雌激素及其受體影響膽固醇結(jié)石形成的研究進(jìn)展

莊 謙，董志霞，宛新建

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，上海 200233

膽囊結(jié)石是常見的消化系統(tǒng)疾病，在西方國家患病率高達(dá)10%～20%［1］。國內(nèi)報(bào)道膽囊結(jié)石患病率為2.3%～6.5%，但隨著我國人民群眾生活水平提高，飲食結(jié)構(gòu)西方化，膽囊結(jié)石的患病率呈上升趨勢［2］。根據(jù)所含膽固醇比例的不同，膽囊結(jié)石通常可分為膽固醇型、膽色素型以及混合型3種，其中以膽固醇結(jié)石最為常見，占比超過70%［2］。既往多項(xiàng)研究［2-6］顯示，女性的膽囊結(jié)石患病率顯著高于男性。長期口服避孕藥可以增加女性的膽囊結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。此外，絕經(jīng)后的女性以及患有前列腺癌的男性，在行雌激素治療后，膽囊結(jié)石患病風(fēng)險(xiǎn)增加［9］。這些現(xiàn)象均提示雌激素可能在膽囊結(jié)石的發(fā)病中扮演重要角色。本文就雌激素及其受體在膽囊膽固醇結(jié)石形成中的作用的研究進(jìn)展進(jìn)行回顧與展望。

1 雌激素及其受體概述

雌激素是女性重要的性激素之一，具有廣泛而重要的生理功能。除了促進(jìn)女性生殖器官發(fā)育和維持第二性征之外，雌激素還對心血管［10-11］、肝臟［12］、胰腺［13-14］、骨［15］、腦［16］以及免疫系統(tǒng)［17］等均具有重要的調(diào)節(jié)作用。雌激素受體主要分為2大類：①經(jīng)典的核受體，包括雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）和ERβ［18］。②新型膜受體，主要包括G蛋白偶聯(lián)受體30（G proteincoupled receptor30，GPR30）等［19］。

2 膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)病機(jī)制概述

膽汁的成分以水為主，其他主要包括膽鹽、膽固醇、磷脂、膽紅素等。膽汁中膽固醇過飽和是膽固醇結(jié)石形成的必要條件［20-21］。多種因素所致膽汁中膽固醇含量增加、膽汁酸鹽和磷脂含量下降等均可導(dǎo)致膽固醇過飽和。膽固醇過飽和可致膽固醇結(jié)晶析出，膽固醇結(jié)晶在膽汁內(nèi)促成核物質(zhì)（如黏蛋白等）作用下不斷聚集增大，最終形成膽固醇結(jié)石［22］。膽囊收縮功能異常導(dǎo)致膽囊排空障礙也是膽固醇結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素［22］。其余危險(xiǎn)因素包括遺傳因素、膽囊炎癥、腸蠕動緩慢、小腸內(nèi)膽固醇吸收增加以及腸道微生態(tài)改變等［22］。同時(shí)，膽固醇結(jié)石還與胰島素抵抗、肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制存在相關(guān)性［23］。

3 雌激素及其受體影響膽固醇結(jié)石形成

3.1 雌激素

肝臟膽固醇過分泌是膽汁膽固醇過飽和的重要原因［22］，而雌激素可誘導(dǎo)肝臟膽固醇的合成與分泌［24］。Wang等［25］研究發(fā)現(xiàn)，外源補(bǔ)充雌激素的抗成石AKR/J小鼠，經(jīng)12周致石飲食喂養(yǎng)后，肝臟膽固醇分泌增加，膽固醇結(jié)石形成率顯著升高，而雌激素受體拮抗劑可以阻斷雌激素的促成石作用。尼曼匹克C1樣蛋白1（Niemann Pick C1 like 1，NPC1L1）、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員5（ATP binding cassette sub-family G member 5，ABCG5）、ABCG8均是參與小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)攝取的重要蛋白［26］。有研究［27］發(fā)現(xiàn)雌激素可以促進(jìn)小腸對膽固醇的吸收，從而促進(jìn)膽固醇結(jié)石形成，分子層面上可能與通過ERα上調(diào)小腸中NPC1L1、ABCG5和ABCG8的表達(dá)有關(guān)。依折麥布（ezetimibe）是一種選擇性的NPC1L1抑制劑，可以抑制小腸對膽固醇的吸收［26］。de Bari等［28］發(fā)現(xiàn)在小鼠中依折麥布可顯著降低雌激素誘導(dǎo)的膽固醇結(jié)石發(fā)生率，為高雌激素暴露水平患者提供了潛在的膽固醇結(jié)石預(yù)防策略。

