單中心連續(xù)79例兒童單側(cè)組織學(xué)良好型腎母細(xì)胞瘤先期手術(shù)治療結(jié)果及療效分析

謝晨捷，高怡瑾，殷敏智，蔡驕陽(yáng)，張安安，唐月佳，顧 松，潘 慈，湯靜燕，徐 敏

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心腫瘤外科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科，上海 200127；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心病理科，上海 200127

腎母細(xì)胞瘤（Wilms tumor，WT）是15歲以下兒童最常見的腎臟腫瘤，可以僅累及單側(cè)腎臟，也可雙側(cè)腎臟同時(shí)受累；根據(jù)組織學(xué)分類，其可分為組織學(xué)良好型WT（favorable histology WT，F(xiàn)HWT）（約占90%）和間變型WT。先期手術(shù)，緊接化學(xué)治療（化療）±放射治療（放療）是美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組腎臟腫瘤委員會(huì)（Children′s Oncology Group Renal Tumor Committee，COG-RTC）對(duì)于單側(cè)WT的標(biāo)準(zhǔn)處理流程。先期手術(shù)治療方案的優(yōu)點(diǎn)是組織病理學(xué)診斷（組織標(biāo)本生物信息）和分期診斷（腫瘤破潰和局部淋巴結(jié)受累信息）準(zhǔn)確；而分期又是WT的關(guān)鍵預(yù)后因子，直接與術(shù)后化療強(qiáng)度及是否需要放療有關(guān)。缺點(diǎn)是先期手術(shù)會(huì)增加腫瘤破潰風(fēng)險(xiǎn)。

截至目前，中國(guó)兒童WT系列診療建議［包括中國(guó)小兒腫瘤專業(yè)委員會(huì)（Chinese Children Cancer Group，CCCG）-WT-2003、CCCG-WT-2009和CCCG-WT-2015］都是建立在COG-RTC經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上［1-3］。但由于國(guó)內(nèi)沒(méi)有建立完善的基于臨床研究的數(shù)據(jù)收集體系，先期手術(shù)的手術(shù)結(jié)果及最終療效沒(méi)有相應(yīng)的多中心研究報(bào)道。此外，由于亞洲人群兒童WT發(fā)病率低［4-5］，導(dǎo)致病例數(shù)相對(duì)較少；同時(shí)WT的治療需要放射診斷科、外科、病理科、放療科和腫瘤科等多學(xué)科共同協(xié)作，對(duì)醫(yī)院的治療水平要求較高，因此，也限制了單中心手術(shù)結(jié)果和療效分析的可能。

為提高對(duì)先期手術(shù)治療方案的理解并規(guī)范手術(shù)操作及緊接其后的化療±放療流程，本研究回顧性收集首診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海兒童醫(yī)學(xué)中心腫瘤外科的單側(cè)FHWT連續(xù)病例，對(duì)其先期手術(shù)結(jié)果和最終療效進(jìn)行分析，以期為國(guó)內(nèi)同行提供借鑒，并為中國(guó)兒童WT臨床研究提供必要的數(shù)據(jù)支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及資料收集

通過(guò)醫(yī)院電子病例系統(tǒng)和患者紙質(zhì)治療記錄單，回顧性收集2010年1月1日—2017年12月30日首診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心腫瘤外科，按照先期手術(shù)原則治療的單側(cè)FHWT連續(xù)病例79例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18周歲。②根據(jù)CCCG-WT-2009和CCCGWT-2015診療方案［2-3］進(jìn)行診斷、分期及按照先期手術(shù)原則治療的單側(cè)FHWT連續(xù)病例。排除曾首診于外院接受一期手術(shù)（腎臟腫瘤切除術(shù)或腎臟腫瘤活檢術(shù)）然后轉(zhuǎn)入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心繼續(xù)放/化療的病例1例。治療前，所有病例均接受腎臟原發(fā)灶先期手術(shù)（切除術(shù)或活檢術(shù)）并經(jīng)組織病理學(xué)確診；初診時(shí)肺、肝和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)等其他部位轉(zhuǎn)移灶診斷取決于相應(yīng)部位影像學(xué)特征。疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展時(shí)，原發(fā)灶或/和轉(zhuǎn)移灶診斷依賴于影像學(xué)特征，病理學(xué)證實(shí)并非必需。

