聯(lián)合艾灸有助于標(biāo)本同治［34］，針刺聯(lián)合中藥外敷法治療肺癌MPE 效果更佳［35］?？拱┫嗟挠行С煞滞钙ず髸p傷胸膜間皮細(xì)胞隨即激發(fā)炎癥應(yīng)答，促進(jìn)模型小鼠單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)的表達(dá)并引起胸膜纖維化，減輕腫瘤細(xì)胞在胸膜轉(zhuǎn)移模型胸腔內(nèi)的浸潤程度，進(jìn)而提高小鼠生存質(zhì)量，延長生存期［36］。

3.2.4 中藥注射液 中藥注射液是從多種中藥材中提取有效活性成分并將其組合，以注射的方式進(jìn)入人體發(fā)揮藥效的制劑，具有安全性高、見效迅速等特點，臨床常用于肺癌MPE 的治療［37］。益氣養(yǎng)陰、散結(jié)消癖的康萊特（薏苡仁提取物）注射液，具有調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的作用，可增加促凋亡因子Bax 的mRNA 表達(dá)，減少凋亡抑制因子Survivin、Bcl-2 的mRNA 表達(dá)［38］。此外，康萊特聯(lián)合洛鉑可降低非小細(xì)胞肺癌患者胸腔積液中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和SiSo 細(xì)胞受體結(jié)合腫瘤抗原（receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells,RCAS1）水平，安全性得到保障［39］?？鄥⒅靼Y瘕積聚，心腹結(jié)氣，又可逐水。復(fù)方苦參注射液清熱涼血、解毒利濕，其主要成分苦參堿具有改變腫瘤細(xì)胞核內(nèi)DNA 酶切圖譜，誘導(dǎo)端粒酶功能凋亡等作用［40］，能抑制肺癌晚期MPE 的產(chǎn)生［41］。β-欖香烯可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)化療耐藥［42］，欖香烯注射液能夠改善肺癌MPE 患者的生存質(zhì)量，提高治療組KPS評分［43］。

4 小結(jié)與展望

肺癌晚期患者極易出現(xiàn)MPE，意味著腫瘤病變已轉(zhuǎn)移至胸膜，是肺癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志。以“扶正治癌”為原則的中醫(yī)藥在緩解肺癌患者化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，延長生存期等方面具有優(yōu)勢。但目前中醫(yī)藥在肺癌MPE的臨床治療中仍存在一些問題：1）辨證的準(zhǔn)確性直接影響湯藥口服的療效，而針對本病的辨證分型尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)；如何對轉(zhuǎn)移性胸腔積液進(jìn)行中醫(yī)辨證施治需進(jìn)一步研究；2）相關(guān)臨床研究尚未達(dá)到多中心、大樣本、隨機(jī)對照的研究水平，肺癌MPE 的臨床研究仍有較大提升空間；3）MPE 作為肺癌晚期常見并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，探索揭示其發(fā)病過程對臨床治療用藥具有指導(dǎo)意義；4）隨著液態(tài)活檢技術(shù)的快速發(fā)展，胸腔積液在疾病的診斷、治療及預(yù)后評估方面具有較大發(fā)展?jié)摿?，如何運用液態(tài)活檢技術(shù)提高肺癌合并MPE 的診斷和治療效果將是未來急需解決的問題。