3.2 ERα與ERβ

Wang等［25］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ERα選擇性激動劑丙基吡唑增加了肝臟的膽固醇分泌，導(dǎo)致膽汁膽固醇過飽和與結(jié)石形成，而ERβ選擇性激動劑二芳基丙腈無此作用。這提示ERα在雌激素誘導(dǎo)的膽固醇膽結(jié)石中起關(guān)鍵作用。膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（sterol-regulatory element binding protein 2，SREBP2）是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞內(nèi)膽固醇敏感器，負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的膽固醇代謝［29］。研究［30］發(fā)現(xiàn)，雌激素通過激活ERα，繼而上調(diào)SREBP2，影響了正常的膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致肝臟內(nèi)膽固醇過度合成，最終增加了膽汁膽固醇的分泌并增強(qiáng)了膽汁的成石性。另一項(xiàng)研究［31］也發(fā)現(xiàn)，雌二醇處理并喂食致石飲食8周的卵巢切除小鼠中，膽囊膽固醇結(jié)石的患病率為100%，而敲除ERα后結(jié)石發(fā)生率下降至30%。ERα的缺失可減少雌性小鼠肝臟膽固醇分泌，使膽汁中膽固醇去飽和，并能夠改善膽囊收縮功能，最終抑制了雌激素誘導(dǎo)的膽固醇結(jié)石形成［31］。

3.3 GPR30

GPR30是一種新型雌激素膜受體，它的發(fā)現(xiàn)使得雌激素促成石機(jī)制變得更加復(fù)雜。de Bari等［32］在對GPR30－/－和ERα－/－小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素誘導(dǎo)形成了2種截然不同的膽固醇結(jié)晶；該研究結(jié)果認(rèn)為GPR30與ERα可產(chǎn)生協(xié)同的促成石作用，從而增強(qiáng)雌激素誘導(dǎo)的膽固醇結(jié)石形成。Bologa等［33］曾報(bào)道過一種高親和力、高度選擇性的GPR30激動劑（GPR30-specific compound 1，G-1）。研究［34］顯示，在抗成石的AKR/J雌性小鼠中，通過卵巢切除消除內(nèi)源性雌激素影響后，連續(xù)8周肌內(nèi)注射G-1可顯著增加致石飲食小鼠的成石率；而敲除GPR30后，G-1的促成石作用則消失。有趣的是，敲除ERα并不影響G-1的促成石作用［34］。這些現(xiàn)象提示，激活GPR30可產(chǎn)生獨(dú)立于ERα的額外促成石作用，該研究為雌激素誘導(dǎo)的膽固醇結(jié)石提供了新的防治靶標(biāo)。進(jìn)一步研究［34］發(fā)現(xiàn)，激活GPR30可顯著下調(diào)肝臟中膽汁酸合 成 限 速 酶 膽 固 醇7α-羥 化 酶（cholesterol 7α hydroxylase，CYP7A1），使膽汁中膽鹽含量降低而膽固醇含量增加，導(dǎo)致膽汁內(nèi)膽固醇過飽和。同時(shí)，激活GPR30還會損害膽囊收縮功能，影響膽囊排空，進(jìn)一步增加雌性小鼠膽固醇結(jié)石敏感性［34］。但是GPR30激活后通過何種機(jī)制下調(diào)CYP7A1和損害膽囊收縮功能有待進(jìn)一步研究。

由此可見，設(shè)計(jì)合成GPR30特異性拮抗劑可能是膽固醇結(jié)石防治的有效策略之一。DeLeon等［35］采用基于GPR30的計(jì)算模型設(shè)計(jì)合成了一系列新型GPR30選擇性拮抗劑，通過篩選發(fā)現(xiàn)其中一種化合物CIMBA［2-cyclohexyl-4-isopropyl-N-（4-methoxybenzyl）aniline］對GPR30具有優(yōu)異而高度選擇性的拮抗作用。動物實(shí)驗(yàn)也表明，該化合物能夠以劑量依賴方式抑制雌激素誘導(dǎo)的膽固醇結(jié)石形成［35］，這有望為高危女性患者的膽固醇結(jié)石防治提供新策略。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，雌激素作為一種重要的性激素，擁有廣泛的生物學(xué)功能。雌激素及其受體可通過調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇和膽汁酸代謝、影響膽囊收縮功能等機(jī)制參與膽固醇結(jié)石的發(fā)生過程。針對ERα和GPR30設(shè)計(jì)合成選擇性的高親合力的拮抗劑，有望成為膽固醇結(jié)石防治的新策略。同時(shí)，隨著研究的不斷深入，可發(fā)現(xiàn)更多新型雌激素受體，探討其在膽固醇結(jié)石發(fā)生過程中的作用和機(jī)制，有望為膽囊膽固醇結(jié)石的防治提供更多潛在的靶標(biāo)。

參·考·文·獻(xiàn)

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