入組病例收集信息包括年齡、性別、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶部位、手術(shù)時(shí)間/方式/結(jié)果/并發(fā)癥、病理報(bào)告、放療開始時(shí)間、疾病轉(zhuǎn)歸及最后隨訪時(shí)間生存狀態(tài)。本研究通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)SCMCIRB-J2016002），患兒進(jìn)入治療前其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 療效評(píng)估指標(biāo)

以無(wú)事件生存率（event free survival，EFS）和總體生存率（overall survival，OS）評(píng)估患兒預(yù)后。無(wú)事件定義為未出現(xiàn)死亡、疾病進(jìn)展、更改化療方案、加用其他治療，未發(fā)生致死性或不能耐受的不良反應(yīng)等事件。放棄治療定義為患兒診斷后家屬即放棄治療、自行離開以治愈為目的的既定治療方案超過(guò)4周或未完成全程治療自行終止［6］。失訪定義為患兒完成療程但最后隨訪時(shí)間前1年內(nèi)無(wú)任何形式的隨訪記錄，以末次隨訪時(shí)間和疾病狀態(tài)統(tǒng)計(jì)。本研究最后隨訪時(shí)間為2020年3月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布定量資料以M（Q1，Q3）表示；定性資料以例數(shù)和百分率表示；不同組間率的比較選用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料情況

共納入79例初治單側(cè)FHWT連續(xù)病例。患兒年齡27.1 （3.3 ，110.4 ）個(gè)月，其中男性41例（51.9%），女性38例（48.1%）。39例（49.4%）原發(fā)灶位于左腎，40例位于右腎（50.6%）。確診時(shí)，患兒中已存在肺轉(zhuǎn)移10例，其中肺轉(zhuǎn)移合并肝轉(zhuǎn)移3例。病理分期Ⅰ期7例（8.9%）、Ⅱ期39例（49.4%）、Ⅲ期23例（29.1%）、Ⅳ期10例（12.6%）。5例（6.3%）患兒同時(shí)合并軀體先天畸形。3例（3.8%）存在下腔靜脈癌栓，其中1例癌栓達(dá)到肝靜脈水平。

2.2 手術(shù)及并發(fā)癥情況

79例患兒手術(shù)及并發(fā)癥情況如表1所示。69例（87.3%）一期手術(shù)為腎臟腫瘤切除術(shù)，其中有15例發(fā)生腫瘤破潰；10例（12.7%）一期手術(shù)為腎臟腫瘤活檢術(shù)。69例行腎臟腫瘤切除術(shù)的患兒，同時(shí)行淋巴結(jié)活檢術(shù)者63例（91.3%），淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性病例2例（3.2%）；未同時(shí)行淋巴結(jié)活檢術(shù)者6例（8.7%）。10例行腎臟腫瘤活檢術(shù)患兒，7例二期手術(shù)時(shí)完全切除原發(fā)灶，中位手術(shù)時(shí)間距確診后6.9 （5.3 ，31.0 ）周；1例分別于首次手術(shù)后14周和26.6 周進(jìn)行了二期（切除腎臟原發(fā)灶）和三期（切除下腔靜脈和右心房癌栓）手術(shù)；2例因出現(xiàn)化療并發(fā)癥及腫瘤進(jìn)展造成全身情況變差的情況（疾病進(jìn)展）死亡無(wú)實(shí)施二期手術(shù)機(jī)會(huì)（進(jìn)展距離先期活檢術(shù)分別為13.0周和6.6 周）。

表1 79例患兒手術(shù)及并發(fā)癥情況Tab 1 Condition of operation and com plication of 79 cases

10例初診時(shí)具有肺轉(zhuǎn)移灶的患兒，均未接受肺部病灶手術(shù)治療。其中1例肺轉(zhuǎn)移合并肝轉(zhuǎn)移患兒二期手術(shù)在切除腎原發(fā)灶的同時(shí)實(shí)施肝臟轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)。

