鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在2型糖尿病治療中的研究進(jìn)展

張雅靜

(天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院代謝病科，天津市內(nèi)分泌研究所，國(guó)家衛(wèi)健委激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300134)

糖尿病目前已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康最主要的非傳染性疾病[1]，預(yù)防和控制糖尿病并發(fā)癥發(fā)生至關(guān)重要，而藥物治療是目前主要的手段之一。胰島素抵抗和胰島素分泌相對(duì)不足是2型糖尿病(T2DM)主要病理生理基礎(chǔ)，目前臨床常用的降糖藥物有：磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、糖苷酶抑制劑、DPP-4酶抑制劑、胰島素。2017年中國(guó)糖尿病防治指南提出[2]：T2DM降糖不能僅僅關(guān)注降糖治療，還要注重降糖以外的綜合管理，包括心血管獲益、腎臟保護(hù)、減重、改善胰島素抵抗、改善血脂譜，而傳統(tǒng)的降糖藥物存在著諸多局限，因此，近年來(lái)，一種新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)受到了廣泛關(guān)注。本文就SGLT-2i在2型糖尿病治療中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 SGLT-2i的降糖機(jī)制

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)負(fù)責(zé)葡萄糖重吸收，有SGLT1和SGLT2兩種，其中SGLT1主要在腸道上皮細(xì)胞表達(dá)，是腸道吸收葡萄糖和半乳糖的轉(zhuǎn)運(yùn)體，對(duì)于腎近曲小管葡萄糖的重吸收作用甚微。SGLT2主要表達(dá)于近端腎小管，正常情況下，腎臟每天濾過(guò)約160～180 g葡萄糖，濾過(guò)的葡萄糖被全部重吸收，SGLT-2i通過(guò)選擇性地抑制位于腎臟近曲小管的SGLT2，能夠阻斷大約90%葡萄糖的重吸收[3]，增加尿糖排泄，從而發(fā)揮降糖作用。

目前，臨床上應(yīng)用的SGLT-2i類(lèi)降糖藥物主要有達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)、恩格列凈((Empagliflozin)[4]，此類(lèi)降糖藥物作用機(jī)制不促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，而且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]，降糖作用機(jī)制獨(dú)立于胰島素抵抗發(fā)揮作用，雖然不直接保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，但通過(guò)降低血糖可以達(dá)到解除高糖毒性，其滲透性利尿作用導(dǎo)致的熱量丟失有助于減輕體重[6]，進(jìn)一步緩解胰島素抵抗，而達(dá)到改善胰島功能的作用[7-9]。

2 SGLT-2i抑制劑的降糖療效

由于SGLT-2i的作用靶點(diǎn)主要為近端腎小管，SGLT-2i與其他類(lèi)型降糖藥物都可聯(lián)合使用。近年來(lái)，大量文獻(xiàn)[10-15]報(bào)道，無(wú)論是單藥降糖治療還是與二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥、DPP-4抑制劑、磺脲類(lèi)降糖藥或胰島素聯(lián)合使用，均能明顯降低糖尿病患者血糖水平，提高HbA1c達(dá)標(biāo)率。

一項(xiàng)臨床薈萃分析[16]結(jié)果表明，SGLT-2i單藥治療可以降低HbA1c水平達(dá)0.37%～1.16%，而在與二甲雙胍的聯(lián)合治療的患者都具有良好的耐受性和安全性，且降糖效果顯著，所有聯(lián)用SGLT-2i降糖治療的患者在達(dá)到HbAlc<7%比例均優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。有研究[17]表明，吡格列酮口服降糖控制欠佳的患者，聯(lián)合恩格列凈10 mg或20 mg治療后，與基線相比HbA1c分別下降了0.6%和0.7%，HbA1c的達(dá)標(biāo)率分別為23.8%和30.0%。另有研究[18]顯示，初發(fā)2型糖尿病患者分別隨機(jī)使用西格列汀100 mg·d-1單藥治療或恩格列凈10 mg·d-1單藥治療，恩格列凈25 mg·d-1組的HbAlc降幅明顯優(yōu)于西格列汀組。RIDDERSTR?LE等[19]對(duì)二甲雙胍單藥治療后血糖仍然控制不欠佳的2型糖尿病患者，分別隨機(jī)給予聯(lián)合恩格列凈25 mg·d-1或格列美脲1～4 mg·d-1治療觀察104周后，結(jié)果表明，在減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，接受恩格列凈治療組HbAlc的下降幅度大于格列美脲組(P<0.05)。陳曉蕾等[20]將胰島素治療不佳的T2DM患者聯(lián)合達(dá)格列凈后發(fā)現(xiàn)，胰島素聯(lián)合達(dá)格列凈降糖治療后能有效控制T2DM的血糖達(dá)標(biāo)，并且縮短達(dá)標(biāo)時(shí)間，節(jié)約胰島素使用劑量。

