光動(dòng)力療法在光線性角化病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

吳姣娜，郎文超，付 超，高 菲，邊培雯，牛貴業(yè)，魏世娟，高敏虹，司曉青，辛琳琳

光線性角化?。╝ctinic keratosis，AK）是長期暴露于紫外線輻射引起的角質(zhì)形成細(xì)胞非典型性增生的一種癌前病變，可能發(fā)展為侵襲性鱗狀細(xì)胞癌[1,2]，亦可能轉(zhuǎn)化為其他非黑素皮膚癌（non melanoma skin cancer，NMSC）。在臨床上AK表現(xiàn)為紅斑、丘疹或斑塊，通常邊界不清，可被附著的干性鱗屑所覆蓋，常發(fā)生于皮膚白皙患者的日光暴露部位，如面部、頭皮、頸部，肩部、前臂及手背等，其中頭部、頸部和前臂占所報(bào)告病變的75%[3]。病變?yōu)閱伟l(fā)或多發(fā)，其顏色從粉紅色到紅色或褐色不等。臨床上，AK可分為3級(jí)：Ⅰ級(jí)，輕微可見和可觸，觸診比視診明顯；Ⅱ級(jí)，可見和可觸，輕微角化過度；Ⅲ級(jí)，明顯可見和角化過度[4]。對(duì)于AK的檢查，有時(shí)觸診比視診更容易發(fā)現(xiàn)，特別是對(duì)于Ⅰ級(jí)AK。在皮膚鏡檢查中AK主要具有基底假網(wǎng)狀紅斑、毛囊周圍白暈、表面黃白色鱗屑、多形的血管結(jié)構(gòu)、草莓樣結(jié)構(gòu)（靶形毛囊）、玫瑰花瓣征、毛囊周圍點(diǎn)和球及環(huán)形顆粒狀結(jié)構(gòu)等特征[5,6]，皮膚鏡對(duì)AK的診斷具有較高的敏感性和特異性，分別為98.7%和95%[3]。

目前AK的治療方法，可以分為皮損定向療法和區(qū)域定向療法[7]。皮損定向療法適用于單個(gè)或孤立的AK，而區(qū)域定向療法更適用于多個(gè)AK，因?yàn)閰^(qū)域定向療法也能解決光化損傷區(qū)域的亞臨床變化。皮損定向療法包括：冷凍、激光、手術(shù)和刮除治療；區(qū)域定向療法包括：氟尿嘧啶（fluorouracil，F(xiàn)U）、雙氯芬酸凝膠、化學(xué)剝離、咪喹莫特和PDT治療[4]。手術(shù)治療雖具有高清除率，但由于局部損毀性嚴(yán)重，尤其是對(duì)腫瘤面積較大、病變部位特殊者會(huì)產(chǎn)生明顯的外觀和功能損害，臨床應(yīng)用受到一定限制；而冷凍、電灼等方法常常治療不徹底且容易遺留瘢痕；局部外用藥物雖然美容效果好，但清除率低，復(fù)發(fā)率高。PDT作為一種治療方法，在歐洲已被批準(zhǔn)用于治療AK、原位鱗狀細(xì)胞癌和一些基底細(xì)胞癌，具有良好的清除率和令人滿意的美學(xué)效果[8]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在考慮美容因素的前提下，5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（ALA-PDT）是實(shí)現(xiàn)AK完全緩解的最有效方法[9]。PDT具有較高的緩解率及較低的復(fù)發(fā)率，陳年等[10]一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)12例光線性角化病患者經(jīng)過3～5次ALA-PDT后，完全緩解11例，1例部分緩解的患者皮損位于前臂，經(jīng)5次治療皮損縮小后行手術(shù)切除；1例3個(gè)月后復(fù)發(fā)，再次行3次PDT后完全緩解，未再復(fù)發(fā)。2015年《ALA-PDT臨床應(yīng)用專家共識(shí)》表明ALA-PDT可作為AK的治療方法之一，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)I級(jí)，尤其適用于頭面部、多發(fā)性或大面積AK皮損的治療。目前臨床上主要應(yīng)用ALA-PDT治療，本文對(duì)ALA-PDT治療AK應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 PDT的作用原理