本研究中病例手術(shù)及病理報(bào)告均未描述術(shù)中切取淋巴結(jié)數(shù)目情況。

2.3 放療情況

具有放療指征的32例腎臟原發(fā)灶患兒中有27例（86.4%）實(shí)際接受腎臟原發(fā)灶放療；其中21例（65.6%）按序接受放療，6例（18.8%）推遲放療。21例按序接受放療的患兒中，17例一期手術(shù)完全切除原發(fā)灶，放療間隔中位時(shí)間為術(shù)后8 d；4例一期手術(shù)為腎臟腫瘤活檢術(shù)患兒的放療時(shí)間分別在活檢術(shù)后7.9 周、7.6 周、12周和15周。5例腎臟原發(fā)灶患兒未放療的原因：3例因化療效果不佳未能達(dá)到接受根治手術(shù)的條件或短期內(nèi)疾病進(jìn)展而無(wú)放療機(jī)會(huì)，1例家屬拒絕，1例放療科醫(yī)師認(rèn)為無(wú)需放療；前3例患兒均死亡，后2例患兒在最后隨訪時(shí)間分別已無(wú)瘤生存8.8 年和6.6 年。

10例具有肺轉(zhuǎn)移灶的Ⅳ期患兒，均符合肺部轉(zhuǎn)移放療指征，但有7例（70.0%）未接受放療。2例因腹腔病灶化療效果不佳未能達(dá)到接受根治手術(shù)條件導(dǎo)致無(wú)放療機(jī)會(huì)而死亡，5例原因不詳（1例因最終腹腔病灶進(jìn)展至死亡，4例無(wú)病存活）。

2.4 療效分析

本研究79例患兒中，11例出現(xiàn)疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)（Ⅱ期6例，Ⅲ期1例，Ⅳ期4例），疾病從確診到進(jìn)展/復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為5.5 （0.6 ，25.6 ）個(gè)月。肺是最常見的進(jìn)展/復(fù)發(fā)部位（8例，占72.7%）。在11例出現(xiàn)疾病進(jìn)展/死亡的患兒中，經(jīng)二線治療（包括挽救性化療、放療±自體造血干細(xì)胞移植），6例無(wú)效死亡，5例最后隨訪時(shí)無(wú)瘤生存（4例Ⅱ期，1例Ⅳ期；復(fù)發(fā)后隨訪時(shí)間46.0 ～93.6 個(gè)月）。最后隨訪時(shí)無(wú)瘤生存的1例Ⅳ期患兒因家屬原因，治療開始后5個(gè)月自行停止，但8周后又回到原治療方案直至完成。本研究所有病例，無(wú)治療（包括手術(shù)）相關(guān)死亡和二次腫瘤發(fā)生。

本研究67例無(wú)事件病例中位隨訪時(shí)間69.8 （4.6 ，120.3）個(gè)月。所有病例5年EFS、OS及事件發(fā)生數(shù)見表2。至最后隨訪時(shí)，7例（8.9%）失訪，中位失訪時(shí)間42.3 （4.6 ，86.5 ）個(gè)月，3例失訪時(shí)隨訪時(shí)間已超過(guò)60個(gè)月。

表2 79例不同特征初治單側(cè)FHWT連續(xù)病例事件發(fā)生數(shù)和5年EFS、5年OS比較Tab 2 The number of event of the 79 unilateral FHWT cases with different characteristics and 5-year EFS and 5-year OS comparison

