輔助性T細(xì)胞17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在抑郁癥中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

袁瑞雪，傅迎美，禹順英

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心遺傳研究室，上海 200030

抑郁癥是一種全球性的精神疾病，疾病負(fù)擔(dān)重，而且發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)中國人群中抑郁癥終身患病率達(dá)到6.8%，其中重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）終生患病率為3.4%［1］。抑郁癥是一類高自殺率的疾病，約4%的MDD患者死于自殺，7.3%～48.4%的MDD患者自殺未遂［2-3］。目前，大量研究已證實(shí)抑郁癥與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、谷氨酸信號(hào)以及各類生長因子有關(guān)，在此基礎(chǔ)上已開發(fā)了大量抗抑郁藥。這些藥物在臨床上具有一定療效，但仍存在有不同程度的不良反應(yīng)，而且約有1/3的抑郁癥患者因療效不佳或嚴(yán)重不良反應(yīng)不能堅(jiān)持治療［4］。因此，進(jìn)一步深入探索抑郁癥發(fā)病機(jī)制并開發(fā)新的治療方式仍然是全球亟待解決的研究課題。近年來，隨著相關(guān)研究的深入以及免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，抑郁癥與免疫功能異常的關(guān)聯(lián)逐漸引起了人們的關(guān)注。其中一個(gè)原因是，MDD在慢性炎癥疾病患者中越來越常見，如2型糖尿病或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［5］。在抑郁癥患者中，尤其是耐藥性患者，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）以及IL-6等炎癥生物標(biāo)志物的表達(dá)水平均較高［6-7］。遺傳學(xué)研究［8］也發(fā)現(xiàn)，炎癥相關(guān)基因（如CRP、IL-6）的突變可以增加MDD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究免疫或炎癥水平異常在抑郁癥中的作用，對于更好地確定藥物治療具有重要意義。

輔助性T細(xì)胞17（helper T cell17，Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）作為人體免疫系統(tǒng)中2種重要的CD4+T淋巴細(xì)胞亞群，分別發(fā)揮著促炎作用和免疫抑制作用，并參與維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。2種細(xì)胞在分化上相互關(guān)聯(lián)而功能上相互制約，正常情況下處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，兩者比例失衡會(huì)引起免疫應(yīng)答異常，如炎癥反應(yīng)、移植物抗宿主病、腫瘤以及自身免疫反應(yīng)等［9-10］。另有研究［11］指出，腸道菌群失調(diào)可引起Th17/Treg失衡，最終影響腸道免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。因此，本文結(jié)合腸道菌群影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)的相關(guān)研究，綜述Th17和Treg與抑郁癥發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)，并討論該2種細(xì)胞在抑郁癥藥物治療中的作用，進(jìn)一步闡明抑郁癥的炎癥機(jī)制假說，為更好地確定疾病治療方案提供科學(xué)思路。

1 Th17和Treg的生物學(xué)特性

Th17是CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群，分泌效應(yīng)細(xì)胞因子IL-17，在防御宿主胞外細(xì)菌和真菌感染的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。Th17的分化和功能受特異性轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤兒核受體（retinoic acid receptor related orphan receptor γt，RORγt）的調(diào)控［12］。研究證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長因子-β（transform ing growth factor β，TGF-β）在結(jié)合促炎細(xì)胞因子IL-6或者IL-21后能誘導(dǎo)幼稚CD4+T細(xì)胞分化為Th17［13］；IL-1β和IL-23可以在記憶細(xì)胞到人Th17的誘導(dǎo)過程中發(fā)揮作用［14］，其中IL-23還可刺激已分化的Th17分泌IL-17，從而促進(jìn)各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生［10］。而且，Th17具有高度的可塑性，在不同細(xì)胞因子微環(huán)境以及炎癥條件下，Th17能改變它們的表型和功能進(jìn)而獲得Th1、Th2、Treg樣表型細(xì)胞［15-16］。

