特應(yīng)性皮炎與腸道及皮膚菌群的相關(guān)性研究

王 瑩，李欽鋒

（天津市兒童醫(yī)院皮膚科，天津 300000）

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis）的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前公認(rèn)與腸道菌群失調(diào)相關(guān)[1]。但是隨著對(duì)特應(yīng)性皮炎更全面和深入的認(rèn)識(shí)，了解到特應(yīng)性皮炎不再是某種特定細(xì)菌的感染，而是皮膚正常微生物整體結(jié)構(gòu)的變化、屏障功能損害[2]。由此推測(cè)，腸道及皮膚菌群在特應(yīng)性皮炎的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著復(fù)雜重要的作用。本文就特應(yīng)性皮炎與腸道菌群、皮膚菌群的相關(guān)性研究進(jìn)展綜述如下，以期為特應(yīng)性皮炎的預(yù)防、療效監(jiān)測(cè)和臨床治療等提供參考。

1 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎臨床主要特點(diǎn)為皮膚干燥、劇烈瘙癢、慢性復(fù)發(fā)性濕疹性皮炎[3]。特應(yīng)性皮炎可發(fā)生在任何年齡，其中約60%以上的患者初發(fā)于嬰兒期，并持續(xù)至青春期，甚至成年后[4]。特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素，其中環(huán)境變化、皮膚屏障破壞會(huì)導(dǎo)致皮膚微生態(tài)改變，而微生態(tài)異常又會(huì)通過多種路徑反過來破壞皮膚屏障[5]。有研究指出[6]，特應(yīng)性皮炎患者皮膚微生物群的多樣性降低，皮膚表面金葡菌定植顯著升高。同時(shí)特應(yīng)性皮炎患者皮膚表面多伴有其他微生物群改變，如鏈球菌、不動(dòng)桿菌等，其與特應(yīng)性皮炎的發(fā)病密切相關(guān)。

2 特應(yīng)性皮炎與腸道菌群

2.1 特應(yīng)性皮炎患者腸道菌群特點(diǎn) 研究指出[7]，特應(yīng)性皮炎患者腸道菌群受多種環(huán)境因素影響，如生活方式、壓力、飲食、環(huán)境污染等，尤其是嬰兒期影響更顯著。李春曉等[8]回顧性分析研究了特應(yīng)性皮炎和腸道菌群的關(guān)系，結(jié)果顯示腸道微生物多樣性與特應(yīng)性皮炎的初發(fā)、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。但也有多中心研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物多樣性與特應(yīng)性皮炎的發(fā)展、發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)。因此，關(guān)于特應(yīng)性皮炎與腸道微生物多樣性的相關(guān)性尚未有定論，不同研究結(jié)果存在差異，需要臨床進(jìn)一步的證實(shí)。Thursby E 等[9]觀察比較健康人群與特應(yīng)性皮炎患者腸道菌群變化情況，結(jié)果顯示特應(yīng)性皮炎患者腸道菌群中大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、梭狀芽孢桿菌比例顯著高于健康人群，而雙歧桿菌擬桿菌比例低于健康人群（P＜0.05）。該結(jié)論表明，特應(yīng)性皮炎患者腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，與健康人群存在差異，但與菌群具體的相關(guān)性還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。研究顯示[10]，特應(yīng)性皮炎患兒腸道菌群中雙歧桿菌比例升高，乳酸桿菌比例下降；同時(shí)與健康人群、輕度特應(yīng)性皮炎患者比較，重度患者腸道中丁酸鹽和丙酸鹽細(xì)菌數(shù)量顯著較少，生物多樣性較低（P＜0.05）。丙酸鹽和丁酸鹽屬于短鏈脂肪酸，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用。但是關(guān)于其對(duì)腸道菌群的改變是否在特應(yīng)性皮炎之前，且如何推動(dòng)特應(yīng)性皮炎的進(jìn)展尚未明確，需要進(jìn)一步探索。總之，腸道菌群變化與特應(yīng)性皮炎具有一定的相關(guān)性，但是其作用機(jī)制、作用時(shí)間以及可能存在的潛在關(guān)聯(lián)還沒有明確的定論和證據(jù)，需要今后不斷的探索。