3 討論

國(guó)際上，COG-RTC和國(guó)際兒童腫瘤協(xié)會(huì)腎臟腫瘤研究 工 作 組（The Renal Tumour Study Group of the International Society of Paediatric Oncology，SIOP-RTSG）是兒童腎臟腫瘤臨床研究最具權(quán)威的兩大學(xué)術(shù)組織。雖然兩者對(duì)兒童WT采取不同的治療策略（“先期手術(shù)，然后化療±放療”vs“先化療，然后手術(shù)±放療”），但所獲得的療效卻非常接近，F(xiàn)HWT的長(zhǎng)期生存率均超過(guò)90%［7-9］。整體而言，我國(guó)兒童WT的綜合治療能力尚存在不足［2］，但一些成熟的兒童腫瘤中心近年數(shù)據(jù)［10-12］顯示，F(xiàn)HWT的5年EFS＞80%。本組長(zhǎng)期隨訪連續(xù)病例（中位隨訪時(shí)間超過(guò)5年，5年內(nèi)失訪率僅5.0%），總體生存率更是高達(dá)93.6%。WT的治療體系非常成熟，化療藥物和所需放療設(shè)備可及性強(qiáng)；就單側(cè)FHWT而言，即使無(wú)分子生物學(xué)信息，只要治療團(tuán)隊(duì)（外科、病理科、放療科和腫瘤科）各成員按照成熟治療方案和流程規(guī)范實(shí)施及合作，可以實(shí)現(xiàn)接近甚至達(dá)到歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的療效水平。

腫瘤分期是單側(cè)FHWT預(yù)后最重要的因素。腫瘤分期包含系統(tǒng)分期和腎臟局部分期2個(gè)概念。在先期手術(shù)治療策略下，單側(cè)WT一期手術(shù)的目的包括切除所有局部病灶，準(zhǔn)確的淋巴結(jié)取樣以及提供足夠樣本供病理檢查。一期腎臟原發(fā)灶手術(shù)處理是準(zhǔn)確分期和成功治療的關(guān)鍵。本研究有限的病例也提示，對(duì)于系統(tǒng)Ⅲ＋Ⅳ期患者，接受一期原發(fā)灶根治術(shù)患者5年EFS高于僅實(shí)施活檢術(shù)者（P=0.032）。所以，即使對(duì)于初診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，只要腎臟局部病灶經(jīng)評(píng)估可以完全切除，也應(yīng)當(dāng)在一期手術(shù)時(shí)實(shí)施根治手術(shù)，活檢術(shù)是導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)的重要原因［13］。不僅如此，局部Ⅱ期但有肺轉(zhuǎn)移的全身Ⅳ期患者，全身化療（±肺部放療）加強(qiáng)同時(shí)，一期局部根治術(shù)可使患者免于局部腎臟病灶放療，從而減少由于腹部放療引致的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，提高患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量［14］。前瞻性研究［15-16］多次證實(shí)，局部淋巴結(jié)受累是Ⅲ期FHWT最重要的預(yù)后因子。但是，即使COG-RTC診療常規(guī)推薦每位接受一期根治手術(shù)的病例，無(wú)論術(shù)中是否存在肉眼可見腫大淋巴結(jié)都需要進(jìn)行淋巴結(jié)活檢術(shù)，現(xiàn)實(shí)中卻有9%～17%的病例并未按照指南實(shí)施［14］。本研究中，8.7%的病例在腎臟局部病灶一期完全切除術(shù)時(shí)并未進(jìn)行相應(yīng)的淋巴結(jié)活檢術(shù)，與上述研究數(shù)據(jù)相符。值得注意的是，COG-RTC既往研究［13］中，盆腹腔淋巴結(jié)受累作為唯一因素診斷腎臟局部Ⅲ期的可占41%，而本研究中淋巴結(jié)活檢腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率僅3.2%，推測(cè)與淋巴結(jié)活檢數(shù)量不夠有關(guān)。雖然目前沒(méi)有對(duì)淋巴結(jié)活檢數(shù)目進(jìn)行明確規(guī)定，但越來(lái)越多的研究［17-18］認(rèn)為，無(wú)論術(shù)中直視下是否見到腫大的淋巴結(jié)，均應(yīng)活檢淋巴結(jié)數(shù)目＞7個(gè)，以利于結(jié)果的準(zhǔn)確性。既往研究［13，19］還提示，如果沒(méi)有進(jìn)行有效的淋巴結(jié)活檢，Ⅰ和Ⅱ期病例容易因治療不足而復(fù)發(fā)率增高。本研究中Ⅱ期病例5年EFS略低于Ⅲ期病例可能也與此因素部分相關(guān)。