PDT是一種以光敏劑、適當(dāng)波長的光和氧相互作用為基礎(chǔ)的局部治療方法[11]。通過使用光敏劑和特定波長的光源產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），然后通過光化學(xué)反應(yīng)破壞靶病變組織[12]。光敏劑可選擇性聚集在發(fā)育不良角質(zhì)形成細(xì)胞中，隨后在光敏劑特定吸收光譜的波長下被激活。照射可激活多種細(xì)胞因子如前列腺素E2（prostaglandin E，PGE-2）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-2、腫瘤壞死因子α（TNF-α），通過這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的光化學(xué)機(jī)制，產(chǎn)生ROS。這些過程刺激細(xì)胞死亡，導(dǎo)致壞死或凋亡和血管內(nèi)皮損傷[5]。PDT的光敏劑分為氨基酮戊酸（aminolevulinic acidi，ALA）和甲基氨基酮戊酸（methyl aminolevulinate，MAL），為原卟啉 IX（protoprophyrin IX，PpIX）的前體，De Oliveira等[13]一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，兩種氨基酮戊酸衍生物在治療過程中的療效和疼痛無顯著性差異。

2 PDT的光線性角化病適應(yīng)證

①適合的AK類型： 主要適應(yīng)于Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)AK，對(duì)于角化過度的Ⅲ級(jí)AK，PDT前需徹底刮除表面角化物質(zhì)。②年齡較大，難以耐受手術(shù)，要求保守治療的患者。③腫瘤較大、較多或靠近瞼緣等特殊部位致腫瘤難以切除干凈，如唇部的光化性唇炎。④擔(dān)心手術(shù)遺留明顯瘢痕的患者。⑤不除外手術(shù)殘留且拒絕再手術(shù)者。

3 PDT的分類

3.1 傳統(tǒng)PDT

傳統(tǒng)PDT（conventional-PDT，c-PDT）根據(jù)光源分類分為紅光PDT、藍(lán)光PDT，也有報(bào)道應(yīng)用綠光作為PDT的光源。每種光敏劑的光化學(xué)反應(yīng)均是在可見光光譜中特定波長的光源照射下發(fā)生的，在可見光光譜中有4個(gè)卟啉吸收峰，其中最大的是藍(lán)光光譜，在 410 nm 處，在 540 nm、580 nm 和 635 nm處有較小的吸收峰，藍(lán)光光譜（440～485 nm）穿透深度為1～2 mm，一般用于治療淺表病變。紅光（625～740 nm）穿透深度比藍(lán)光更深，可達(dá)3 mm，更適合治療較厚的病變[3]。臨床上可根據(jù)AK皮損的厚度來選擇合適的光源。

3.2 日光PDT

日光PDT（daylight-PDF，DL-PDT）是近年來研究的治療方法，較c-PDT溫和，可以有效減少與輻射相關(guān)的不良反應(yīng)，特別是減少患者的疼痛，主要適應(yīng)于Ⅰ級(jí)AK。在涂抹光敏劑后無需封包，30 min內(nèi)開始日光照射，因此可顯著減輕疼痛[14]。DL-PDT用于大面積AK 的治療[15]，但其穿透深度較淺，主要用于治療非色素性Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)AK。DL-PDT需要干燥和溫暖的天氣條件，在天氣條件不適宜時(shí)，人工白光發(fā)光二極管可作為一種有效的替代光源[16]。

DL-PDT和c-PDT的長期療效、安全性和耐受性在一項(xiàng)個(gè)體自身對(duì)照對(duì)比研究中進(jìn)行了評(píng)估。在3個(gè)月的隨訪中，接受c-PDT與DL-PDT治療的病變完全緩解率分別為80.6%和78%，而在12個(gè)月的隨訪中，接受c-PDT與DL-PDT治療的病變完全緩解率分別為73.3%和71.8%。Ⅱ級(jí)病變對(duì)c-PDT的反應(yīng)更好，而DL-PDT的耐受性更好[17]。

