胰腺術(shù)后乳糜漏診治研究進(jìn)展

別凡 孫備

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰膽外科，肝脾外科教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱 150001

【提要】 與胰腺術(shù)后其他并發(fā)癥相比，乳糜漏發(fā)生率較低，但胰腺術(shù)后乳糜漏導(dǎo)致大量淋巴液丟失，極易出現(xiàn)感染等并發(fā)癥，使患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加。對(duì)于胰腺術(shù)后乳糜漏，目前多主張采用非手術(shù)治療，通過(guò)改變飲食和腸外營(yíng)養(yǎng)等方式可使多數(shù)患者痊愈。當(dāng)非手術(shù)治療無(wú)效時(shí)，可進(jìn)一步采取有創(chuàng)性治療甚至外科手術(shù)。

胰腺手術(shù)由于時(shí)間長(zhǎng)、切除范圍廣，加之胰腺質(zhì)地柔軟、胰液腐蝕性強(qiáng)，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)20%～60%[1]。作為胰腺術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，乳糜漏主要由胰腺手術(shù)過(guò)程中淋巴結(jié)清掃造成淋巴循環(huán)的損傷所致。當(dāng)淋巴液中三酰甘油含量升高時(shí)，稻草色的淋巴液轉(zhuǎn)變?yōu)槿榘咨?，稱之為乳糜漏。近年來(lái)，為了使腫瘤患者的生存期延長(zhǎng)，胰腺外科手術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍逐漸增大，導(dǎo)致乳糜漏的發(fā)生率升高并受到胰腺外科醫(yī)師的重視。本文就胰腺術(shù)后乳糜漏的診斷、預(yù)防及治療等方面做一綜述。

一、淋巴系統(tǒng)的解剖學(xué)和生理學(xué)特征

淋巴系統(tǒng)是一個(gè)單向“排水系統(tǒng)”，將體液和蛋白質(zhì)從組織液返還到血液中，在清除細(xì)胞間隙內(nèi)的組織碎片和細(xì)菌方面起著關(guān)鍵作用，同時(shí)腸系膜中的淋巴管也將吸收的脂質(zhì)運(yùn)送至血液循環(huán)。在第12胸椎至第1～2腰椎前，左右腰干和腸干匯合形成乳糜池并延續(xù)成胸導(dǎo)管，胸導(dǎo)管于第5胸椎水平向左進(jìn)入上縱隔，最終匯入左頸靜脈角[2]。在匯入點(diǎn)近端10～30 mm處，胸導(dǎo)管通過(guò)淋巴靜脈瓣膜(lymphovenous valve, LVV)將淋巴液返回血液循環(huán)并防止靜脈血液回流進(jìn)入胸導(dǎo)管。LVV一般為二尖瓣形或半月瓣形,人群中約有29%存在缺如的現(xiàn)象，其結(jié)構(gòu)和功能以及缺如是否會(huì)導(dǎo)致疾病則需要進(jìn)一步的探索[3]。

淋巴管的平滑肌層給予了一定的淋巴管內(nèi)壓，一般為25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高于人體中心靜脈壓(5～12 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa)，淋巴-靜脈通道的壓力差保證了淋巴液的單向流動(dòng)，并且受到神經(jīng)、體液和局部生理因素的調(diào)節(jié)。

二、胰腺術(shù)后乳糜漏的診斷

胰腺術(shù)后乳糜漏作為胰腺手術(shù)的并發(fā)癥之一，術(shù)中對(duì)淋巴道的損傷是其直接原因，但引流量極大或經(jīng)久不愈的乳糜漏有其他的發(fā)病因素，如門靜脈血栓導(dǎo)致腸道淋巴液產(chǎn)生增加、右心功能衰竭引起全身靜脈壓升高等[4]，應(yīng)考慮血白蛋白水平、心臟功能和影像學(xué)檢查等指標(biāo)進(jìn)行綜合分析。