2.2 腸道菌群影響特應(yīng)性皮炎的途徑 有研究發(fā)現(xiàn)[11]，益生菌可以改變腸道菌群的組成，從而影響宿主免疫細(xì)胞功能，特別是特應(yīng)性皮炎嬰兒。益生菌口服后，可與胃腸黏膜、腸道淋巴組織互相作用，該反應(yīng)是機(jī)體免疫系統(tǒng)最復(fù)雜的部分。局部葡萄球菌感染是特應(yīng)性皮炎常見誘發(fā)因素。在Zhu TH 等[12]的研究中，發(fā)現(xiàn)嬰兒期腸道中定植的金黃色葡萄球菌菌株攜帶超級(jí)抗原和黏附素基因，該菌株與特應(yīng)性皮炎的發(fā)展成負(fù)相關(guān)。分析認(rèn)為攜帶級(jí)抗原和黏附素基因的菌株，可能具有促進(jìn)嬰兒免疫系統(tǒng)發(fā)育的作用或觸發(fā)免疫耐受，從而一定程度控制特應(yīng)性皮炎的發(fā)展。但具體的作用機(jī)制尚未有定論，還需要不斷的深入研究證實(shí)。腸道微生物和其代謝產(chǎn)物，會(huì)改變腸道黏膜通透性，從而影響皮膚屏障功能。李絮茹[13]的研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生酚，會(huì)在皮膚下循環(huán)積聚，降低角蛋白10 的表達(dá)，從而影響小鼠的角質(zhì)形成細(xì)胞分化過程，最終導(dǎo)致表皮分化和表皮功能障礙，誘發(fā)一系列的疾病。薛倩等[14]的研究證實(shí)，缺乏益生菌的人群血清中游離甲酚水平升高，而皮膚水合能力下降。腸道微生物菌群的變化，在特應(yīng)性皮炎中具有重要作用，可能是由于飲食，腸道菌群與皮膚免疫系統(tǒng)之間存在某些聯(lián)系。蔣有讓等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，高纖維飲食動(dòng)物模型腸道菌群-SCFAs 水平升高，可阻礙Th2 細(xì)胞分化，防止發(fā)生過敏性炎癥反應(yīng)。同時(shí)有研究顯示[16]，給予特性應(yīng)皮炎患者補(bǔ)充雙歧桿菌菌株，患者糞便中色氨酸代謝產(chǎn)物濃度升高，瘙癢減輕，生活質(zhì)量提高。通過補(bǔ)充菌株，糞便中多胺濃度更高，而結(jié)腸黏膜功能更好。所以補(bǔ)充攝入菌株，可推動(dòng)腸道中多胺、丁酸鹽的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞因子表達(dá)，并促進(jìn)腸道黏膜屏障功能恢復(fù)，從而緩解特應(yīng)性皮炎臨床癥狀。

3 特應(yīng)性皮炎與皮膚菌群

皮膚微生物群的構(gòu)成受多種因素的影響，具有多樣性和特異性。皮膚正常菌群分為兩類，包括常駐微生物和暫駐微生物。前者是指長(zhǎng)期定植于皮膚，與宿主保持體內(nèi)平衡的正常的共生微生物群成員，數(shù)量和豐度都相對(duì)穩(wěn)定。后者是暫時(shí)生活在皮膚表面的微生物，大多屬于革蘭氏陰性細(xì)菌，在皮膚上的組成不穩(wěn)定。皮膚菌群受多因素的影響，屬于獨(dú)特且復(fù)雜的菌群結(jié)構(gòu)。特應(yīng)性皮炎臨床多發(fā)于肘窩、腘窩，研究發(fā)現(xiàn)其與皮膚菌群定植特點(diǎn)、改變有關(guān)。皮膚菌群通常維持平衡，當(dāng)平衡遭到破壞時(shí)，人體有益菌可能變?yōu)椴≡?，該改變稱為菌群失調(diào)。Hidaka T 等[16]研究指出，特應(yīng)性皮炎患者皮膚功能障礙破壞、皮膚內(nèi)天然保濕因子含量下降，皮膚表面pH升高，導(dǎo)致抗菌能力下降，從而引起皮膚表面菌群失調(diào)。同時(shí)魏向倩等[17]的研究認(rèn)為，皮膚表面脂質(zhì)成分的改變也會(huì)影響皮膚菌群定植，特應(yīng)性皮炎患者皮膚菌群改變后，宿主免疫應(yīng)答也會(huì)發(fā)生變化，從而可能導(dǎo)致皮膚二次感染。嬰兒出生時(shí)免疫反應(yīng)以Th2型占主要，隨著病毒、細(xì)菌的逐漸暴露和感染，會(huì)引發(fā)固有免疫反應(yīng)刺激Th1 型細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放，使免疫系統(tǒng)逐漸轉(zhuǎn)化，最后形成Th1 與Th2 的平衡。

