聯(lián)合高壓氧治療在創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用研究

呂艷麗

（天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 301800）

創(chuàng)面（wound surface）愈合是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，經(jīng)過(guò)出血、炎癥、肉芽組織形成、組織重塑的有序亦交叉影響的4 個(gè)階段進(jìn)行愈合[1]，但容易受到各種內(nèi)外因素的影響，導(dǎo)致部分創(chuàng)面愈合停滯在某個(gè)階段或不能正常按照某一階段進(jìn)行而發(fā)生創(chuàng)面難愈，誘發(fā)繼發(fā)性感染，嚴(yán)重影響原發(fā)病康復(fù)和生活質(zhì)量[2]。因此，臨床及時(shí)有效的治療至關(guān)重要。而隨著對(duì)創(chuàng)面修復(fù)機(jī)制的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)氧氣在創(chuàng)面愈合中發(fā)揮著極其重要的作用，如炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、血管生成、膠原合成等過(guò)程均必須有氧氣的參與[3]。以此為基礎(chǔ)，臨床提出聯(lián)合高壓氧治療方法進(jìn)行創(chuàng)面修復(fù)，但目前對(duì)聯(lián)合高壓氧治療方法尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文就高壓氧治療概述及聯(lián)合高壓氧治療創(chuàng)面修復(fù)的有效性和安全性作一綜述。

1 高壓氧治療概述

1.1 概念 患者在高于一個(gè)大氣壓的環(huán)境里吸入100%的氧治療疾病的過(guò)程叫高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）[4]。臨床高壓氧艙主要包括純氧艙、空氣加壓艙，前者用純氧加壓，穩(wěn)壓后患者直接呼吸艙內(nèi)的氧，后者用空氣加壓，穩(wěn)壓后根據(jù)病情，患者通過(guò)面罩、氧帳吸氧。

1.2 作用機(jī)制

1.2.1 成纖維細(xì)胞 氧充足是成纖維細(xì)胞膠原釋放過(guò)程中的羥基化必備條件，同時(shí)在高壓氧條件下，氧循環(huán)可直接作用于成纖維細(xì)胞膠原合成和血管生長(zhǎng)[5]。白登彥等[6]研究高壓氧對(duì)體外無(wú)血清狀況下成纖維細(xì)胞的直接效應(yīng)，分別以1.0、1.5、2.0、2.5 ATA 的高壓氧處理血清介質(zhì)中人皮膚成纖維細(xì)胞，并對(duì)不同時(shí)間段細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)因子水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示一定壓力高壓氧處理皮膚成纖維細(xì)胞，可調(diào)節(jié)其增殖和部分生長(zhǎng)因子分泌，進(jìn)一步表明高壓氧可通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)因子分泌發(fā)揮作用。由此可見(jiàn)，創(chuàng)面愈合中的氧不僅是一種養(yǎng)料，更是成纖維細(xì)胞通過(guò)特定細(xì)胞信號(hào)通路對(duì)高氧狀態(tài)產(chǎn)生的應(yīng)答。

1.2.2 細(xì)胞凋亡 高壓氧治療會(huì)使大量的氧氣溶解在血液中，血液會(huì)將其轉(zhuǎn)運(yùn)至低氧組織，通過(guò)組織間質(zhì)液促進(jìn)氧擴(kuò)散進(jìn)入間隙空間，從而預(yù)防和減少細(xì)胞凋亡。皮瓣彌補(bǔ)手術(shù)是進(jìn)行重建的主要方式，但缺血組織壞死仍然是皮瓣手術(shù)的主要并發(fā)癥。Wilson DF等[7]動(dòng)物試驗(yàn)中應(yīng)用免疫組織化學(xué)法測(cè)定高壓氧處理的大鼠隨機(jī)皮瓣中織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)作用，結(jié)果顯示高壓氧對(duì)缺血皮瓣的保護(hù)作用與降低凋亡表達(dá)密切相關(guān)。馮偉等[8]研究高壓氧對(duì)缺血?jiǎng)?chuàng)面愈合中凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高壓氧處理第7 天可顯著降低缺血灶的低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）水平，減少肉芽組織中重型粒細(xì)胞數(shù)量、炎性因子環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，同時(shí)與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)高壓可促進(jìn)抗凋亡蛋白表達(dá)，降低裂解因子表達(dá)。以上結(jié)果均可表明高壓氧通過(guò)下調(diào)缺血組織HIF-1α 表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)來(lái)改善創(chuàng)面愈合。Hakkarainen T 等[9]建立細(xì)胞模型研究高壓氧治療對(duì)抗微生物功能和凋亡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1 h/次高壓氧暴露是使中性粒細(xì)胞樣HL-60 細(xì)胞呼吸爆發(fā)活性增加，增強(qiáng)吞噬金黃色葡萄球菌作用，分析認(rèn)為可能是由于高壓氧處理后產(chǎn)生凋亡相關(guān)形態(tài)學(xué)改變有關(guān)?？傊行粤＜?xì)胞凋亡對(duì)清除難愈合創(chuàng)面的炎癥具有重要作用，通過(guò)高壓氧處理，可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞凋亡作用，進(jìn)一步增強(qiáng)抗微生物活性，促進(jìn)創(chuàng)面愈合作用。