與Th17的促炎作用相反，Treg能表達(dá)抗炎細(xì)胞因子IL-10和TGF-β，抑制多種免疫細(xì)胞的活性進(jìn)而抑制免疫反應(yīng)、維持免疫耐受。Treg高表達(dá)IL-2受體α鏈（CD25）以及叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box protein 3，F(xiàn)OXP3），其表型和功能主要受FOXP3的調(diào)控。Treg的來源主要有以下2種：分別為胸腺來源Treg（thymus-derived Treg，tTreg）和外周來源Treg（periphery-derived Treg，pTreg）。胸腺內(nèi)，幼稚CD4+T細(xì)胞在T細(xì)胞受體（t cell receptor，TCR）和共刺激信號(hào)的作用下分化為tTreg，并表達(dá)FOXP3；在外周，TGF-β和IL-2作用于幼稚CD4+T細(xì)胞，使其接受抗原刺激分化為pTreg，維持食物、共生細(xì)菌等的耐受性；在體外，TGF-β和IL-2也可以誘導(dǎo)出Foxp3+Treg（被稱為induced Treg，iTreg）［13］。類似地，F(xiàn)oxp3+Treg也具有高度的可塑性，在特定情況下能夠分化成Th1、Th2以及Th17樣細(xì)胞［15］。

Th17和pTreg均由幼稚CD4+T細(xì)胞分化而來，且均需要TGF-β參與初始分化過程。但是，該2種細(xì)胞在功能上截然相反。所以，二者在分化上相互關(guān)聯(lián)而功能上相互拮抗，正常生理情況下處于一種平衡狀態(tài)。在機(jī)體內(nèi)，這一平衡狀態(tài)受多種因素影響，其中包括由TCR、共刺激受體和細(xì)胞因子觸發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，以及各種代謝途徑和腸道菌群［13］。這種平衡狀態(tài)被打破時(shí)會(huì)引起機(jī)體免疫應(yīng)答異常，這種異常與多種疾病存在關(guān)聯(lián)。研究較為廣泛的是Th17/Treg失衡在一些自身免疫疾病中的作用，比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、多發(fā)性硬化以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等［17］。Moaaz［9］等對自閉癥譜系障礙開展研究，也發(fā)現(xiàn)Th17/Treg比例失衡與疾病的嚴(yán)重程度存在顯著關(guān)聯(lián)。

2 Th17與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

Th17作為一類重要的促炎癥細(xì)胞，是多種炎癥性疾病的致病因素之一。在抑郁癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，同樣也發(fā)現(xiàn)了Th17的改變。動(dòng)物模型研究［18］發(fā)現(xiàn)抑郁模型小鼠腦部Th17水平升高，而RORγt（Th17分化所必須的轉(zhuǎn)錄因子）缺陷的小鼠表現(xiàn)出對習(xí)得性無助的抵抗；利用RORγt抑制劑SR1001或者IL-17A抗體處理習(xí)得性無助模型小鼠進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)Th17依賴性的習(xí)得性無助減弱；繼而表明小鼠腦部Th17的增加能夠誘導(dǎo)抑郁樣癥狀的產(chǎn)生，而抑制Th17的產(chǎn)生或功能能夠降低小鼠抑郁樣行為的易感性。有研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，過繼轉(zhuǎn)移的Th17在習(xí)得性無助小鼠的海馬中積累，并表達(dá)Th17致病性標(biāo)志物C-C趨化因子受體6（C-C chemokine receptor type 6，CCR6）、IL-23受體，以及濾泡細(xì)胞標(biāo)志物C-X-C趨 化 因 子 受 體5（C-X-C chemokine receptor type 5，CXCR5）和程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）；從而表明模型鼠海馬中積累的細(xì)胞具有T濾泡輔助性（T follicular helper，Tfh）-17樣細(xì)胞的特征，這可能是它們在抑郁癥發(fā)生過程中發(fā)揮致病作用的原因［19］。另有研究［20］發(fā)現(xiàn)，IL-17A能夠破壞血腦屏障，使得外周血中的Th17能夠滲透腦實(shí)質(zhì)進(jìn)入腦部，并可能通過誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化對大腦產(chǎn)生作用，加劇神經(jīng)炎性反應(yīng)并導(dǎo)致抑郁樣行為的易感性增加。在臨床研究中，與健康對照組相比，MDD患者外周血中Th17數(shù)量顯著上升，標(biāo)志性細(xì)胞因子IL-17以及轉(zhuǎn)錄因子RORγt表達(dá)上調(diào)，提示Th17可影響MDD患者的自身免疫過程［21］。Schiweck等［22］還發(fā)現(xiàn)在MDD患者中Th17水平并非均勻分布，而是在自殺風(fēng)險(xiǎn)高的患者體內(nèi)表現(xiàn)出更高水平，表明Th17的水平異常可能加劇MDD的自殺風(fēng)險(xiǎn)。最近一篇研究將首發(fā)且未用藥MDD受試者與健康對照組比較，同樣發(fā)現(xiàn)Th17的比例出現(xiàn)顯著上調(diào)，表明Th17在MDD中可能介導(dǎo)了促炎狀態(tài)［23］。對于Th17在抑郁癥的發(fā)病過程中發(fā)揮作用的具體機(jī)制，許多學(xué)者對此展開了研究與討論。Slyepchenko等［24］在綜述中通過回顧與MDD中神經(jīng)進(jìn)展和自身免疫相關(guān)的主要機(jī)制，并結(jié)合Th17的生理學(xué)相關(guān)內(nèi)容，提出一個(gè)關(guān)于MDD的整合模型，表明Th17可能通過以下方式在MDD的病理生理中發(fā)揮作用：①小膠質(zhì)細(xì)胞活化。②與氧化和亞硝化應(yīng)激的相互作用。③自身抗體產(chǎn)生的增加和自身免疫的傾向。④破壞血腦屏障。⑤腸黏膜損傷和微生物群失調(diào)。綜上可以發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均發(fā)現(xiàn)Th17異常與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)，由此可見Th17可能參與了抑郁癥發(fā)生發(fā)展的過程。

