蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的研究進展*

孫海楠 楊 歡 李艷芬 李美鳳 黃宇虹 王瑞華

1 天津中醫(yī)藥大學，天津市 301617； 2 天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院

蒽環(huán)類化療藥物包括阿霉素、表阿霉素等，擁有抗腫瘤譜廣、療效高等優(yōu)點，臨床廣泛應用于急性淋巴細胞白血病等血液系統(tǒng)疾病和霍奇金病、肺癌、乳腺癌等實體腫瘤[1]的化療中。但隨著使用累積劑量的增加，其心臟毒性反應愈加明顯，往往呈現(xiàn)不可逆性，從而影響了化療患者生活質(zhì)量和遠期療效。

1 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的分類

根據(jù)出現(xiàn)的時間不同可將心臟毒性分為以下3類：(1)急性：在給藥后幾小時至幾天內(nèi)出現(xiàn)，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導紊亂和心律失常；(2)慢性：在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導致心衰和(或)心肌病，多不可逆；(3)遲發(fā)性：在化療數(shù)年后發(fā)生，可表現(xiàn)為心力衰竭、心肌病及心律失常等。

2 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機制

2.1 氧化應激 氧化應激是目前公認的蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的機制。蒽環(huán)類藥物進入機體后大多聚集在心肌細胞線粒體中，它的醌基結構在線粒體中豐富的還原酶的作用下，通過與一氧化氮合酶和NADPH氧化酶作用兩條途徑，生成大量活性氧類，從而引起心肌細胞損傷和凋亡。蒽環(huán)類藥物還可以螯合鐵離子形成配合物，通過氧化還原反應產(chǎn)生氧自由基，損傷心肌細胞。相對于其他細胞，心肌細胞因耗氧量更豐富，線粒體相對含量更多，抗氧化酶體系又受蒽環(huán)類藥物作用而減少，受到氧化應激損傷的可能性更高。

2.2 鈣超載 Ca2+是心肌細胞興奮—收縮耦聯(lián)過程中的重要因素。正常情況下細胞內(nèi)Ca2+濃度低于胞內(nèi)，蒽環(huán)類藥物可通過改變細胞膜的滲透性，使細胞外Ca2+內(nèi)流，還可通過抑制Na+-K+-ATP酶的表達，使K+內(nèi)流減少，Ca2+內(nèi)流增加，加重鈣超載；另一方面蒽環(huán)類藥物可激發(fā)肌漿網(wǎng)的Ca2+通道，誘導心肌細胞內(nèi)Ca2+的釋放進而引發(fā)心律失常。

2.3 拓撲異構酶 心肌細胞中的拓撲異構酶2(TOP2)同樣也是蒽環(huán)類藥物心臟毒性的重要因素。TOP2有TOP2α和TOP2β兩種亞型。在增殖的腫瘤細胞中高表達的TOP2α，是蒽環(huán)類藥物和癌細胞結合的靶點，可引起細胞凋亡。蒽環(huán)類藥物可與TOP2β結合形成復合物，可通過干擾轉(zhuǎn)錄導致雙鏈DNA斷裂，進而導致p53激活、線粒體功能紊亂、活性氧生成、細胞功能紊亂和凋亡[2]。

2.4 鐵離子代謝紊亂 研究證明鐵離子對蒽環(huán)類心臟毒性有誘導作用，蒽環(huán)類藥物可通過對鐵調(diào)節(jié)蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的作用從而影響鐵離子在細胞中的集聚，并與鐵形成復合物，形成的復合物可降低鐵蛋白活性，導致細胞內(nèi)游離鐵增多，又可與心臟磷脂結合導致多種細胞器膜的破壞，進而引發(fā)心肌細胞損傷或壞死[3]。

2.5 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白生長因子1/ErbB通路 蒽環(huán)類藥物可通過抑制心肌細胞的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白生長因子1(Neuregulin-1，NRG-1)/ErbB信號通路誘發(fā)心臟毒性。ErbBs主要包括ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4。在心肌細胞表面發(fā)現(xiàn)ErbB2和ErbB4表達。動物研究顯示，ErbB2敲除的小鼠心肌細胞對蒽環(huán)類藥物引發(fā)的細胞死亡更加敏感，此外蒽環(huán)類藥物還能增加miR146a從而對ErbB4的表達形成抑制，進而影響ErbBs保護心肌的作用[4]。

除上述假說機制外，β腎上腺素能受體，Toll受體，腺苷酸活化蛋白激酶信號通路，microRNA和線粒體自噬等也與蒽環(huán)類藥物誘導的心臟損傷有密切聯(lián)系。