1.2.3 血管生成 血管生成是一個(gè)繁復(fù)的過(guò)程，即使部分非血管內(nèi)皮特性生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)錄因子參與血管形成，但血管內(nèi)皮特異性生長(zhǎng)因子仍然是主要調(diào)節(jié)者，包括（VEGF 血管生成素。血管生成需要充足的氧供給，也是創(chuàng)面愈合的基礎(chǔ)。研究證實(shí)[10]，血管生成素與VEGF 共同作用促進(jìn)血管形成因子，其中血管生成素-1 和內(nèi)皮細(xì)胞TEK 酪氨酸激酶相互作用是維持成人血管完整性的重要因素。血管生成素-2是血管生成素-1/內(nèi)皮細(xì)胞TEK 酪氨酸激酶相互作用的天然拮抗劑。Padaki A 等[11]研究中采用高壓氧處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，觀(guān)察血管生成素-1、血管生成素-2、內(nèi)皮細(xì)胞TEK 酪氨酸激酶以及VEGF 的表達(dá)，結(jié)果顯示高壓可增加血管生成素-2 細(xì)胞表達(dá)，但對(duì)血管生成素-1 的表達(dá)不明顯，分析可能是由于血管生成素-1 和血管生成素-2 競(jìng)爭(zhēng)數(shù)量有限的內(nèi)皮細(xì)胞TEK 酪氨酸激酶，從而干擾了血管生成素-1 與內(nèi)皮細(xì)胞TEK 酪氨酸激酶的結(jié)合。因此，特異性誘導(dǎo)內(nèi)皮血管生成素-2 表達(dá)可能是高壓氧誘導(dǎo)血管生成的一個(gè)重要機(jī)制。李雅娟等[12]動(dòng)物模型研究中也指出，高壓氧促進(jìn)創(chuàng)面血管生成和上皮形成的體內(nèi)效應(yīng)，可有效逆轉(zhuǎn)噬細(xì)胞減少造成的上皮和新生血管形成負(fù)面效應(yīng)。Lin SS 等[13]采用不同氧壓治療創(chuàng)面動(dòng)物模型，結(jié)果顯示正常氧壓組創(chuàng)面大小降低顯著優(yōu)于低氧壓組，且肉芽組織顯著增厚，而血管密度卻低于低氧壓組。因此，充足的氧可保證上皮和肉芽形成，低壓氧可增強(qiáng)新生血管形成，該結(jié)論可能是組織對(duì)低壓氧狀況的一種代償反應(yīng)。

1.2.4 核轉(zhuǎn)錄因子κB 重要信號(hào)分子核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear transcription factor κB，NF-κB）廣泛表達(dá)，可調(diào)控多種誘導(dǎo)基因和蛋白表達(dá)。NF-κB 通過(guò)激活一系列應(yīng)答反應(yīng)途徑，從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，進(jìn)一步參與炎性反應(yīng)過(guò)程[14]。NF-κB 誘導(dǎo)氧化應(yīng)激基因表達(dá)是基本特點(diǎn)，高壓狀態(tài)下吸入100%的氧氣，可提高游離氧自由基濃度，造成氧化爆發(fā)，從而改變氧化還原狀態(tài)，而氧化還原信號(hào)通過(guò)減少抗氧化劑容量誘導(dǎo)NF-κB 活化。張?chǎng)蔚萚15]研究顯示，高壓氧治療后NF-κB 表達(dá)顯著增加，進(jìn)一步表明高壓氧誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞中NF-κB 活化可能是高壓氧治療機(jī)制的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

