殘余膽固醇與動脈粥樣硬化性心血管疾病

曹巖 顏培實，2

(1.大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧 大連 116044； 2.大連醫(yī)科大學附屬大連市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 大連 116033)

血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)重要的危險因素之一，其中低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是ASCVD發(fā)生和發(fā)展中最主要的致病危險因素，是降膽固醇治療的首要干預(yù)靶點。但即使他汀類藥物和新型調(diào)血脂藥將LDL-C降至合適水平且控制其他危險因素(如高血壓)后，仍有罹患ASCVD的風險[1]。當LDL-C處于合適水平(LDL-C<2.6 mmol/L)時，致動脈粥樣硬化的血脂異常特點是：高水平的甘油三酯(triglyceride，TG)(TG≥1.70 mmol/L)、低水平的高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)(女性<1.29 mmol/L，男性<1.03 mmol/L)，常見于糖尿病、肥胖、代謝綜合征和腎功能衰竭合并的慢性心臟代謝性疾病中[2]。血漿中升高的TG水平標志著乳糜微粒(chylomicron，CM)和/或極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)顆粒的增多，后二者又被稱為富含甘油三酯脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein，TRL)，代謝后的TRL被稱為富含甘油三酯的殘粒脂蛋白顆粒(remnant lipoprotein particl，RLP)。目前已有證據(jù)表明增加ASCVD風險的是RLP中的膽固醇成分，即殘余膽固醇(remnant cholesterol，RC)，而非TG本身[3]，但空腹還是非空腹狀態(tài)下測得的RC對ASCVD發(fā)病風險預(yù)測價值更大尚存爭議?，F(xiàn)通過查閱近年相關(guān)文獻，圍繞RC與ASCVD的關(guān)系進行闡述，以期指導臨床。

1 RC的定義和定量評價方法

RC是全部非低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白的膽固醇含量，包括空腹狀態(tài)下VLDL殘粒和中間密度脂蛋白殘粒的膽固醇，餐后狀態(tài)還包括CM殘粒的膽固醇[4]。

RC定量評價方法大體上分為兩種，一種是計算法，即RC=TC-HDL-C-LDL-C。該方法無需特殊檢測設(shè)備，可直接通過臨床上一般血脂檢測計算而得，方便、簡單易行，是目前應(yīng)用較多的方法。但值得注意的是，對于公式中的LDL-C，國外當TG<5.6 mmol/L時多采用Friedewald方程計算，當TG≥5.6 mmol/L時采用直接檢測LDL-C的方法[5]，而國內(nèi)無論TG在何種水平均直接檢測LDL-C。除計算法外，RC還有多種直接測定的方法，包括直接自動分析法、免疫分離法和超速離心法。直接自動分析法是通過使用酶和表面活性劑來檢測CM和VLDL殘留物中的膽固醇含量，卻僅測量出約13%的RC[6]。免疫分離法是檢測TRL上一個小亞基的膽固醇含量，借助抗體清除載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)A1和ApoB100后測量富含ApoE的CM殘粒及VLDL殘粒的膽固醇含量，但無法吸收某些亞組分。此外，還可經(jīng)超速離心分離脂蛋白后的垂直自動剖面法測定中間密度脂蛋白與VLDL3的膽固醇含量之和。因此法較復(fù)雜且檢測價格相對昂貴，故限制了臨床大規(guī)模使用[7]。目前為止，僅Jepsen等[6]比較了計算和直接檢測的RC與缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)患者全因死亡率的相關(guān)性，認為二者均與全因死亡風險的增加有關(guān)，計算的RC顯示出更強的相關(guān)性。但這并不代表RC的標準測量，共識性方法有待于進一步研究。

2 RC致動脈粥樣硬化的機制

動脈粥樣硬化起始于內(nèi)膜的損傷和炎癥。血液中RLP的升高可增加對動脈壁的滲透，經(jīng)內(nèi)皮層后在動脈壁內(nèi)聚集，被巨噬細胞和平滑肌細胞吸收，演化為泡沫細胞，成為動脈粥樣硬化斑塊的一部分。因比LDL數(shù)量更多，體積更大，攜帶更多的膽固醇且無需氧化修飾，故RC致動脈粥樣硬化能力更強[8]。同時，RLP可增加活性氧自由基的產(chǎn)生，引發(fā)內(nèi)皮細胞功能障礙[9]。脂蛋白脂肪酶在水解TRL的過程中釋放游離脂肪酸和單?；视停蠖邔M織有毒性作用，觸發(fā)局部炎癥，影響動脈粥樣硬化的形成和進展。ApoC3是一類編碼ApoC3的基因，抑制脂蛋白脂肪酶的活性，通過誘導促炎介質(zhì)的表達，刺激單核細胞活化等機制，促進動脈粥樣硬化的進展[10]。另外，RLP還可通過促進凝血酶原復(fù)合物生成和上調(diào)纖溶酶原激活物抑制物-1及其抗原表達的方式，促進血小板聚集和微血栓的形成[11]。

