聚己內(nèi)酯在口腔領(lǐng)域應(yīng)用研究進(jìn)展

黃超強，朱海華，胡濟安★

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310028；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院/浙江大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院/浙江省口腔生物醫(yī)學(xué)研究重點實驗室，浙江 杭州 310006）

0 引言

近年來，可生物降解聚合物作為一種生物材料在制藥、醫(yī)療和生物醫(yī)學(xué)工程等多個領(lǐng)域中被廣泛應(yīng)用，應(yīng)用主要涉及藥物傳遞系統(tǒng)、人工植入物和組織工程中的功能材料等方面。脂肪族聚酯是合成類可生物降解聚合物中極其重要的一種[1]，其特點是在人體內(nèi)具有良好的生物降解性、較高的水解性和良好的生物相容性。聚己內(nèi)酯，英文名稱Poly(εcaprolactone)，是可生物降解脂肪族聚酯的成員之一，作為生物材料在手術(shù)縫合、藥物傳遞系統(tǒng)方面發(fā)揮重要作用。聚己內(nèi)酯的主要優(yōu)勢在于：①食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)可用于人類；②良好的可生物降解性；③與眾多其他聚合物的相容性；④良好的可加工性能，能夠制造出各種結(jié)構(gòu)和形式；⑤熱穩(wěn)定性高，易于熔融加工；⑥相對較低的制作成本[2-3]。聚己內(nèi)酯材料在組織工程領(lǐng)域已經(jīng)引起了廣泛的重視，本文旨在討論聚己內(nèi)酯材料在口腔醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展。

1 聚己內(nèi)酯的合成

早在20 世紀(jì)30年代就已有通過ε-己內(nèi)酯的開環(huán)聚合制備聚己內(nèi)酯的研究[4]，此后各國學(xué)者在聚己內(nèi)酯的動力學(xué)行為以及聚合機理等方面等都做了大量研究，開發(fā)了各類高活性的催化劑。通常誘導(dǎo)聚己內(nèi)酯開環(huán)聚合的體系包括：①活潑氫引發(fā)體系；②陽離子型催化劑；③陰離子型催化劑；④配位聚合型催化劑；⑤光激活催化劑。目前，已有許多催化劑被證實可用于ε-己內(nèi)酯的開環(huán)聚合[5-7]，辛酸亞錫是其中一種具有代表性的催化劑，具有較高的功效和低毒性，常用于ε-己內(nèi)酯的開環(huán)聚合。

2 聚己內(nèi)酯在口腔醫(yī)學(xué)的應(yīng)用

2.1 藥物傳遞系統(tǒng)

目前納米藥物載體技術(shù)正受廣泛關(guān)注，此技術(shù)可以提高相應(yīng)藥物的療效、特異性、耐受性和治療指數(shù)[8-13]。這些納米封裝藥物在降解時間、與生物環(huán)境的相互作用、增強對選定組織的吸收、生物利用度、藥物持續(xù)時間和改善細(xì)胞內(nèi)滲透等方面具有許多優(yōu)勢[14]。

根據(jù)聚合物納米顆粒的應(yīng)用需求和封裝藥物類型的不同，目前已經(jīng)有各種方法來制備聚合物納米顆粒[15]，主要可分為：①單體聚合形成聚合物納米粒子；②聚合物后分散形成納米粒子；③結(jié)構(gòu)規(guī)整的兩親性聚合物在水介質(zhì)中自組裝形成納米粒子。聚己內(nèi)酯是聚合物后分散形成納米粒子中的佼佼者，由于其還具有良好的可生物降解性，非常適合作為給藥載體。可生物降解的納米顆?？梢酝ㄟ^改善生物利用度，溶解度和保留時間來提高各種水溶性/不溶性藥物和生物活性分子的治療價值[16]。這些納米顆粒被廣泛地用于各種生物活性分子和藥物的納米封裝?？缮锝到獾木酆衔锛{米顆粒在封裝藥物方面被高度認(rèn)可，因為它們在藥物傳遞系統(tǒng)中顯示出極大的優(yōu)勢。此類納米顆粒具有受控/持續(xù)釋放特性，其亞細(xì)胞大小顯示出與組織和細(xì)胞高度的生物相容性[17]。除此之外，這些納米藥物還有在血液中穩(wěn)定、無不良反應(yīng)，不會引起血栓形成，無免疫原性，無炎性反應(yīng)，不激活嗜中性粒細(xì)胞，可生物降解等優(yōu)點，并且適用于各種分子，例如藥物、蛋白質(zhì)、肽或核酸[18]。聚己內(nèi)酯可通過溶劑蒸發(fā)法和自發(fā)乳化/溶劑擴散法等制備納米顆粒。