1.2.5 一氧化氮（NO）信號(hào)通路 缺血組織血流恢復(fù)，會(huì)啟動(dòng)炎性反應(yīng)，發(fā)生再灌注損傷。因此，預(yù)防、診斷和治療缺血再灌注損傷對(duì)改善受損組織的存活和功能至關(guān)重要。高壓氧對(duì)組織存活具有積極作用，但缺乏其相關(guān)作用機(jī)制的認(rèn)知，從而阻礙了高壓氧在缺血再灌注損傷中的廣泛認(rèn)可。缺血再灌注中骨骼肌形態(tài)研究顯示[16]，與非缺血對(duì)照比較，微靜脈內(nèi)皮中性粒細(xì)胞數(shù)量增加。而高壓氧治療可減少缺血骨骼肌水腫和壞死，Zhao H 等[17]研究顯示，缺血后的高壓氧治療可減少白細(xì)胞黏附于微靜脈內(nèi)皮，從而減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)缺血再關(guān)注中重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子NO 可減少中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮的黏附，即NO前體注入缺血股直肌和股薄肌后可改善存活率，而注入NO 合酶抑制劑，則不會(huì)改變?nèi)毖獙?dǎo)致的壞死率。張文浩等[18]研究中通過(guò)夾緊骨薄肌動(dòng)脈和靜脈4 h 誘導(dǎo)全面缺血損傷模型，觀(guān)察高壓氧治療缺損損傷中各種NO 合酶抑制劑和NO 清除劑對(duì)中性粒細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示高壓氧減少缺血再灌注誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)中性粒細(xì)胞與細(xì)胞間黏附分子的黏附作用由NO 合酶參與的NO 機(jī)制介導(dǎo)。

1.3 禁忌證 高壓氧治療禁忌證多與氣壓傷相關(guān)。劉學(xué)輝等[19]列出了高壓氧治療禁忌證，其中氣胸是其絕對(duì)禁忌，還包括活動(dòng)性?xún)?nèi)出血及出血性疾病、結(jié)核性空洞形成伴有咯血、嚴(yán)重的上呼吸道感染、慢阻肺、支氣管擴(kuò)張癥、服用某些藥物的情況下、重度鼻竇炎、心臟Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、佩戴有起搏器、高血壓者（＞160/100 mmHg）、癲癇發(fā)作狀態(tài)、未做處理的惡性腫瘤、視網(wǎng)膜脫離、早期妊娠（3 個(gè)月內(nèi)）及幽閉恐懼癥。

1.4 常用治療方法 目前，臨床高壓氧創(chuàng)面修復(fù)治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常用方案為2.0～3.0 ATA，45～90 min/次，每天1 次或每周5 次，總療程20～50 次[20]。對(duì)于治療耐受性較差患者，或存在輕度不適患者，推薦采用吸氧30 min、休息改吸艙內(nèi)空氣5～10 min、再吸氧30 min的間歇吸氧方法。臨床具體治療方法，依據(jù)患者創(chuàng)面具體情況、個(gè)體差異進(jìn)行個(gè)體化治療。