機(jī)體內(nèi)Th17的分化不僅依賴于多種細(xì)胞因子的調(diào)控，還受腸道微生物群的影響。最近的研究［25］發(fā)現(xiàn)，通過飲食引起腸道微生物組的改變，能特異性地影響腸道中促炎Th17的數(shù)量。Medina-Rodriguez等［26］研究微生物菌群影響MDD的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Th17通過自誘導(dǎo)因子-2（autoinducer-2，AI-2）促進(jìn)小鼠的抑郁樣行為，而AI-2由腸道分段絲狀細(xì)菌（segmented filamentous bacteria，SFB）產(chǎn)生，且SFB還可以促進(jìn)宿主產(chǎn)生血清淀粉樣蛋白（serum amyloid proteins，SAA）-1/2，從而增加Th17的水平。同時(shí)，該研究收集病例組和對照組的糞便樣本進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)MDD患者組糞便中IL-17A、SAA和SFB水平均出現(xiàn)明顯升高。因此，上述證據(jù)說明，Th17、腸道菌群以及抑郁癥三者可能是存在明顯關(guān)聯(lián)的，提示腸道菌群可能通過影響Th17的產(chǎn)生來影響抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展。

3 Treg與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

與Th17類似，Treg水平變化同樣與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制存在潛在關(guān)聯(lián)。早期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，抗CD25抗體介導(dǎo)的Treg缺失模型小鼠血清中IL-6、TNF-α和IL-17A等促炎細(xì)胞因子水平上升，大腦中海馬5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）水平下降；行為學(xué)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)模型小鼠存在焦慮和抑郁樣行為，證實(shí)CD4+CD25+Treg缺失能調(diào)控抑郁行為、細(xì)胞因子以及單胺能神經(jīng)遞質(zhì)活性的變化。Li等［27］研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后抑郁模型大鼠的外周血Treg比例降低，血清促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6水平升高，對抑郁大鼠進(jìn)行抗抑郁藥氟西汀治療后能夠使得Treg比例上調(diào)。在臨床研究中，首次確診的MDD患者外周血中CD4+CD25+Treg比例顯著低于健康對照組［28］。因此，Treg水平降低可能是影響抑郁癥發(fā)生發(fā)展的因素之一。