此外，還有其他研究[21]同樣表明，無(wú)論是SGLT-2i單藥治療還是聯(lián)合其他降糖藥物均可有效控制HbA1c達(dá)標(biāo)。

3 SGLT-2i降糖以外的獲益

SGLT-2i除降糖作用以外，還包括改善胰島β細(xì)胞功能、改善血脂譜、減少氧化應(yīng)激等，這些都對(duì)糖尿病心腎保護(hù)、減重、降壓、降脂等遠(yuǎn)期預(yù)后帶來(lái)很大獲益。

3.1 心臟保護(hù)作用

我國(guó)2型糖尿病患者以老年患者居多，糖尿病是冠心病發(fā)病的高危因素，糖尿病患者冠心病的發(fā)病率是正常人的2～4倍，高齡的2型糖尿病患者較非糖尿病患者更易發(fā)生心力衰竭[22]。理論上，SGLT-2i可以通過(guò)降糖作用進(jìn)一步降低糖基化蛋白水平，改善心肌重構(gòu)，限制己糖胺通路的激活，進(jìn)而改善心肌細(xì)胞鈣信號(hào)和有氧代謝[23-24]。目前，大量循證醫(yī)學(xué)研究也同樣證實(shí)，SGLT-2i對(duì)于心血管具有一定的保護(hù)作用。2015年，ZINMAN等[25]進(jìn)行的EMPA-REG OUTCOME研究，第一次證實(shí)SGLT-2i類(lèi)藥物可以降低臨床心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率。高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、高尿酸血癥均是糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素，均可增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，或是互為促進(jìn)，加速心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。SGLT-2i可通過(guò)調(diào)控血壓、血脂、尿酸，降低心衰發(fā)生率，KOSIBOROD等[26-27]的研究同樣證實(shí)，SGLT-2i能夠降低患者心衰住院率、病死率以及復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，進(jìn)一步為SGLT-2i帶來(lái)的心臟獲益提供了有力的證據(jù)。

3.2 腎臟保護(hù)作用

糖尿病腎病(DKD)是糖尿病最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要原因[28]。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥等多種因素共同作用的結(jié)果[29-30]。目前，針對(duì)糖尿病腎病的有效治療主要是通過(guò)調(diào)控血糖、血壓、血脂等危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)，以及使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑降低尿蛋白和延緩腎功能惡化，SGLT-2i可能通過(guò)降糖、緩解腎高濾過(guò)狀態(tài)、降低蛋白尿、氧化應(yīng)激和減輕慢性炎癥等作用，而達(dá)到腎臟保護(hù)作用。并且EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58這3個(gè)大型臨床試驗(yàn)[31-33]結(jié)果均表明，SGLT-2i在降糖的同時(shí)，確實(shí)降低了腎臟復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)了腎臟的保護(hù)作用。EMPA-REG試驗(yàn)[34]研究顯示，在使用恩格列凈組的4091例2型糖尿病患者中有459例進(jìn)展至大量蛋白尿(11.2%)，2033例安慰劑對(duì)照組中有330例進(jìn)展至大量蛋白尿(16.2%)；與安慰劑組相比，恩格列凈組使患者進(jìn)展至大量蛋白尿的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度降低了38%(P<0.05)。

3.3 減輕體重

超重、肥胖是胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生的病理、生理基礎(chǔ)，目前，已有多項(xiàng)研究[35-37]證實(shí)，SGLT-2i在降糖的同時(shí)具有減輕體重的作用。其減重機(jī)制可能與滲透性利尿，尿糖排除增多，使得多余熱量排出體外，產(chǎn)生減輕體重效應(yīng)。此外，SGLT-2i還可以通過(guò)解除高糖毒性、增加外周組織胰島素敏感性，減少炎癥因子分泌等作用，減輕胰島素抵抗，減少外源性胰島素使用量，也有助于體重減輕。BOLINDER等[38]運(yùn)用雙能X線掃描顯示，SGLT-2i導(dǎo)致的體重下降的75%均來(lái)自脂肪組織，核磁共振掃描顯示，腹部皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪均顯著降低。因其可以減少身體脂肪含量(內(nèi)臟和皮下)，進(jìn)一步減少炎癥因子釋放，形成良性循環(huán)促進(jìn)作用，可進(jìn)一步降低胰島素抵抗、2型糖尿病及冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[39]。