目前，隨著醫(yī)療技術(shù)和經(jīng)濟(jì)水平的提供，嬰幼兒期過度衛(wèi)生，病原微生物暴露機(jī)會(huì)大幅減少，免疫反應(yīng)仍以初期的Th2 占優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生的白細(xì)胞介導(dǎo)因子，可促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生IgE，進(jìn)而促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的活化，增加特應(yīng)性皮炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。特應(yīng)性皮炎患者皮膚表面的菌群會(huì)隨著皮損不同時(shí)期而發(fā)生變化。在急性期，金黃色葡萄球菌數(shù)量會(huì)顯著上升，菌群多樣性下降，外源性微生物入侵的抗菌肽水平也會(huì)下降[18]，而抗菌肽的主要來源就是皮膚的共生菌群。因此，皮膚菌群變化可能參與特應(yīng)性皮炎的發(fā)病環(huán)節(jié)，或直接影響個(gè)體皮膚炎癥反應(yīng)程度和臨床表現(xiàn)。張璋等[19]的研究采用抗炎和抗菌藥物治療特應(yīng)性皮炎，結(jié)果顯示患者臨床癥狀減輕，病情趨于穩(wěn)定，且金黃色葡萄球菌數(shù)量顯著下降，皮膚菌群多樣性恢復(fù)，尤其是丙酸桿菌、鏈球菌數(shù)量顯著上升。該結(jié)論也進(jìn)一步證實(shí)特應(yīng)性皮炎與皮膚菌群變化或失調(diào)有密切的關(guān)系，且可能是特應(yīng)性皮炎的主要誘發(fā)因素。但是具體是宿主皮膚狀況改變，驅(qū)動(dòng)了菌群結(jié)構(gòu)改變，還是繼發(fā)菌群失調(diào)導(dǎo)致菌群結(jié)構(gòu)改變，尚無明確定論。同時(shí)，如何通過恢復(fù)皮膚菌群平衡來控制和預(yù)防特應(yīng)性皮炎，以及應(yīng)用抗生素治療特應(yīng)性皮炎等問題，都需要進(jìn)一步的臨床觀察和研究。

4 皮膚與腸道健康

皮膚和腸道是人體最大的兩個(gè)器官，其形態(tài)和功能方面存在較大差異。但有研究指出，腸道和皮膚有較為相似的變化和表現(xiàn)，且皮毛與大腸通過肺存在聯(lián)系[20]。皮膚和腸道的生態(tài)平衡環(huán)境，在不同年齡階段、不同部位、不同的外界環(huán)境影響之下，菌群均會(huì)有相應(yīng)的變化。從生理、結(jié)構(gòu)和病理以及治療方面對(duì)皮膚和大腸進(jìn)行比較，可以發(fā)現(xiàn)大腸與皮毛之間，生理上存在密切的關(guān)系，而病理上又互相影響，皮膚病可引起大腸改變，且大腸疾病會(huì)引起皮膚變化[21]。有研究證明[22]，腸道與皮膚有一致的免疫因子IgE，能引發(fā)類似的免疫反應(yīng)，同時(shí)B 族維生素缺乏會(huì)導(dǎo)致潰瘍、口角炎和皮炎等皮膚疾病，而維生素B12都是由微生物合成，并且需要腸道分泌物的輔助才能被人體吸收。腸道及皮膚都與人體外環(huán)境直接接觸，二者有類似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)支配通路[23]。皮膚和腸道表現(xiàn)呈生物學(xué)二態(tài)性，在構(gòu)成免疫屏障方面具有類似的功能，只是表現(xiàn)形式不同[24-27]。因此，研究皮膚與腸道菌群的內(nèi)在聯(lián)系，也是特應(yīng)性皮炎治療的新方向。

5 總結(jié)

特應(yīng)性皮炎的發(fā)生、發(fā)展可能與皮膚菌群和腸道菌群存在潛在的關(guān)系，皮膚屏障破壞、腸道菌群和皮膚菌群失調(diào)都可能參與特應(yīng)性皮炎的發(fā)病。通過調(diào)節(jié)皮膚、腸道菌群是臨床治療特應(yīng)性皮炎的新方法。為了確定腸道菌群和皮膚菌群在特應(yīng)性皮炎發(fā)展中的深入作用，后續(xù)研究應(yīng)該關(guān)注腸道菌群及腸道菌群與免疫系統(tǒng)之間相互作用的多種途徑。相信隨著今后對(duì)特應(yīng)性皮炎發(fā)病機(jī)制的深入研究，可更進(jìn)一步了解皮膚和腸道菌群在特應(yīng)性皮炎中的作用機(jī)制，通過調(diào)節(jié)腸道和皮膚菌群，實(shí)現(xiàn)治療、預(yù)防特應(yīng)性皮炎的目的。