特發(fā)性炎性肌病并發(fā)間質(zhì)性肺病的危險(xiǎn)因素分析

徐艷，黃灣，王雯雯，王田玲，王玲，魏華，高瑛瑛，高玲，臧銀善

【摘 要】目的：探討特發(fā)性炎性肌病（IIM）并發(fā)間質(zhì)性肺?。↖LD）的臨床特征及危險(xiǎn)因素。方法：采用多中心、回顧性分析的方法比較合并ILD組與無(wú)ILD組患者的臨床資料，總結(jié)臨床特征，分析發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素。結(jié)果：307例IIM患者被分為合并ILD組179例與無(wú)ILD組128例。2組患者在年齡（t = 1.982，P = 0.049）、合并其他結(jié)締組織?。é? = 4.060，P = 0.044）、發(fā)熱（χ2 = 11.625，P = 0.001）、向陽(yáng)疹（χ2 = 5.422，P = 0.020）、關(guān)節(jié)炎（χ2 = 6.051，P = 0.014）、技工手（χ2 = 11.756，P = 0.001）、合并惡性腫瘤（χ2 = 11.756，P = 0.004）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）（t = 3.905，P = 0.000）、C反應(yīng)蛋白（CRP）（Z = -3.677，P = 0.000）、抗Ro-52抗體（χ2 = 30.532，P = 0.000）、抗Jo-1抗體（χ2 = 19.860，P = 0.000）、抗合成酶抗體（抗ARS抗體）（χ2 = 26.170，P = 0.000）等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而2組患者在性別、病程、診斷、Gottron征、肌力、肌炎、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、抗MDA5抗體、抗PM-Scl抗體等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、發(fā)熱、技工手、ESR、抗Ro-52抗體及抗ARS抗體均是IIM并發(fā)ILD的危險(xiǎn)因素，合并惡性腫瘤與ILD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論：IIM并發(fā)ILD與年齡、合并其他結(jié)締組織病、發(fā)熱、向陽(yáng)疹、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、技工手、合并惡性腫瘤、ESR、CRP、抗Ro-52抗體、抗ARS抗體（包括抗Jo-1抗體）有關(guān)。其中，年齡、發(fā)熱、技工手、ESR、抗Ro-52抗體及抗ARS抗體均可能是IIM并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能增加ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，合并ILD患者腫瘤發(fā)生率相對(duì)偏低。

【關(guān)鍵詞】 特發(fā)性炎性肌病;間質(zhì)性肺病;危險(xiǎn)因素

特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflammatory myo-pathy，IIM）是一組全身性炎癥性疾病，不僅累及肌肉和皮膚，而且還可累及心臟和肺等重要器官，IIM包括多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）、抗合成酶抗體綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS），以及少見(jiàn)的無(wú)肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）等。間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）是IIM的常見(jiàn)并發(fā)癥，且發(fā)病率和死亡率較高[1-3]。研究表明，不同類(lèi)型IIM的ILD發(fā)病率為20%～86%，也有報(bào)道高達(dá)69%的患者以ILD為首發(fā)表現(xiàn)[4-8]，ILD與IIM的不良預(yù)后密切相關(guān)，是其主要死亡原因。國(guó)內(nèi)已有研究發(fā)現(xiàn)，雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)炎是IIM合并ILD的可能危險(xiǎn)因素[9];也有研究報(bào)道，關(guān)節(jié)炎可能是IIM相關(guān)ILD的預(yù)測(cè)因素[10]。但相關(guān)樣本量均較小，報(bào)道結(jié)論不一。本研究采用多中心、回顧性分析，探討IIM合并ILD相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集2016年1月至2020年10月在宿遷市第一人民醫(yī)院、江蘇省蘇北人民醫(yī)院、南通市第一人民醫(yī)院、連云港市第二人民醫(yī)院、泰興市人民醫(yī)院等5家三級(jí)綜合性醫(yī)院確診為IIM患者共307例，所有患者均符合1975年BOHAN和PETER關(guān)于PM/DM的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，或SONTHEIMER和EUWRE等關(guān)于ADM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。所有患者均行肺高分辨率CT（HRCT）檢查，按照有、無(wú)出現(xiàn)ILD進(jìn)行分組。ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ATS/ERS）標(biāo)準(zhǔn)[13]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)[14]。CT表現(xiàn)主要為磨玻璃樣變、蜂窩影、條索影、網(wǎng)格狀影及實(shí)變影，除外職業(yè)、藥物、感染等因素，由放射科及臨床醫(yī)生共同閱片確診。根據(jù)有、無(wú)合并ILD，將307例IIM患者分為合并ILD組179例和無(wú)ILD組128例。本研究通過(guò)宿遷市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)20210005）。