3.4 抑制脂代謝紊亂

脂質(zhì)代謝紊亂是T2DM發(fā)生的主要病理生理改變主要之一，其血脂譜以血清甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低為主要特征，是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素[40]，而低密度脂蛋白膽調(diào)節(jié)固醇(LDL-C)由于易于被氧化修飾，容易通過(guò)血管內(nèi)皮，一直以來(lái)被認(rèn)為更具有形成對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的風(fēng)險(xiǎn)。有研究[41]證實(shí)，SGLT-2i對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂具有抑制作用，該藥物可以降低TG，但是輕度升高LDL、HDL。分析其降低TG的機(jī)理可能是通過(guò)滲透性利尿，促進(jìn)熱量排除，增加對(duì)極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)的清除，并減少肝臟的游離脂肪酸，從而降低TG的生成。SGLT-2i可能由于促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化增強(qiáng)導(dǎo)致LDL、HDL升高，這種輕度升高，尚未見(jiàn)影響糖尿病患者的心臟獲益。

3.5 降壓作用

SGLT-2i通過(guò)滲透性利尿以及促進(jìn)尿液排出而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而發(fā)揮降壓作用[42-44]，進(jìn)一步減輕心臟后負(fù)荷，降低心肌耗氧量，是合并冠心病患者心臟獲益。EMPA-REG OUTCOME研究[25]證實(shí)，收縮壓每降低2 mmHg可使冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低7%，使卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)降低10%。

3.6 其他作用

除上述作用，SGLT-2i的額外獲益還包括改善胰島β細(xì)胞功能、抗氧化應(yīng)激、降低血尿酸等[45]，SGLT2i在直接降低血糖的基礎(chǔ)上，通過(guò)解除高糖毒性、增加骨骼肌的胰島素敏感性、改善血脂異常、抗炎、抗氧化應(yīng)激等多種機(jī)制改善T2DM患者胰島素抵抗，可以使得糖尿病患者遠(yuǎn)期獲益。血清尿酸水平是糖尿病腎病進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因子，尿酸可能通過(guò)促進(jìn)腎臟炎癥以及改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)、尿酸結(jié)晶形成腎結(jié)石而造成腎臟的損傷。SGLT-2i在促進(jìn)尿糖排泄的同時(shí)，抑制集合管尿酸重吸收，使得尿酸排泄增加，降低血尿酸水平，使糖尿病腎病患者獲益。

4 SGLT-2i的不良反應(yīng)

目前，臨床上使用SGLT-2i常見(jiàn)的不良反應(yīng)有酮癥、泌尿生殖系統(tǒng)的感染、低血糖、骨折、下肢截肢等。SGLT-2i導(dǎo)致的酮癥酸中毒多為“血糖正常的酮癥酸中毒”，SGLT-2i能夠促進(jìn)能量代謝底物從碳水化合物轉(zhuǎn)為脂質(zhì)，同時(shí)減少胰島素分泌、增加胰高血糖素釋放，進(jìn)而促進(jìn)酮體的產(chǎn)生。而SGLT-2i增加尿糖排泄而導(dǎo)致泌尿生殖系感染多與局部葡萄糖濃度增加有關(guān)[46]，高糖環(huán)境為細(xì)菌和真菌生長(zhǎng)提供了很好的生存環(huán)境，因此，使用SGLT-2i的糖尿病患者，尿生殖道感染概率增加。骨折、下肢截肢是否與SGLT-2i有關(guān)，目前尚無(wú)明確定論，大部分研究認(rèn)為SGLT-2i導(dǎo)致骨折與低血容量、體位性低血壓、糖尿病神經(jīng)病變等因素有關(guān)，而非以骨代謝物、骨密度及骨折率為主要觀察終點(diǎn)，所以目前SGLT-2i是否造成骨折、下肢截肢相關(guān)證據(jù)尚顯不足。

5 總結(jié)與展望

SGLT-2i是一種降糖機(jī)制獨(dú)特的新型降糖藥物，這種藥物的降糖作用與體內(nèi)葡萄糖濃度和腎小球?yàn)V過(guò)率相關(guān)，治療過(guò)程中低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低，在降糖之外還可以使患者獲得包括心腦血管、腎臟保護(hù)等降糖以外的獲益，常見(jiàn)的不良反應(yīng)是酮癥、泌尿道生殖系統(tǒng)感染，因其臨床研究觀察期限尚短，故臨床使用需嚴(yán)格遵循適應(yīng)證，適量飲水、保持小便通暢、監(jiān)測(cè)血糖和酮體，規(guī)避不必要的副作用發(fā)生。