2 聯(lián)合高壓氧治療創(chuàng)面修復(fù)的有效性和安全性

Tejada S 等[21]研究指出，高壓氧作為創(chuàng)面修復(fù)的輔助治療已被批準(zhǔn)，尤其是在糖尿病足、感染創(chuàng)面、創(chuàng)傷創(chuàng)面、皮膚移植、熱燒傷和放射性創(chuàng)面等疾病的治療中高壓氧是一種有效、重要的手段。曾憲忠等[1]在治療老年糖尿病足部慢性潰瘍患者時(shí)，采用高壓氧聯(lián)合抗菌敷料外敷治療，結(jié)果顯示潰瘍愈合時(shí)間短于對(duì)照組，6 個(gè)月愈合率高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異。汪濤等[22]分別應(yīng)用負(fù)壓封閉引流（VSD）和高壓氧聯(lián)合VSD 治療糖尿病足部潰瘍，結(jié)果顯示聯(lián)合組治愈率為49.10%，高于對(duì)照組的28.79%，且潰瘍愈合時(shí)間為（89.10±2.16）d，短于對(duì)照組的（92.45±3.25）d，而兩組并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)差異。由此可見(jiàn)，高壓氧可促進(jìn)糖尿病傷口愈合，縮短愈合時(shí)間，提高愈合效果，同時(shí)不會(huì)增加臨床不良反應(yīng)，應(yīng)用安全性良好。Yu J等[23]納入34 例燒傷患者，分為對(duì)照組和治療組，分別采用組VSD 復(fù)壓封閉引流法治療和VSD 聯(lián)合高壓氧（高壓氧30 min，標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境10 min，高壓氧30 min，1 次/d，持續(xù)治療10 次），結(jié)果顯示治療組治療總有效率為90.34%，高于對(duì)照組的80.23%，且治療組創(chuàng)面愈合時(shí)間短于對(duì)照組。由此提示，燒傷后感染性創(chuàng)面采取VSD 負(fù)壓封閉引流聯(lián)合高壓氧治療效果明確，可促進(jìn)創(chuàng)面加速愈合，提高治療效果，減輕患者痛苦，促進(jìn)患者良好預(yù)后。

因高壓氧治療可使患者體內(nèi)吸入濃度較高的氧氣，加速血液循環(huán)，提高組織細(xì)胞氧供，促進(jìn)血管收縮有力，從而提高傷口組織含氧量，同時(shí)高壓氧可降低創(chuàng)面上炎性反應(yīng)，避免毛細(xì)血管遭受感染性傷害，減小其通透性，進(jìn)一步改善局部血液循環(huán)，緩解創(chuàng)面水腫，降低傷口感染發(fā)生的可能性，進(jìn)而保證患者創(chuàng)面愈合[24-26]。金晶等[27]應(yīng)用高壓氧治療和高壓氧聯(lián)合局部氧療序貫治療四肢慢性創(chuàng)面愈合患者，結(jié)果顯示高壓氧聯(lián)合局部氧療序貫治療患者創(chuàng)面愈合時(shí)間、創(chuàng)面愈合總有效率均高于單純高壓氧治療，同時(shí)大部分創(chuàng)面治療2～3 d 被新鮮肉芽覆蓋，5～7 d 創(chuàng)面縮小約1/4，且臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低。故，高壓氧聯(lián)合局部氧療序貫治療慢性創(chuàng)面愈合效果優(yōu)于單傳高壓氧治療，分析原因可能是由于增加了創(chuàng)面與氧氣的接觸時(shí)間，彌補(bǔ)了患者每日給氧時(shí)間過(guò)短、創(chuàng)面不能直接與氧氣接觸的缺陷[28]，但具體作用機(jī)制和治療效果尚存在爭(zhēng)議，需要臨床大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。梁芳等[29]對(duì)高壓氧預(yù)處理對(duì)皮瓣移植術(shù)后大鼠缺血再灌注損傷炎癥反應(yīng)的影響進(jìn)行研究，結(jié)果顯示與常規(guī)治療相比，高壓氧治療效果顯著，可促進(jìn)血管生成、提高組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平、減少炎癥反應(yīng)等，但并非所有失敗或受損的皮瓣或移植物都對(duì)高壓氧治療有反應(yīng)，需要臨床遠(yuǎn)期觀(guān)察和隨訪(fǎng)進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)

高壓氧治療技術(shù)發(fā)展至今已是較成熟的治療手段，在創(chuàng)面修復(fù)方面，多是高壓氧聯(lián)合其他治療進(jìn)行，通過(guò)對(duì)比分析得出聯(lián)合治療比單純的換藥及其他手段治療效果更優(yōu)。高壓氧治療通過(guò)改善局部微循環(huán)，促進(jìn)新生血管生成，減輕局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)NF-κB 表達(dá)以及介導(dǎo)NO 信號(hào)通路等途徑，促進(jìn)不同類(lèi)型創(chuàng)面的治療。但基因表達(dá)可能存在個(gè)體差異，造成不同患者對(duì)氧負(fù)荷耐受不同，從而導(dǎo)致治療效果存在差異。因此，高壓氧聯(lián)合治療對(duì)創(chuàng)面修復(fù)的作用還需要更多高質(zhì)量的基礎(chǔ)和臨床研究支持，以進(jìn)一步為制定個(gè)體化治療提供依據(jù)。