1.2 臨床資料 采用回顧性分析，收集患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后信息。一般資料包括姓名、性別、年齡、病程等;臨床表現(xiàn)包括ILD、向陽(yáng)疹、Gottron征、關(guān)節(jié)炎、技工手等;實(shí)驗(yàn)室檢查包括肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP），及肌炎抗體。

1.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 采用免疫印跡法測(cè)定血清中的抗核抗體（ANA）譜，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）及歐蒙免疫印跡法（EUROLINE）測(cè)定肌炎抗體譜，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，采用U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn);危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 307例患者一般資料 本研究共納入307例患者，女201例，占比65.47%，平均年齡（52.52±15.43）歲，病程中位數(shù)為6.01個(gè)月，DM、PM、ADM分別為170例、115例和22例，占比分別為55.37%、37.46%和7.16%。臨床表現(xiàn)中，肌炎表現(xiàn)最為常見(jiàn)，占比78.83%（242/307）;自身抗體中抗Ro-52抗體陽(yáng)性率45.93%（141/307），肌炎抗體中抗合成酶抗體（抗ARS抗體）陽(yáng)性率22.15%（68/307），在抗ARS抗體中抗Jo-1抗體比例最高，為16.61%（51/307），抗MDA-5抗體陽(yáng)性率為3.58%（11/307），其他肌炎特異性抗體陽(yáng)性率為5.21%（16/307）。58.31%（179/307）合并ILD，41.69%（128/307）無(wú)ILD。見(jiàn)表1。

2.2 2組資料的臨床特征對(duì)比 合并ILD組與無(wú)ILD組比較，前者的發(fā)病年齡更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 1.982，P = 0.049）。2組在合并結(jié)締組織?。?2.29% vs 5.46%）、發(fā)熱（35.75% vs 17.97%）、向陽(yáng)疹（35.19% vs 48.43%）、關(guān)節(jié)炎（20.67% vs 10.16%）、雷諾現(xiàn)象（11.17% vs 4.69%）、技工手（27.93% vs 11.72%）等方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;無(wú)ILD組惡性腫瘤發(fā)生率更高（16.14%），與合并ILD組（6.41%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 8.416，P = 0.004）。2組在性別、病程、診斷、肌力、肌炎、Gottron征等臨床表現(xiàn)方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組在實(shí)驗(yàn)室檢查ESR、CRP、抗Ro-52抗體及抗ARS抗體（包括抗Jo-1抗體）等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.001）;而在抗MDA-5抗體、抗PM-Scl抗體、其他肌炎特異性抗體及肌酶譜（包括CK、CK-MB、AST、LDH）等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 Logistic回歸分析 多因素分析表明，年齡（OR = 1.020）、發(fā)熱（OR = 2.076）、技工手（OR =?3.115）、ESR（OR = 1.017）、抗Ro-52抗體（OR =?3.113）、抗ARS抗體（OR = 4.170）、合并惡性腫瘤（OR = 0.215）是IIM發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

3 討 論

IIM患者中ILD發(fā)生率較高，直接影響預(yù)后，是IIM患者的主要死亡原因。因此，早期識(shí)別和評(píng)估IIM合并的ILD尤為重要[15-17]。IIM合并ILD的具體發(fā)病機(jī)制不詳，可能與免疫、感染、遺傳等因素有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，年齡、發(fā)熱、技工手可能是IIM并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與高齡患者肺部屏障功能減退、肺功能下降有關(guān);而在性別、病程方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），這與MAHLER等[18]研究結(jié)果一致。2組資料分析發(fā)現(xiàn)，合并ILD的患者更容易出現(xiàn)發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象、向陽(yáng)疹、技工手、關(guān)節(jié)炎，而在肌力、Gottron征等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），與RICHARDS等[19]研究結(jié)果相近;但多因素分析提示，發(fā)熱、技工手可能是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)熱是疾病的非特異性表現(xiàn)，而技工手是ASS的特征性表現(xiàn)，非風(fēng)濕科醫(yī)生容易忽視，臨床中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)特征性皮疹的識(shí)別以減少誤診及延診率。國(guó)外有研究提示，關(guān)節(jié)炎是IIM相關(guān)ILD的預(yù)測(cè)因素[20]，但目前并沒(méi)有研究說(shuō)明雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)炎與IIM相關(guān)ILD有明確的相關(guān)性。IIM合并惡性腫瘤的發(fā)生率約為20%[21]，本研究307例患者合并惡性腫瘤32例（10.42%），多因素分析表明，腫瘤與ILD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，提示合并ILD患者腫瘤發(fā)生率相對(duì)偏低。