3.3 聯(lián)合PDT

聯(lián)合PDT是PDT聯(lián)合局部外用藥物或局部處理，以達(dá)到更好的治療效果。常見的是手術(shù)或冷凍后與PDT聯(lián)合治療或激光輔助PDT治療，包括微針輔助PDT和PDT術(shù)后局部干預(yù)，如咪喹莫特，F(xiàn)U或巨大戟醇甲基丁烯酸酯（ingenol mebutate）[18,19]。

4 PDT療效的影響因素

4.1 AK的嚴(yán)重程度（皮損的厚度）

PDT主要適用于Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)的皮損，Ⅲ級(jí)皮損的表面通常有較厚的角化物質(zhì)，阻礙ALA或MLA的滲透，即使是刮除后也會(huì)有或多或少的鱗屑及硬殼，因此效果不及Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)AK，需增加PDT的次數(shù)才能達(dá)到較好的效果。

4.2 皮膚的準(zhǔn)備與治療前的預(yù)處理

對(duì)于較肥厚的AK，治療前需要對(duì)皮損進(jìn)行預(yù)處理，以破壞皮膚屏障并增加光敏劑的滲透和吸收，有利于更多光敏劑轉(zhuǎn)化成PpIX。在PDT前對(duì)角化過度的病變實(shí)施刮除術(shù)，以提高光敏劑的滲透性，并去除結(jié)痂或角化成分是一項(xiàng)常規(guī)處理，尤其是對(duì)于角化過度的Ⅲ級(jí)AK及進(jìn)行多次PDT的患者。在治療前適當(dāng)敷用角質(zhì)溶解劑，可促進(jìn)光敏劑的滲入。Gholam等[20]回顧性比較MAL-PDT前處理與刮除術(shù)（n=15）、10%水楊酸（n=15）和40%尿素乳膏（n=14）的療效，聯(lián)合刮除術(shù)的有效率最高，為68.5%，其次是水楊酸（61.4%）和尿素乳膏（60.8%），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外還可以用激光、微針、膠布反復(fù)粘貼及微晶磨皮術(shù)處理病變部位，以提高PDT的治療效果。一項(xiàng)薈萃分析（包括7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）表明激光輔助PDT在治療AK方面比PDT或激光單一療法更有效，但患者的痛苦程度并沒有增加。激光輔助PDT的清除率明顯高于PDT單獨(dú)治療[17]。在一項(xiàng)個(gè)體內(nèi)試驗(yàn)中，經(jīng)過數(shù)次物理預(yù)處理后，對(duì)原PpIX在PDT中的富集進(jìn)行了比較研究，其中以激光燒蝕（plulsed laser deposition，AFL）分級(jí)治療效果最好，其次為微晶磨皮術(shù)、微針和刮除術(shù)[21]。

4.3 光源類型

藍(lán)光光譜（440～485 nm）穿透深度為1～2 mm，一般用于治療淺表病變。紅光（625～740 nm）穿透深度可達(dá)3 mm，在治療較厚的病變時(shí)更可取[3]。因此對(duì)于同一皮損而言，紅光PDT的效果優(yōu)于藍(lán)光PDT，所以臨床上較常應(yīng)用紅光作為光源。

4.4 光敏劑封包的時(shí)間

光敏劑封包的一般時(shí)間為3～4 h，封包時(shí)間過短，則PpIX在腫瘤細(xì)胞中積累不足，達(dá)不到理想的治療效果；封包的時(shí)間過長，雖然可以增加PpIX在腫瘤細(xì)胞中的累積，但治療效果并不增強(qiáng)。對(duì)于DL-PDT則無需封包。Nissen等[22]研究了不同干預(yù)措施是否可以增加AK病變中的PpIX累積，以提高M(jìn)AL-PDT對(duì)四肢的療效。在光照前3 h或21 h，選擇4個(gè)對(duì)稱的手背區(qū)域進(jìn)行刮除或不刮除的預(yù)處理。延長MAL應(yīng)用至21 h導(dǎo)致PpIX在治療病灶中的累積增加，但沒有產(chǎn)生更好的治療結(jié)果。未經(jīng)刮除術(shù)處理的AK由于PpIX積累不足，清除率降低。此外，光敏劑的濃度（10%～20%）也影響PDT的療效，研究表明20%的ALA臨床上應(yīng)用最多，效果最好[23]。