本研究中，27例（86.4%）的腎臟原發(fā)灶患兒按照方案實(shí)施放療計(jì)劃。10例具有肺轉(zhuǎn)移灶患兒中7例未接受全肺放療（whole lung radiation therapy，WLRT），其中4例最終無(wú)事件無(wú)瘤生存，3例死亡病例均與腹腔原發(fā)病灶進(jìn)展有關(guān)。隨著化療方案的完善，對(duì)于肺部轉(zhuǎn)移病灶的處理方式也相應(yīng)發(fā)生改變，6周化療后肺部病灶完全消失的患者，可以免于WLRT［20］。不僅化療后達(dá)到肺部病灶完全緩解（complete remission，CR）的患者可以免于WLRT，SIOP-RTSG的研究［21］還提示，通過(guò)手術(shù)切除肺部病灶的CR患者也可以免于WLRT。由于僅憑電子計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（computed tomography，CT）診斷的肺部病灶，17%～26%可能是良性病變［22-23］；而CT顯示的肺部殘留病灶，約35%可通過(guò)胸腔鏡摘除［14］。因此，對(duì)于肺轉(zhuǎn)移患兒（尤其是可疑病例），應(yīng)采用肺部病灶切除術(shù)，切除后的組織標(biāo)本病理檢查最終證實(shí)是壞死或良性組織，此部分病例可免于進(jìn)一步的放療。

作為單中心回顧性研究，本研究具有以下局限性：樣本量小，數(shù)據(jù)信息不全（如淋巴結(jié)取樣數(shù)目和腫瘤破潰時(shí)間）和缺乏對(duì)于治療相關(guān)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的隨訪資料（如心功能和腎功能情況）等。但作為一項(xiàng)分析外科手術(shù)對(duì)于單側(cè)FHWT治療結(jié)果的臨床研究，不僅為先期手術(shù)策略治療兒童單側(cè)FHWT在國(guó)內(nèi)的推行提供了借鑒，更為未來(lái)我國(guó)兒童WT的臨床研究提出了值得深思問(wèn)題：雖然中國(guó)兒童WT系列診療建議都建立在COG-RTC治療策略基礎(chǔ)上，但現(xiàn)實(shí)中，2種策略在同一家醫(yī)院并行的現(xiàn)象非常普遍［10，12，24］；搖擺的治療策略及伴隨而來(lái)的模糊的手術(shù)規(guī)范和組織病理學(xué)診斷，缺失的基于臨床研究的數(shù)據(jù)收集庫(kù)，普遍缺乏放療專業(yè)支持的兒童腫瘤中心以及長(zhǎng)期存活者隨訪制度的薄弱使得國(guó)內(nèi)對(duì)WT的臨床研究無(wú)法深入。

WT作為兒童癌癥領(lǐng)域第一個(gè)被稱為“可治愈腫瘤”的疾病，分子生物學(xué)指標(biāo)也逐漸加入其基于危險(xiǎn)度分組的治療策略。研究［25］顯示，對(duì)于FHWT，增加對(duì)同時(shí)具有1p和16q染色體異常質(zhì)性丟失（combined loss of chromosome 1p and 16q，LOH1p/16q）患者的化療強(qiáng)度，可以提高此類患者的生存率。但由于同時(shí)存在LOH1p/16q的FHWT患者比例很低（僅占FHWT 5%），改變針對(duì)此部分患者的化療強(qiáng)度，是否會(huì)提高整體FHWT患者的生存率，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性臨床研究。

雖然，F(xiàn)HWT是兒童預(yù)后最好的癌癥之一，但25%的長(zhǎng)期存活者存在嚴(yán)重慢性疾病，大多與放療和蒽環(huán)類藥物使用有關(guān)［26］。規(guī)范實(shí)施已經(jīng)被無(wú)數(shù)臨床研究證實(shí)的治療方案（包括手術(shù)、化療和放療）、避免治療過(guò)度或不足，通過(guò)新的臨床研究發(fā)現(xiàn)新的臨床和生物學(xué)指標(biāo)使基于危險(xiǎn)度分組的治療策略更加精準(zhǔn)是未來(lái)中國(guó)兒童WT研究的發(fā)展方向。

參·考·文·獻(xiàn)

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