聚己內(nèi)酯在生理條件下（例如在人體中）會通過其酯鍵的水解而降解，因此在藥物輸送中受到了廣泛的關(guān)注。由于其降解速度相對于其他聚合物來說較慢，使用聚己內(nèi)酯制備長期可植入裝置尤為令人關(guān)注。早在20 世紀(jì)70年代Pitt和Schindler 就提出聚己內(nèi)酯及其共聚物可作為載體應(yīng)用于藥物的持續(xù)皮下給藥[19]。Kyun和他的同事[20]將米諾環(huán)素嵌于聚己內(nèi)酯和聚乙二醇制備的膜中，進(jìn)行藥物釋放動力學(xué)及體外抗菌活性研究。結(jié)果顯示，通過在聚己內(nèi)酯中嵌入米諾環(huán)素，可以實現(xiàn)藥物在牙周袋中長達(dá)7天的持續(xù)釋放，有利于消除牙周袋中的致病菌群和減輕牙周疾病導(dǎo)致的炎癥，在細(xì)胞毒性試驗中該膜對人牙齦成纖維細(xì)胞沒有明顯的細(xì)胞毒性。Kim 等[21]探究30%濃度米諾環(huán)素的聚己內(nèi)酯膜對成人牙周炎微生物的影響，結(jié)果顯示前四周螺旋體和桿菌的比例顯著減少，球菌的比例相應(yīng)增加；細(xì)菌總量和腐蝕艾肯菌在2 周內(nèi)持續(xù)減少，產(chǎn)黑色素擬桿菌和核梭形桿菌總數(shù)在8 周內(nèi)持續(xù)減少。Zamani 等[22]使用電紡法制備出含有苯甲酸甲硝唑的聚己內(nèi)酯納米纖維并將其應(yīng)用于牙周炎的治療，體外釋藥研究表明，藥物的突釋率較低，藥物的持續(xù)釋放時間至少可持續(xù)19d，溶劑配比和藥物濃度會影響藥物釋放速率。Lan 等[23]研發(fā)了一種使用可生物降解的定制環(huán)將抗菌劑局部遞送至牙種植體植入部位的新方法，體外釋放研究表明，純藻酸鹽環(huán)在放置后最初幾小時內(nèi)顯示出甲硝唑的爆發(fā)釋放，而聚己內(nèi)酯/藻酸鹽復(fù)合環(huán)產(chǎn)生中等程度的釋放，并可持續(xù)超過4 周的時間，并可通過改變聚己內(nèi)酯/藻酸鹽的重量比來控制抗菌劑的釋放量，以提供預(yù)防感染所需的最小抑菌濃度。研究顯示該環(huán)具有抑制細(xì)菌生物膜生長的潛力，可達(dá)到預(yù)防細(xì)菌感染如種植體周圍炎的目的。

2.2 根管充填材料

牙根管系統(tǒng)中使用的填充材料牙膠尖已有近100年的歷史，其主要成分為古塔膠。聚己內(nèi)酯與生物活性玻璃相結(jié)合后由于其具有較高的可塑性和可管理性，被研究為一種新的牙髓密封材料Resilon ?，制造商認(rèn)為其在熱充填方面的效果要好于古塔膠，然而Elzubair 等[24]研究表明Resilon ?性能類似于牙膠，具有近似的使用性能，可通過加熱軟化且可以使用氯仿之類的溶劑溶解。為了獲得更好物理性能的材料，需要進(jìn)一步進(jìn)行聚己內(nèi)酯的結(jié)晶動力學(xué)研究。

Alani 等[25]旨在開發(fā)一種新型聚己內(nèi)酯/磷酸鹽玻璃復(fù)合材料，其可作為根部填充劑使用，并能夠釋放離子物質(zhì)，從而在水性環(huán)境中實現(xiàn)根部密封。該研究制備了不同成分的聚己內(nèi)酯-磷酸鐵玻璃復(fù)合材料，并將其充填到離體牙根管模型中，對照組由常用的牙膠充填。統(tǒng)計結(jié)果顯示聚己內(nèi)酯復(fù)合材料的適應(yīng)性明顯優(yōu)于對照組。與浸泡在鹽水中7 天后，實驗組的根尖滲漏顯著少于對照浸泡組。聚己內(nèi)酯-磷酸鹽玻璃復(fù)合材料作為根部填充材料具有良好的潛力，它在不使用根尖封閉劑的情況下能夠在水性環(huán)境中密封根尖。