4.5 患者的免疫狀態(tài)

器官移植的患者因長期應(yīng)用免疫抑制劑的治療，其免疫功能降低。PDT 在器官移植受者中療效的降低可能與大量的上皮內(nèi)病灶、更顯著的角化過度、對(duì)治療反應(yīng)差的部位（如手背部）占比更高，以及局部繼發(fā)性免疫應(yīng)答的改變有關(guān)[24]。在PDT 應(yīng)用前，應(yīng)用點(diǎn)陣激光預(yù)處理皮損區(qū)域，有助于提高PDT在器官移植受者中的療效，并增強(qiáng)患者的耐受性[25]。

4.6 血清維生素D水平

維生素D被看作是一種激素或激素前體，參與機(jī)體的多種功能，與多種類型的腫瘤有關(guān)。它能夠調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，促進(jìn)其死亡；阻止紫外線誘導(dǎo)的突變，增強(qiáng)突變修復(fù)。Moreno等[26]的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D可能是AK對(duì)PDT反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，血清中的高維生素D水平可提高PDT對(duì)AK的治療效果。Galimberti[27]也證明了日光介導(dǎo)的MAL-PDT在治療前局部應(yīng)用鈣泊三醇軟膏的優(yōu)越性。維生素D增強(qiáng)AK對(duì)PDT反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，可能涉及其對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和凋亡的復(fù)雜影響。

5 PDT相關(guān)的不良反應(yīng)及處理

PDT的主要不良反應(yīng)是光照時(shí)劇烈的疼痛感，有時(shí)患者甚至無法忍受，需要中斷或終止治療過程。對(duì)于疼痛的處理包括照射前給予口服止疼藥，局部浸潤麻醉或使用鎮(zhèn)痛泵，但局部給予麻醉藥的皮下注射由于水腫可能影響PDT的有效滲透深度。其他的不良反應(yīng)包括紅斑、大皰、短暫水腫、滲液、結(jié)痂。這些不良事件大多在PDT后2周內(nèi)消失，一般不需要處理。對(duì)于局部形成大皰的，可抽取皰液后，給予10%高滲鹽水外敷。也有在PDT 2周后發(fā)生不良反應(yīng)的案例。Wollina等[28]報(bào)道應(yīng)用PDT治療1例老年男性患者頭皮的AK，光損傷區(qū)域2周后出現(xiàn)頭皮紅斑痤瘡和眼瞼結(jié)膜炎，給予患者口服小劑量多西環(huán)素（40 mg緩釋膠囊，每日1粒），10 d內(nèi)好轉(zhuǎn)。

6 展望

PDT是皮膚病學(xué)中一種通用的無創(chuàng)治療方法，具有精準(zhǔn)靶向治療、可治療隱匿性病變、可重復(fù)治療、可姑息治療、可與手術(shù)聯(lián)合治療等多種優(yōu)勢，并且具有良好的臨床和美容效果，能夠減少黑素的產(chǎn)生、改變黑素的分布、減少皺紋和增加膚色。對(duì)于AK的治療主要適應(yīng)于多發(fā)性Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)AK和光損傷區(qū)域的治療，也可嘗試用于Ⅲ級(jí)AK的治療。不良反應(yīng)雖然較常見，但屬于暫時(shí)性的。在評(píng)價(jià)PDT療效方面可以應(yīng)用皮膚鏡觀察AK治療前后皮膚鏡影像特征改變，精準(zhǔn)判定療效。PDT在皮膚腫瘤治療方面具有良好的應(yīng)用前景與發(fā)展前景，其更多優(yōu)點(diǎn)與應(yīng)用有待進(jìn)一步地研發(fā)。