3 蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的監(jiān)測

3.1 高敏肌鈣蛋白I(hs-TnI) hs-TnI水平變化與使用蒽環(huán)類藥物具有一定相關性。姜金龍等[5]對160例使用蒽環(huán)類治療的患者化療前后的hs-cTnI進行監(jiān)測，結果顯示患者在化療早期就可能出現(xiàn)血清hs-cTnI水平升高，提示血清hs-cTnI能在早期反映出蒽環(huán)類藥物引起的心臟損傷。

3.2 B型利鈉肽(BNP) 和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP) NT-proBNP和BNP常被用于心肌組織損傷的檢測。有研究顯示，自化療開始時BNP即可能升高，3～7d內(nèi)達到峰值，2周內(nèi)恢復到基線水平[6]。黃萬鐘團隊[7]的研究提示NT-proBNP的水平變化與心臟毒性呈正相關，表明BNP及NT-proBNP對蒽環(huán)類藥物心臟損傷有一定的提示作用。

3.3 心電圖檢測 心電圖是臨床中的常規(guī)檢查，可對心律失常、心肌缺血和心肌梗死等疾病做出提示。畢磊等[8]的回顧性研究提示，在80例使用蒽環(huán)類藥物化療的血液惡性腫瘤患者中，于化療后出現(xiàn)心臟毒性的患者，其中大部分(55%)在化療期間心電圖已有異常表現(xiàn)，包括ST-T段改變、T波異常、竇性心動過速、Ⅰ度房室傳導阻滯等。提示化療期間心電圖的異常表現(xiàn)可能與心臟毒性相關。張英等[9]的研究對比了44例使用蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者化療前后的心電圖變化，發(fā)現(xiàn)化療后心電圖較化療前QT間期離散度明顯延長(P<0.05)。提示在化療期間應注意監(jiān)測患者的心電圖變化。但心電圖敏感性高但特異性低，需結合其他手段共同判斷。

3.4 超聲心動圖 超聲心動圖常用于臨床監(jiān)測心臟結構和功能，具有便捷、無創(chuàng)等優(yōu)點。左心室射血分數(shù)(LVEF)是臨床常用的心臟毒性監(jiān)測指標。Mousavi等[10]的研究表示在使用蒽環(huán)類藥物治療的患者中，對于LVEF在50%～59%的患者，左心室舒張末期容積(LVEDV)和整體縱向應變(GLS)可以幫助預測嚴重心臟不良事件的發(fā)生。但LVEF對心臟早期收縮功能的改變靈敏度較低，當患者出現(xiàn)LVEF降低時，提示其心肌的損傷情況已較嚴重。

3.5 心肌內(nèi)膜活檢 心內(nèi)膜活檢是判斷蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特異指標。蒽環(huán)類心臟毒性導致的心肌損傷，鏡下可見胞質(zhì)內(nèi)脂質(zhì)堆積、線粒體皺縮或擴大，或出現(xiàn)相應心肌纖維化等特征性表現(xiàn)。但因其風險高、創(chuàng)傷大，不作為心臟毒性常規(guī)檢查手段。

4 蒽環(huán)類心臟毒性的預防及治療

4.1 限制使用劑量 在使用蒽環(huán)類藥物化療中，發(fā)現(xiàn)心臟毒性時往往心肌組織已經(jīng)受損。在抑制腫瘤的前提下，通過限制化療藥物累積劑量，可顯著減少心臟毒性反應的發(fā)生。當蒽環(huán)類藥物劑量<350mg/m2時，可有效降低心臟毒性的發(fā)生率。但因不同的患者的易感性不同，蒽環(huán)類藥物沒有絕對的“安全劑量”。臨床需按照患者具體情況進行個體化治療用藥。

4.2 改變給藥方式 使用蒽環(huán)類藥物時可通過多次或小劑量持續(xù)輸注從而有效降低藥物峰濃度，進而減少心臟毒性的發(fā)生。微量泵入表阿霉素較靜脈輸注可減輕其心臟毒性。

4.3 脂質(zhì)體藥物 將蒽環(huán)類藥物做成脂質(zhì)體，可增加藥物對腫瘤的靶向性，并能減少部分副作用的發(fā)生。脂質(zhì)體可通過高滲透長滯留效應，增加藥物在腫瘤細胞內(nèi)的濃度，減少了正常細胞內(nèi)的蓄積量，進而降低不良反應發(fā)生風險。聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素可以降低阿霉素引起心臟毒性的風險，且臨床效果優(yōu)于傳統(tǒng)療法[11]。

4.4 藥物治療

4.4.1 右丙亞胺：右丙亞胺被認為是通過鐵螯合和減少自由基的產(chǎn)生從而減輕蒽環(huán)類心臟毒性，同時也有抑制Top2的作用。從1980年開始，右丙亞胺即被用于預防蒽環(huán)類心臟毒性，是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的唯一用于蒽環(huán)類藥物治療期間的心臟保護的藥物。