2.3 可吸收縫線

縫線是傷口閉合應(yīng)用最廣泛的材料，已使用多個世紀(jì)。它們一般由天然或合成聚合物纖維組成。聚合纖維分可吸收的或不可吸收兩種類型?？晌湛p線最重要的優(yōu)點是在生物環(huán)境中具有降解性。在歐洲，聚己內(nèi)酯被認(rèn)為是一種具有優(yōu)秀生物相容性的可吸收縫線。由于聚己內(nèi)酯均聚物的平均降解時間為兩年，對于傷口愈合來說時間過長，因此將聚己內(nèi)酯與其他聚合物合成了共聚物以加速生物吸收速率，這種商業(yè)化單絲縫線被命名為Monacryl。Bezwada 等[26]研究結(jié)果表明，Monocryl 縫合線具有良好的縫合性能，通過組織時阻力很小并具有優(yōu)異的拉伸性能。

2.4 引導(dǎo)骨組織再生生物膜

具有足夠機械強度的骨愈合在包括口腔頜面外科在內(nèi)的許多臨床領(lǐng)域中仍然是一個巨大挑戰(zhàn)。引導(dǎo)骨組織再生術(shù)（guided bone regeneration，GBR）由于可在骨缺損周圍提供空間，防止纖維瘢痕組織侵入骨缺損，從而促進(jìn)骨愈合，已廣泛用作有效骨再生的治療技術(shù)[27]。GBR 過程中使用的生物膜不僅通過防止成纖維細(xì)胞進(jìn)入骨缺損部位來實現(xiàn)屏障功能，而且還通過支持細(xì)胞附著和增殖來改善骨再生?？谇恢羞@些膜被放置在軟組織和再生骨之間，以防止牙齦組織侵入牙槽骨部位[28-29]。

多種可生物降解的聚合物，如聚L-乳酸（PLA）[30]、聚L-乳酸（PLGA）[31]和聚己內(nèi)酯（聚己內(nèi)酯）[32]，因不需要二次手術(shù)去除，已被用于保護再生位點。在這些聚合物中，聚己內(nèi)酯作為一種可生物降解聚合物，具有生物降解慢、可長期保護GBR 位點，使其完全愈合、生物相容性好、藥物滲透性高、抗手術(shù)操作中和手術(shù)后組織引起的機械應(yīng)力好等特點，是制備GBR 生物膜的優(yōu)秀選擇之一。另外聚己內(nèi)酯還有一個優(yōu)點是這種聚合物降解時不會產(chǎn)生局部酸性環(huán)境，不會導(dǎo)致酸中毒[33]。然而直接將聚己內(nèi)酯纖維用于引導(dǎo)骨組織再生時，會因其低剛度、疏水性和較低的生物活性等結(jié)構(gòu)特性而受到影響[34-35]，常用的解決方法是將聚己內(nèi)酯與其他無機物進(jìn)行混合共聚[36]。

Lee 等[37]制備聚己內(nèi)酯-二氧化硅凝膠復(fù)合物膜用以引導(dǎo)骨組織再生，結(jié)果顯示與純聚己內(nèi)酯膜相比，含40%二氧化硅凝膠的混合膜顯示出約5～8倍的強度和彈性模量、更高的生物活性、更好的骨形成能力。體內(nèi)實驗顯示混合膜（22%）新骨形成率和純聚己內(nèi)酯膜（12%）有顯著差異。Fujihara 等[38]使用聚己內(nèi)酯/碳酸鈣復(fù)合納米纖維制備了新型的GBR 生物膜，并根據(jù)不同含量比分為兩類（重量百分比聚己內(nèi)酯：碳酸鈣=75 ∶25和25 ∶75）。體外實驗研究結(jié)果顯示兩種類型的生物膜均有利于成骨細(xì)胞附著和增殖，在成骨細(xì)胞附著方式上沒有顯著差異。Ji[39]等將基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α 摻入聚己內(nèi)酯/明膠混合膜中，制備出了可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞趨化遷移的GBR 生物膜，與不含基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α 的裸膜相比，體內(nèi)實驗中骨形成量增加了6 倍。Cao 等[40]成功將堿性成纖維細(xì)胞生長因子固定于肝素偶聯(lián)聚己內(nèi)酯膜上，制備出了可在3 周內(nèi)持續(xù)釋放堿性成纖維細(xì)胞生長因子的GBR 生物膜，結(jié)果顯示這種膜更有利于成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的附著、增殖和分化。

2.5 頜骨缺損支架

自從出現(xiàn)吻合微血管的游離組織移植技術(shù)后，帶血管蒂骨移植（VBG）已成為口腔頜骨重建的首選治療方法[41]。然而微血管游離組織移植的手術(shù)結(jié)果在很大程度上取決于手術(shù)醫(yī)生的操作和經(jīng)驗。此類手術(shù)還需要大量的醫(yī)院資源配合，例如需要完整的手術(shù)小組、重癥監(jiān)護室和較長的住院時間。此外還需要考慮供體部位的美觀、功能和患者的心理問題等并發(fā)癥。為了避免微血管游離組織移植的沉重負(fù)擔(dān)，口腔頜面外科醫(yī)生開始轉(zhuǎn)向組織工程領(lǐng)域進(jìn)行頜骨重建[42-44]，其潛在優(yōu)勢包括更個性化的重建、手術(shù)時間的縮短、恢復(fù)迅速、供體部位并發(fā)癥最小化[45]。