3 RC與ASCVD

3.1 流行病學證據(jù)

3.1.1 非空腹RC與ASCVD

目前為止，已有前瞻性臨床研究表明非空腹RC水平升高可增加心血管事件等風險，是較LDL-C更好的風險預(yù)測指標[3，12]，被認為是心血管事件的致病危險因素。一項來自哥本哈根73 513例人群的前瞻性研究[3]經(jīng)34年隨訪，終點事件為IHD，發(fā)現(xiàn)非空腹RC每升高1 mmol/L，IHD風險升高40%，而對于LDL-C來說，每升高1 mmol/L，IHD風險升高10%，這表明較LDL-C而言，非空腹RC致病風險更高。而在最近的一項涉及2 973例急性心肌梗死或缺血性卒中患者的前瞻性研究[12]發(fā)現(xiàn)，RC<0.8 mmol/L的患者可減少20%復(fù)發(fā)性心血管事件的發(fā)生。

3.1.2 空腹RC與ASCVD

近年來，幾項對一級和二級預(yù)防的隊列研究均研究了空腹RC水平與ASCVD之間的聯(lián)系[6，13-16]。Jepsen等[6]對來自哥本哈根IHD研究中心的5 414例IHD患者進行為期12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，較高的RC水平與全因死亡率相關(guān)。除此之外，Bittencourt等[13]在來自巴西縱向隊列研究的3 845例人群中發(fā)現(xiàn)，在既往無心血管疾病史的人群中，RC升高與冠狀動脈鈣化評分相關(guān)，RC每增加一個標準差，冠狀動脈鈣化評分>0的風險升高20%(OR=1.20，95%CI1.08～1.32，P=0.001)，揭示了RC作為亞臨床動脈粥樣硬化預(yù)測因子的作用。Elshazly等[14]分析了5 754例接受冠狀動脈內(nèi)超聲檢查的冠心病患者的數(shù)據(jù)，比較了不同RC水平下動脈粥樣硬化體積百分比的變化和2年主要不良心血管事件，研究表明，在他汀類藥物治療的ASCVD患者中，無論常規(guī)脂質(zhì)參數(shù)、C反應(yīng)蛋白或臨床危險因素如何，RC與冠狀動脈粥樣硬化體積進展成正相關(guān)。最近，Castaer等[15]分析了心血管病高危群體PREDIMED隊列的血脂水平和主要不良心血管事件(心肌梗死、卒中或心血管死亡)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)RC每增加0.26 mmol/L，心血管事件風險增加21%。經(jīng)多變量調(diào)整分析后得出在心血管風險較高的超重或肥胖人群中，TG和RC的水平而非LDL-C的水平與心血管事件的發(fā)生相關(guān)，且獨立于生活方式和其他危險因素。當RC>0.65 mmol/L時，動脈粥樣硬化斑塊體積開始逐漸增大；當RC>0.78 mmol/L時為高危界限，ASCVD風險較高[14-15]。

如上所述，非空腹與空腹狀態(tài)下的RC均與ASCVD的發(fā)生有關(guān)。與空腹狀態(tài)不同的是，非空腹狀態(tài)下的RC還包含CM殘粒中的膽固醇。有研究[16]表明，非空腹狀態(tài)下受試者體內(nèi)RC的水平較空腹時升高0.2 mmol/L。這是因為TG在胃和近端小腸被水解成游離脂肪酸和甘油二酯，與ApoB48一起形成CM進入淋巴循環(huán)和血液循環(huán)中，形成游離脂肪酸和富含膽固醇的CM殘粒，其中游離脂肪酸可被肌細胞及脂肪細胞攝取，而富含膽固醇的CM殘粒則需通過肝臟ApoE和硫酸類肝素多糖蛋白通道與LDL受體或LDL受體相關(guān)蛋白-1結(jié)合后被清除[6]。但目前為止，對于CM殘粒與ASCVD之間關(guān)系的循證學依據(jù)尚不足。國外大多數(shù)研究檢測的是非空腹狀態(tài)下的RC，但空腹狀態(tài)對于準確地判斷遺傳性脂蛋白代謝異常極為重要。因此，筆者認為應(yīng)該分別測量空腹和非空腹狀態(tài)下的RC和TG，以準確診斷脂質(zhì)紊亂并全面評估ASCVD的風險。