4.4.2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ARB/ACEI)和β受體阻滯劑：2016年歐洲心臟協(xié)會指南推薦符合蒽環(huán)類相關心臟毒性診斷標準的無癥狀患者接受ACRI/ARB聯(lián)合或不聯(lián)合β受體阻滯劑治療。ARB/ACEI可作用于腎素—血管緊張素系統(tǒng)，擴張外周血管、減輕心臟后負荷和耗氧量；β受體阻滯劑可通過抑制氧自由基的形成和脂質(zhì)過氧化來達到保護心臟的目的。Gulati等[12]的研究表明，在接受蒽環(huán)類藥物輔助治療的早期乳腺癌患者中，同時加用坎地沙坦可預防早期左心室功能下降。Janbabai等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對于使用蒽環(huán)類化療藥物進行化療的患者，在用藥前7d～6個月給予口服依那普利可有效地保護心臟的收縮和舒張功能。坎地沙坦聯(lián)合卡維地洛可預防蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌引發(fā)心臟毒性的風險，改善化療期間心電圖、心動圖、肌鈣蛋白水平及毒副作用[14]。

4.4.3 醛固酮拮抗劑：醛固酮拮抗劑可阻斷腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的最后一步。在嚴重心力衰竭和心肌梗塞患者中，使用醛固酮的使用能顯著降低發(fā)病和死亡的風險。Akpek等[15]的實驗發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯與蒽環(huán)類藥物同時應用時對心肌的收縮和舒張功能均有保護作用。

4.4.4 他汀類藥物：他汀類藥物具有抗炎、抗氧化及抗纖維化等作用，可通過抑制超氧自由基的產(chǎn)生和抑制拓撲異構酶Ⅱ來降低蒽環(huán)類心臟毒性出現(xiàn)的風險，還能增加機體對化療藥物的敏感性，可起到雙向調(diào)節(jié)作用。Chotenimitkhun等[16]對51例癌癥患者的研究表明，使用他汀類藥物預防蒽環(huán)類心臟毒性的患者中，LVEF的下降程度小于對照組患者，提示他汀類藥物有一定的心臟保護作用，不過臨床效果尚需要更多更大規(guī)模的研究認證。

4.4.5 中藥治療：心脈隆注射液：吳啟輝等[17]對94例惡性腫瘤患者的研究顯示，接受蒽環(huán)類藥物化療同時加用心脈隆注射液患者的左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)下降程度低于單純藥物化療組患者；同時單純化療藥物組患者的血漿肌鈣蛋白、B型利鈉肽、肌紅蛋白升高程度高于化療+心脈隆注射液組患者。

穩(wěn)心顆粒：許貴勤等[18]對85例乳腺癌術后使用蒽環(huán)類藥物化療的患者進行隨機對照研究。研究結果顯示化療結合穩(wěn)心顆粒治療組患者的心電圖異常及ST-T改變、房性/室性早搏、心房顫動、竇性心動過速發(fā)生率均明顯低于單純化療對照組患者；與對照組相比較，蒽環(huán)類藥物化療+穩(wěn)心顆粒組患者血清CK、CK-MB和血漿cTnI水平均明顯降低。

黃連阿膠湯：通過應用黃連阿膠湯防治使用蒽環(huán)類藥物的癌癥化療患者心肌損傷，發(fā)現(xiàn)通過其“滋腎清心”作用可干預腎素—血管緊張素和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，降低血液腎上腺素，去甲腎上腺素，血管緊張素Ⅱ水平，進而抑制心肌損傷標志物肌酸激酶同工酶，肌紅蛋白，肌鈣蛋白I,氨基末端腦鈉肽原的表達，可達到降低化療患者NYHA心功能分級程度，提高左心室血分數(shù)，改善心肌耐受性目的[19]。

除此以外，參芪扶正注射液、通絡寧心湯、益氣養(yǎng)心湯、四逆湯等均在臨床試驗或動物研究中對蒽環(huán)類藥物心臟毒性表現(xiàn)出一定的預防或保護作用。

5 討論

蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性具有劑量累積性和進展性，臨床中如能盡早地發(fā)現(xiàn)心肌損傷，及時進行預防及治療，使用蒽環(huán)類藥物化療患者的預后情況將顯著改善。對早期心肌損傷更敏感、更具有特異性的監(jiān)測方法及對心肌損傷具有預防及治療作用的藥物仍是目前研究的重點。此外，對于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生機制以及各種因素之間的相互作用還需要更多研究來進一步明確，從而為預防和治療其心臟毒性提供研究的思路。近年越來越多的藥物被證明對蒽環(huán)類藥物心臟毒性具有預防或治療作用，但尚需更深入和多方位的臨床及動物實驗研究證明。目前針對中藥復方制劑和中成藥在改善蒽環(huán)類化療藥物心肌損傷方面的觀察主要集中于臨床癥狀和心肌損傷標志物變化等方面，對于具體的作用機制和信號通路的研究尚缺乏針對性，仍有待深入研究。