2016年國(guó)際胰腺外科小組(International Study Group on Pancreatic Surgery, ISGPS)提出胰腺術(shù)后乳糜漏標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后≥3 d，任意量的腹腔引流液中三酰甘油濃度≥110 mg/d(1.2 mmol/L)即可診斷。同時(shí)強(qiáng)調(diào)，如果引流液乳糜微粒定性實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性也應(yīng)診斷為乳糜漏[5]。此外，ISGPS結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和治療策略等指標(biāo)制定了胰腺術(shù)后乳糜漏嚴(yán)重程度分級(jí)。A級(jí)，屬自限性，患者情況穩(wěn)定，無(wú)需治療或僅需限制經(jīng)口飲食。B級(jí)，符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：(1)患者需限制飲食或經(jīng)鼻腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和(或)完全腸外營(yíng)養(yǎng)(total parenteral nutrition, TPN)；(2)需超聲引導(dǎo)下腹腔穿刺引流；(3)需藥物治療，包括生長(zhǎng)抑素及其類似物(如奧曲肽)。B級(jí)乳糜漏患者常與住院時(shí)間延長(zhǎng)直接相關(guān)，患者可能會(huì)帶引流管出院或因乳糜漏再次入院。C級(jí)，患者需要進(jìn)一步有創(chuàng)治療，如介入影像引導(dǎo)下淋巴管栓塞術(shù)或硬化術(shù)、重癥監(jiān)護(hù)治療、手術(shù)探查以及腹膜后靜脈分流術(shù)，或由乳糜漏直接導(dǎo)致患者死亡。需要再次入院接受前述有創(chuàng)治療的乳糜漏患者要由B級(jí)更改為C級(jí)。

由于胰腺手術(shù)并發(fā)癥的高發(fā)生率，乳糜漏可能合并如膽瘺、胰瘺等其他并發(fā)癥。膽汁成分或胰脂肪酶會(huì)對(duì)乳糜試驗(yàn)產(chǎn)生干擾，陰性結(jié)果不能完全排除乳糜漏診斷，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和輔助檢查綜合分析?？傮w來(lái)說(shuō)，ISGPS提出的定義和分級(jí)共識(shí)在尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)下規(guī)范了判斷標(biāo)準(zhǔn)，但嚴(yán)重程度的分級(jí)受限于治療手段，更多是對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，無(wú)法針對(duì)性指導(dǎo)治療方案的制定，在實(shí)際的臨床實(shí)踐中仍有局限性，期待進(jìn)一步探究。

三、胰腺術(shù)后乳糜漏的預(yù)防措施

研究表明，女性患者、慢性胰腺炎病史、糖尿病病史、淋巴結(jié)清掃的數(shù)目和范圍、腹主動(dòng)脈旁區(qū)域和腸系膜上動(dòng)脈根部區(qū)域的手術(shù)操作、腫瘤對(duì)淋巴管的侵犯、長(zhǎng)期應(yīng)用鈣通道阻滯劑、聯(lián)合血管切除、早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等均為胰腺術(shù)后乳糜漏的危險(xiǎn)因素[6-9]。其中，部分因素如性別、疾病既往史有助于術(shù)前識(shí)別出乳糜漏高風(fēng)險(xiǎn)人群，采取合理的預(yù)防措施，通過(guò)精細(xì)的術(shù)中操作降低其發(fā)生。

1．電外科能量平臺(tái)的選擇：手術(shù)操作對(duì)淋巴管的損傷是術(shù)后乳糜漏發(fā)生的直接原因[10]。術(shù)中組織切割時(shí)可選擇的能量平臺(tái)包括超聲刀和電刀，超聲刀借助超聲波破壞蛋白質(zhì)使其變性，失活的蛋白質(zhì)凝固在淋巴管斷端達(dá)到封閉管道的效果；電刀采用短波射頻電流進(jìn)行切割、灼燒組織，形成焦痂止血、封閉淋巴管。兩者相比，超聲刀的熱損傷更小，在降低術(shù)中出血和術(shù)后引流量方面效果較好[11]，而電刀的切割速度更快。在進(jìn)行胰腺、胃、空腸的離斷以及膽囊剝離時(shí)選擇電刀，有助于縮短手術(shù)時(shí)間；在淋巴脂肪組織游離、血管骨骼化以及淋巴結(jié)清掃時(shí)推薦采用超聲刀，減少出血量并降低術(shù)后乳糜漏的發(fā)生率。