3.2 遺傳學證據(jù)

在流行病學病因推斷中，基因多效性可能會反向因果關(guān)聯(lián)，故常用孟德爾隨機化的研究方法排除混雜因素。目前為止，遺傳學證據(jù)已證實RC是ASCVD的危險因素。Varbo等[3]篩選出15種影響血脂水平的基因并對哥本哈根的73 413例人群進行基因分型，觀察每種基因類型IHD的發(fā)病情況。結(jié)果表明，非空腹RC每增加1 mmol/L，對應(yīng)IHD的風險增加2.8倍。HDL-C每增加1 mmol/L，可使IHD的風險降低70%。這表明，對于IHD而言，非空腹RC是獨立于低水平HDL-C的一個危險因素。最近，Nordestgaard等[17]分析了包含ApoA5、GCKR、LPL和TRIB1在內(nèi)的4個特異性影響RC的基因突變，并比較患者暴露不同基因突變后的因果優(yōu)勢比與觀察風險比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RC每增加1 mmol/L，心肌梗死的因果優(yōu)勢比增加1.7倍而觀察風險比增加1.4倍。這提示終生暴露于基因異常所致RC水平升高可帶來更大的心血管疾病風險。

4 治療

對于心血管疾病高危(如糖尿病)或ASCVD的患者，改變既往生活方式可有效降低RC水平，包括減輕體重，減少酒精及飽和脂肪飲食的攝入量，戒煙和適當增加體力活動等。這主要是通過減少肝臟分泌和增加肝臟對VLDL顆粒的清除作用來實現(xiàn)的[18]。

在藥物治療方面，尚無相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R推薦降RC的特定藥物。目前，他汀類、貝特類、煙酸類、高純度魚油制劑和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑等降膽固醇或TG藥物均可降低RC的水平。一項對他汀類藥物使用者和非使用者進行代謝組學分析的研究[19]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物均顯著降低RC的水平(相當于LDL-C降幅的80%)，但僅能輕度降低TG(相當于LDL-C降幅的25%)，其中普伐他汀降RC的效果比LDL-C更為明顯[20]。在降低RLP方面，各類他汀類藥物均可使其有效降低，其中以匹伐他汀的效果最為顯著[21]。貝特類藥物也能降低RC，最近的一項研究[22]表明，非諾貝特與安慰劑相比，不僅能降低TG，還可降低2型糖尿病患者的RC水平。一項正在進行的研究[23]使用一種新的選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體α調(diào)節(jié)劑來治療已接受他汀類藥物治療但仍有TG中度升高和低HDL-C的2型糖尿病患者，以確定這種藥物是否可降低殘余心血管風險。一項涉及77 000例人群的10項試驗的薈萃分析[24]結(jié)果表明，補充低劑量的Omega-3脂肪酸與心血管益處無關(guān)。但REDUCE-IT試驗[25]改變了這一觀點，既往有心血管疾病史或糖尿病史及存在其他危險因素的患者經(jīng)他汀類藥物治療后，TG的水平為1.52～5.63 mmol/L，LDL-C水平為1.06～2.59 mmol/L，在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用大劑量(4 g/d)的二十碳五烯酸乙酯，經(jīng)4.9年的隨訪后觀察到ASCVD的風險顯著降低，相對風險降低25%。但目前為止，對于觀察到的益處究竟是來源于他汀類藥物聯(lián)合Omega-3類藥物的搭配還是他汀類藥物日劑量的增加尚未清楚。在最近一項Ⅱ期試驗的研究[26]中，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑依洛尤單抗與安慰劑相比，不僅降低LDL-C，還降低42%～52%的RC。除此之外，遺傳學研究在降低高甘油三酯血癥方面的新型靶向降脂治療藥物正在研究中，如血管生成素樣蛋白4抗體、ApoC3抑制劑和ApoB反義療法等，結(jié)果值得期待。

5 結(jié)語

血脂代謝異常被認為是ASCVD的主要危險因素及病因。從致病機制、流行病學及遺傳學證據(jù)均表明，RC在預(yù)測ASCVD的發(fā)生中起著重要作用。作為反映動脈粥樣硬化的新指標，特別是在LDL-C已達到合適水平的情況下，RC被認為應(yīng)該是ASCVD高風險人群的優(yōu)先治療目標。但目前針對RC治療的研究較少，且RC的標準化檢測尚存爭議，未來需對RC的檢測和針對性治療的機制、效果及安全性進行更深入的研究。