多項(xiàng)針對抑郁癥腦-腸軸機(jī)制的研究表明，Treg與腸道菌群存在密切聯(lián)系。腸道Treg在維持對飲食抗原和腸道菌群的免疫耐受過程發(fā)揮關(guān)鍵作用。在小腸中存在pTreg，它們受飲食抗原誘導(dǎo)，能夠維持口服耐受性以及腸道的免疫穩(wěn)態(tài)［29］。利用無菌小鼠和抗生素治療模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育［30］。在穩(wěn)定狀態(tài)下，正常小鼠腸黏膜中存在大量的Treg，而無菌小鼠的Treg數(shù)量卻相對減少［8］。研究［31］發(fā)現(xiàn)在盲腸和近端結(jié)腸中富集的梭狀芽孢桿菌，被證明可以促進(jìn)結(jié)腸Treg的誘導(dǎo)分化。而且，通過口服梭狀芽孢桿菌菌株誘導(dǎo)腸道中Treg的增殖和分化，可以減輕成年小鼠的結(jié)腸炎和過敏性腹瀉［32］。Narushima等［33］從人類原生菌群中分離出17種能夠誘導(dǎo)Treg的腸道菌群，這些菌群屬于梭菌屬Ⅳ、ⅩⅣa和ⅩⅧ簇。綜上所述，腸道Treg的分化受腸道菌群的影響，但是腸道菌群是否可以通過Treg影響抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展還有待進(jìn)一步探索。

4 Th17/Treg平衡與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

Ghosh等［23］通過對53例首發(fā)且未用藥MDD受試者以及53例健康志愿者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)MDD患者組中Th17/Treg比例上調(diào)。類似地，Chen等［21］對未用藥MDD患者以及健康對照進(jìn)行比較，也發(fā)現(xiàn)Th17/Treg比例在MDD患者組中失衡，其中Th17數(shù)量顯著上調(diào)而Treg數(shù)量顯著下調(diào)，提示Th17/Treg失衡可能是MDD免疫系統(tǒng)失調(diào)的重要誘因。此外，最新研究［34］發(fā)現(xiàn)了一種腦-腸軸的潛在機(jī)制，即在慢性不可預(yù)測應(yīng)激模型鼠中，慢性應(yīng)激能夠使得模型鼠肝臟和回腸中Th17/Treg的比例上調(diào)，通過喂食一種合生素（益生菌和富含多酚的益生元），其特異性代謝物可能會(huì)在抗原提呈細(xì)胞上或直接在幼稚CD4+T細(xì)胞上作為芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的配體來影響細(xì)胞對應(yīng)激的反應(yīng)，進(jìn)而重新調(diào)節(jié)外周血中Th17/Treg的比例減輕炎癥反應(yīng)，避免大腦受神經(jīng)炎癥的影響并保護(hù)血腦屏障的完整性，促進(jìn)應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮和抑郁樣行為的恢復(fù)。Cheng等［31］在綜述中也指出，腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物ATP和短鏈脂肪酸可以分別刺激Th17和Treg的分化和發(fā)育。另有研究［35］發(fā)現(xiàn)，在潰瘍性結(jié)腸炎患者中，腸道菌群紊亂足以引起Th17/Treg免疫失衡，并影響相應(yīng)炎性介質(zhì)的分泌。因此，Th17/Treg失衡不僅參與抑郁癥發(fā)生發(fā)展的過程，還受腸道菌群的調(diào)節(jié)。

基于Th17、Treg以及Th17/Treg平衡與抑郁癥發(fā)病機(jī)制關(guān)聯(lián)的討論，結(jié)合抑郁癥腦-腸軸假說，可以得到以下推測：免疫細(xì)胞Th17和Treg以及二者的平衡均受腸道菌群的影響，而且均與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制存在關(guān)聯(lián)；腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞Th17和Treg或者Th17/Treg平衡對抑郁癥產(chǎn)生一定作用。因此，通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善Th17和Treg的水平或者Th17/Treg的失衡狀態(tài)，可能實(shí)現(xiàn)對抑郁癥癥狀的治療和改善。

5 Th17和Treg與抑郁癥的藥物治療

抗抑郁藥廣泛用于抑郁癥的治療，但是個(gè)體間的治療效果存在很大差異，而且將近30%的抑郁癥患者對傳統(tǒng)的抗抑郁藥耐藥。有研究［36］指出抑郁癥中的耐藥患者更容易表現(xiàn)出炎癥水平上升，也就是說抗抑郁藥治療療效可能受炎癥水平異常的影響。對用藥前CRP水平升高的促炎狀態(tài)抑郁癥患者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，與調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)傳遞的非5-羥色胺能抗抑郁藥相比，患者對5-羥色胺能抗抑郁藥［例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）］的反應(yīng)較差［37］。而Th17和Treg作為2類重要免疫細(xì)胞，不僅參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程，還可能影響抗抑郁藥的治療。