2．淋巴結(jié)清掃術(shù)式的選擇：淋巴結(jié)清掃的數(shù)目及范圍與乳糜漏的發(fā)生率直接相關(guān)，擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃術(shù)相較于標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)有更大的可能出現(xiàn)術(shù)后乳糜漏。為提高患者遠(yuǎn)期生存率，外科醫(yī)師手術(shù)時(shí)淋巴結(jié)清掃術(shù)式的選擇一直存在爭(zhēng)議。鑒于此，2014年ISGPS發(fā)布《胰腺導(dǎo)管腺癌手術(shù)中標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)的定義》，并提出沒(méi)有證據(jù)支持?jǐn)U大性淋巴結(jié)清掃術(shù)在遠(yuǎn)期生存率上優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)[12]。

淋巴結(jié)清掃范圍的擴(kuò)大以及主動(dòng)脈旁區(qū)域的手術(shù)操作無(wú)疑增加了術(shù)后乳糜漏的風(fēng)險(xiǎn)，因此，推薦對(duì)于胰腺癌仍采用標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)，避免擴(kuò)大清掃范圍所致的高乳糜漏發(fā)生率。胰頭癌標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)包括第5、 6、8a、 12b1、 12b2、12c、14a(僅限右側(cè))、 14b(僅限右側(cè))、 17a、 17b組。胰體尾淋巴結(jié)清掃術(shù)包括第9(建議僅在胰體部腫瘤時(shí)切除) 、10、 11、 18組[13]。對(duì)于胰頭癌淋巴結(jié)清掃術(shù)中是否應(yīng)該包括腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)，即第16組淋巴結(jié)目前存在爭(zhēng)議。2003年日本胰腺協(xié)會(huì)將第16a2、16b1組淋巴結(jié)列為D3淋巴結(jié)[14]，同時(shí)分析D3淋巴結(jié)清掃術(shù)與D2相比沒(méi)有明顯生存優(yōu)勢(shì)。另有研究認(rèn)為第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，在根治性手術(shù)中應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)移率較高的淋巴結(jié)積極清掃，取得R0切除可能性[15]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者主張?jiān)搮^(qū)域淋巴結(jié)行術(shù)中冷凍，如果病理結(jié)果為陽(yáng)性，則考慮行旁路手術(shù)，以避免“為手術(shù)而手術(shù)”的傾向[16]。

3．術(shù)后飲食：大量研究認(rèn)為術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與乳糜漏的發(fā)生密切相關(guān)，但術(shù)后是否應(yīng)用早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)存在爭(zhēng)議。一方面，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可使腸道淋巴液大量產(chǎn)生，淋巴管內(nèi)壓升高，沖破未完全愈合的淋巴管引起乳糜漏；另一方面，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)腸道的直接刺激可以增加腸道血流量，增強(qiáng)腸道免疫功能，減少術(shù)后感染[17]。因此，仍然推薦早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)采用低脂飲食或加入中鏈三酰甘油(median chain triglyceride，MCT)的無(wú)脂肪飲食替代常規(guī)飲食，并且時(shí)刻監(jiān)測(cè)引流液的性狀，力求做到早診斷、早控制，避免營(yíng)養(yǎng)不良和感染性并發(fā)癥的發(fā)生。

四、胰腺術(shù)后乳糜漏的治療

胰腺術(shù)后乳糜漏以非手術(shù)治療為主，大多數(shù)低流量乳糜漏(<500 ml/d)可以通過(guò)非手術(shù)治療得到控制。當(dāng)非手術(shù)治療無(wú)效或乳糜液流量過(guò)大影響患者生命體征時(shí)，再考慮手術(shù)治療。