近年來，組織工程領(lǐng)域三維打印技術(shù)的發(fā)展，使頜骨重建手術(shù)規(guī)劃、手術(shù)操作的速度和精度都得到了提高。目前三維打印技術(shù)已被研究用于制造帶有生長因子的支架，這些支架不僅能夠復(fù)制頜面部缺損的個體解剖特性，而且能夠通過與多種材料、干細(xì)胞和生長因子的組合來優(yōu)化功能和力學(xué)性能[46-47]。其中，聚己內(nèi)酯由于其良好的生物相容性，可降解性和可加工性，是支架材料的優(yōu)秀選擇之一。

Schuckert 等[48]報道了使用結(jié)合自體血清干細(xì)胞（PRP）和重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（rhBMP2）的三維打印聚己內(nèi)酯支架在一位71歲的人類女性患者上重建下頜骨的首例成功臨床病例。該患者因細(xì)菌感染在兩顆種植牙周圍發(fā)生了種植體周圍炎，導(dǎo)致下頜骨前部大面積破壞。該研究在抗生素干預(yù)下移除兩個種植體，并插入針對該臨床病例專門制備的聚己內(nèi)酯支架，支架內(nèi)包含自體血清干細(xì)胞和重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（1.2mg）。在傷口愈合后，對患者進(jìn)行術(shù)后6 個月的放射學(xué)跟蹤檢查下頜前部骨組織生長情況。對新生長的骨骼以及毗鄰的局部骨骼進(jìn)行了活檢，并進(jìn)行了組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示骨骼成分是相同的，并顯示了重要的層狀骨膜反應(yīng)，這表明了該手術(shù)的成功。Park[44]等在比格犬下頜骨缺損上植入內(nèi)含β-磷酸三鈣的聚己內(nèi)酯支架，結(jié)果顯示支架附近出現(xiàn)不與支架接觸的新骨，表明三維打印的多孔聚己內(nèi)酯支架具有促進(jìn)牙槽骨再生方面的潛力。Lee 等[49]進(jìn)一步驗證了聚己內(nèi)酯支架的促進(jìn)成骨能力，他們在成年雄性比格犬的下頜骨上人為制造出臨界尺寸骨缺損，然后在缺損處植入聚己內(nèi)酯/β-磷酸三鈣支架，結(jié)果顯示聚己內(nèi)酯/β 磷酸三鈣支架可以加速缺損處的骨再生，且在支架中加入重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 或自體骨顆?？蛇M(jìn)一步再快新生骨的形成。Rasperini 等[42]提供了第一個將三維打印聚己內(nèi)酯支架應(yīng)用于牙周骨缺損修復(fù)的人類病例，該病例治療后12 個月，治療部位的臨床附著增加了3mm 且無慢性炎癥或支架開裂的跡象，證明該支架有實現(xiàn)牙周重建的潛力，然而13 個月以后支架開始暴露于口腔當(dāng)中導(dǎo)致不得不取出支架。

3 結(jié)論與展望

聚己內(nèi)酯在口腔領(lǐng)域具有廣泛的用途，作為可降解的生物高分子材料之一，聚己內(nèi)酯具有良好的降解性、藥物通透性能，可控制藥物釋藥的濃度和時間等，進(jìn)行長時間的緩慢給藥，是一種理想的藥物載體材料。由于聚己內(nèi)酯的生物相容性好，細(xì)胞易在其中生長，移入人體中不會產(chǎn)生免疫反應(yīng)等優(yōu)點，聚己內(nèi)酯作為生物膜、支架等組織工程材料，在頜骨等缺損修復(fù)中具有潛在的應(yīng)用前景。在過去數(shù)年中，關(guān)于聚己內(nèi)酯的研究不斷的上升趨勢顯示，這種多領(lǐng)域高度通用的可吸收聚合物得到了廣泛認(rèn)可。本綜述中分析了聚己內(nèi)酯及其共聚物在口腔領(lǐng)域的研究進(jìn)展，展現(xiàn)了聚己內(nèi)酯在口腔領(lǐng)域應(yīng)用的多樣性及巨大前景，雖然聚己內(nèi)酯目前的研究大多是在體外及動物身上進(jìn)行，人體研究相對較少，但是相信隨著對聚己內(nèi)酯性能及應(yīng)用的深入研究，聚己內(nèi)酯將在口腔領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。