Jha等［37］研究發(fā)現(xiàn)，在用安非他酮-SSRI組合治療的抑郁癥患者組中，Th17的效應(yīng)細(xì)胞因子IL-17能夠選擇性地預(yù)測藥物治療效果，即高基線水平的IL-17與用藥后更大程度的癥狀改善存在顯著關(guān)聯(lián)。因此，Th17可能通過相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)影響抑郁癥抗抑郁藥治療的療效。Zhang等［38］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥地昔帕明通過調(diào)節(jié)Treg和Th17之間的平衡發(fā)揮抗過敏作用；同時(shí)，該研究也證實(shí)，抗抑郁藥能參與免疫細(xì)胞Th17和Treg的調(diào)節(jié)，進(jìn)而平衡機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)。

基于上述討論發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物模型以及未用藥的抑郁癥患者均存在Treg表達(dá)水平下降。然而，有研究［39］顯示，經(jīng)抗抑郁藥治療后的MDD患者外周血中Treg比例顯著高于健康對照組，提示抗抑郁藥治療可能引起MDD患者Treg比例上調(diào)。MDD在臨床上可以劃分為不同的亞型，包括憂郁型MDD和非典型MDD等，其中憂郁型抑郁癥的特征是無情緒反應(yīng)的嚴(yán)重快感缺失、精神運(yùn)動(dòng)障礙以及神經(jīng)營養(yǎng)癥狀，如失眠、食欲和體質(zhì)量下降［40］。為了證實(shí)抗抑郁藥對Treg的調(diào)控作用，Grosse等［41］納入40例憂郁型MDD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)用藥前MDD患者Treg低于對照組，而用藥后患者Treg比例出現(xiàn)大幅上升。所以抗抑郁藥有可能通過增加Treg數(shù)量來促進(jìn)MDD患者炎癥反應(yīng)的正?；?。另一方面，Treg能表達(dá)腎上腺素能受體和5-羥色胺能受體，這2種受體是多種抗抑郁藥的主要作用靶點(diǎn)，但是在MDD患者中Treg上的5-羥色胺能受體表達(dá)減少［41］。由此推測，抗抑郁藥可能通過作用于這2種受體進(jìn)而影響Treg的數(shù)量和功能。關(guān)于抑郁癥的治療，Ellul等［8］提出一個(gè)新的觀點(diǎn)：Treg可以作為MDD患者（尤其是炎癥性MDD患者，即由機(jī)體炎癥反應(yīng)異常介導(dǎo)MDD的發(fā)生）的潛在治療靶標(biāo)，而低劑量的IL-2作為Treg的安全刺激劑，可以通過刺激Treg的表達(dá)調(diào)控炎癥環(huán)境，實(shí)現(xiàn)炎癥性MDD患者的免疫穩(wěn)態(tài)。

6 總結(jié)

綜上所述，Th17、Treg或者Th17/Treg平衡在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮重要作用。由于上述2種免疫細(xì)胞均受腸道菌群的影響，由此推測其二者可能在腸道菌群影響抑郁癥的免疫途徑中扮演重要角色。此外，其二者還與抑郁癥的抗抑郁藥治療存在關(guān)聯(lián)，或許可以成為潛在的治療靶標(biāo)?，F(xiàn)有的研究雖然發(fā)現(xiàn)了Th17、Treg以及二者的平衡在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的一些規(guī)律性變化，但是已有的發(fā)現(xiàn)還不夠充分，并不能解釋該2種細(xì)胞在抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程中的動(dòng)態(tài)變化，且目前以Th17、Treg為靶點(diǎn)探索緩解抑郁癥狀的治療方法更多地處于基礎(chǔ)研究階段。因此，結(jié)合腸道菌群在抑郁癥中的作用，進(jìn)一步研究并明確Th17和Treg在抑郁癥中的作用機(jī)制，然后針對性地展開以Th17、Treg或者其相關(guān)細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的藥物實(shí)驗(yàn)，不僅能夠完善人們對抑郁癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，還能為抑郁癥的治療提供新策略和新方法。

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