1．非手術(shù)治療：胰腺術(shù)后乳糜漏非手術(shù)治療的目標(biāo)包括(1)維持或改善營(yíng)養(yǎng)；(2)降低乳糜形成率；(3)糾正潛在的疾病。具體措施為(1)給予含MCT的無(wú)脂肪飲食。淋巴系統(tǒng)主要運(yùn)送長(zhǎng)鏈三酰甘油，MCT可被腸道直接吸收入血進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，在減少淋巴液產(chǎn)生的同時(shí)保證患者的能量攝入。但腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑的口感較差，患者的依從性較低。(2)采取全腸外營(yíng)養(yǎng)。全腸外營(yíng)養(yǎng)在理論上優(yōu)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，完全繞過(guò)腸道吸收，大幅度減少淋巴液的產(chǎn)生，但長(zhǎng)期禁食易造成腸道黏膜免疫屏障的功能損傷[18]，且增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。(3)采用生長(zhǎng)抑素及其類似物。以?shī)W曲肽為代表的生長(zhǎng)抑素類似物通過(guò)減少腸道血流可間接減少乳糜液的產(chǎn)生，但對(duì)于術(shù)后乳糜漏是否有效仍存爭(zhēng)議[19]，目前主要應(yīng)用于聯(lián)合禁食+全腸外營(yíng)養(yǎng)治療持續(xù)不緩解的頑固性乳糜漏。(4)超聲引導(dǎo)下腹腔穿刺。由于胰腺手術(shù)中常規(guī)留置腹腔引流管監(jiān)測(cè)患者術(shù)后恢復(fù)情況，一般情況下不會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、無(wú)痛性腹脹等腹水積聚癥狀，但當(dāng)引流不暢、患者感覺(jué)腹部不適時(shí)應(yīng)積極行超聲引導(dǎo)下腹腔穿刺，以減少不適并防止感染的發(fā)生。此外，所有乳糜性腹水的患者最初應(yīng)該低脂肪、MCT飲食和給予利尿劑(螺內(nèi)酯)約3周。如果沒(méi)有改善，則進(jìn)一步采用4～6周的全腸外營(yíng)養(yǎng)治療[4]。

2．手術(shù)治療：乳糜漏患者極少進(jìn)行手術(shù)治療，但對(duì)于下列少數(shù)情況則應(yīng)進(jìn)行積極地手術(shù)探查。(1)非手術(shù)治療無(wú)效，每日引流量無(wú)明顯減少或仍維持在較高水平，出現(xiàn)頑固性乳糜漏；(2)術(shù)后早期大量乳糜液或引流量>3 000 ml/d，患者水電解質(zhì)嚴(yán)重失衡;(3)淋巴管造影提示有明確的淋巴管破裂[16]。

手術(shù)治療的主要措施包括(1)手術(shù)探查。術(shù)前通過(guò)淋巴管造影確定乳糜漏所在區(qū)域并行手術(shù)探查直接縫扎，少數(shù)患者經(jīng)過(guò)淋巴管造影術(shù)后，乳糜漏可直接得到控制，其原因可能是造影所用的碘劑引起的慢性炎癥使瘺口閉合[20]。(2)腹膜-靜脈分流術(shù)。腹膜-靜脈分流術(shù)可治療90%的腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)后乳糜漏，適用于一般狀態(tài)欠佳或未能找到乳糜漏位點(diǎn)的患者。近期研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)早期分流術(shù)干預(yù)及4～6周的非手術(shù)治療可縮短難治性乳糜漏病程[21]，但該術(shù)式可能存在發(fā)生敗血癥、發(fā)熱、彌散性血管內(nèi)凝血、低鉀血癥、腹水、肺水腫和空氣栓塞等多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，乳糜漏相對(duì)胰腺術(shù)后其他并發(fā)癥發(fā)生率較低且預(yù)后良好，臨床實(shí)際工作中應(yīng)提高預(yù)防重于治療的理念，術(shù)前改善患者狀態(tài)，糾正水電解質(zhì)紊亂和低蛋白血癥，提高愈合能力，術(shù)中熟練操作精細(xì)解剖，合理把控手術(shù)指征，使患者最大程度上受益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突