2組患者在抗MDA-5抗體、抗PM-Scl抗體、其他肌炎特異抗體及肌酶譜等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。許多研究報(bào)道，抗MDA-5抗體和急性進(jìn)展型ILD發(fā)生有明顯的相關(guān)性[22-24]，但抗MDA-5抗體在有ILD和無(wú)ILD病例以及急性和慢性ILD病例中的檢出率相似[25]。在亞洲人群中，抗MDA-5抗體被認(rèn)為是進(jìn)展型ILD的標(biāo)志，預(yù)后較差[22，26];而在美國(guó)隊(duì)列研究中，抗MDA-5抗體很少與ILD相關(guān)，存在該抗體的ILD通常對(duì)免疫抑制反應(yīng)良好[27]。本研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA-5抗體陽(yáng)性病例共15例，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），可能與早期病例未全面檢測(cè)該抗體有關(guān)，其樣本量較少有待于后期研究?？筆M-Scl抗體及其他肌炎特異性抗體（包括Mi-2抗體、抗NXP抗體等）在2組發(fā)生率相似;本研究中，超過(guò)半數(shù)患者有肌酶升高，但未發(fā)現(xiàn)肌酶升高與ILD有明顯的相關(guān)性，甚至無(wú)ILD組肌酶值更低，考慮可能與肌酶影響因素較多、特異性較差有關(guān)。

組間比較發(fā)現(xiàn)，ESR、抗ARS抗體、抗Ro-52抗體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;回歸分析發(fā)現(xiàn)，以上指標(biāo)是IIM合并ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)薈萃分析表明，CRP升高是IIM相關(guān)肺間質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素[28]。GO等[29]研究也顯示，ESR升高是DM合并ILD患者的預(yù)后不良因素，并且與ILD的發(fā)病率是相關(guān)的。本研究單因素分析提示，ESR、CRP在合并ILD組和無(wú)ILD組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;多因素分析提示，ESR是ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究基本一致。有研究發(fā)現(xiàn)，ASS相關(guān)ILD的發(fā)病率可達(dá)100%，與本研究結(jié)果基本一致。本研究也提示，抗ARS抗體是IIM合并ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？筊o-52抗體可見(jiàn)于各種結(jié)締組織疾病，是肌炎常見(jiàn)的相關(guān)性抗體，許多研究提示可能在抗Jo-1綜合征中更為常見(jiàn)。近來(lái)許多研究顯示，抗Ro-52抗體與ILD的嚴(yán)重性相關(guān)，可能是ILD的不良預(yù)后因素之一[30];也有研究報(bào)道，抗Ro-52抗體陽(yáng)性的ASS易演變成進(jìn)展型ILD（RP-ILD）[31];本研究發(fā)現(xiàn)，抗Ro-52抗體不僅在ASS（包括抗Jo-1綜合征）中陽(yáng)性率較高，在其他IIM中的陽(yáng)性率也較高，且相關(guān)的ILD病情更重，進(jìn)展更快，故臨床工作中要重視Ro-52相關(guān)的ILD。本研究還發(fā)現(xiàn)，抗ARS抗體陽(yáng)性的DM患者ILD一般為慢性的，急進(jìn)性ILD相對(duì)較少，與之前文獻(xiàn)研究一致[32]?？笿o-1抗體陽(yáng)性的PM/DM患者中，有67%～86%易合并ILD，且絕大部分患者逐漸進(jìn)展為不可逆肺間質(zhì)性改變，還有部分患者合并急性進(jìn)展性ILD;抗PL-12、抗PL-7、抗OJ和抗KS陽(yáng)性的DM也易出現(xiàn)進(jìn)展型ILD，抗KS、抗PL-12、抗OJ抗體陽(yáng)性的PM、DM患者ILD發(fā)生率分別為63%、33%、77%，具有這些抗體的患者一般ILD發(fā)生較早，先于皮疹及肌肉表現(xiàn)，容易誤診[33]。同時(shí)抗ARS抗體陽(yáng)性也是DM患者合并ILD容易復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[34]。

本研究為多中心、回顧性分析，必然存在一些局限性，如樣本量偏少，抗體檢查不全，缺乏長(zhǎng)期隨訪等。有待于后期進(jìn)一步完善病歷資料，加強(qiáng)隨訪以及開(kāi)展前瞻性隊(duì)列研究。

綜上所述，IIM并發(fā)ILD發(fā)生率較高，患者年齡偏大，容易合并其他結(jié)締組織病，臨床上多見(jiàn)發(fā)熱、向陽(yáng)疹、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、技工手等表現(xiàn);實(shí)驗(yàn)室檢查ESR、CRP偏高，抗Ro-52抗體、抗ARS抗體多陽(yáng)性。Logistic回歸分析提示，年齡、發(fā)熱、技工手、ESR、抗Ro-52抗體及抗ARS抗體均可能是IIM并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠增加ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，合并ILD患者腫瘤發(fā)生率相對(duì)偏低。

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收稿日期：2021-07-18;修回日期：2021-08-20