精準(zhǔn)肝臟外科理念在兒童肝母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

廖文戈 綜述 彭 強 任清華 王煥民 審校

肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma,HB)是兒童常見肝臟惡性實體腫瘤，約占兒童肝臟惡性腫瘤的2/3，目前總體存活率達(dá)70%～80%[1，2]。自2006年以來，國內(nèi)精準(zhǔn)外科理念率先應(yīng)用于肝膽外科臨床實踐，后逐漸普及應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胰腺疾病、婦科宮頸癌、腎癌等領(lǐng)域[3]。小兒肝臟切除手術(shù)經(jīng)歷了邊緣切除、非解剖性肝切除(以腫瘤為中心切除)、解剖性肝切除的3個過程。在現(xiàn)代精準(zhǔn)肝臟外科理念中，解剖性肝切除是精準(zhǔn)肝切除的重要組成部分。國內(nèi)有學(xué)者提出在小兒復(fù)雜肝臟腫瘤切除手術(shù)中應(yīng)用小兒精準(zhǔn)肝切除技術(shù)，從而徹底切除瘤灶，最大限度保護(hù)殘肝體積和功能，獲得最佳治療效果。本文對兒童肝母細(xì)胞瘤精準(zhǔn)肝臟外科理念的理論基礎(chǔ)、技術(shù)支撐、術(shù)前評估以及手術(shù)進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

一、理論基礎(chǔ)

兒童精準(zhǔn)肝切除以肝臟解剖學(xué)和病理生理學(xué)基礎(chǔ)作為理論支持，根據(jù)肝臟表面解剖標(biāo)志劃分的Couinaud肝段是精準(zhǔn)肝切除的解剖基礎(chǔ)。兒童肝母細(xì)胞瘤常累及第一或第二肝門，鄰近的肝靜脈、下腔靜脈或門靜脈常被擠壓變形，甚至出現(xiàn)靜脈內(nèi)瘤灶浸潤生長。以Couinaud肝段分區(qū)進(jìn)行的解剖性肝切除是針對門靜脈灌注的肝段病灶及其所在肝段內(nèi)的微轉(zhuǎn)移病灶的切除。實際操作中發(fā)現(xiàn)，依據(jù)肝臟表面標(biāo)志并不能保證肝實質(zhì)內(nèi)部的精準(zhǔn)離斷，因此準(zhǔn)確的肝內(nèi)解剖標(biāo)志非常重要。日本學(xué)者M(jìn)akuuchi提出肝內(nèi)解剖標(biāo)志是肝靜脈主干，其技術(shù)核心是以肝段標(biāo)志性靜脈為邊界切除和肝段斷面標(biāo)志性靜脈及其相應(yīng)肝蒂的顯露。以肝靜脈為解剖基礎(chǔ)的精準(zhǔn)肝切除理論為兒童肝母細(xì)胞瘤的治療提供了新的精準(zhǔn)手術(shù)思路。

兒童肝母細(xì)胞瘤的病理生理基礎(chǔ)不同于成人肝臟腫瘤。作為胚胎性腫瘤，其起源于肝細(xì)胞前體細(xì)胞，病理上可以分為上皮型、上皮間葉混合型和小細(xì)胞未分化型，以上皮型多見。伴隨患者年齡增長，肝段內(nèi)瘤灶的膨脹生長會對周圍肝臟組織及其附近重要血管造成推擠，并可侵犯肝靜脈分支和門靜脈分支，出現(xiàn)肺和(或)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。肝臟除瘤灶外，一般無肝炎及肝硬化等肝實質(zhì)損害，肝臟代償和再生潛能強。同時患者自身基本不合并門靜脈高壓、腹水等器質(zhì)性病變及焦慮、抑郁等精神心理改變，故肝切除術(shù)后耐受性好。通過以解剖學(xué)基礎(chǔ)和病理生理學(xué)為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)肝切除理論，精確定位瘤灶的部位，評估肝臟儲備功能與再生能力，從而制定個體化手術(shù)方案，確保了手術(shù)R0切除及術(shù)后殘肝儲備功能。

二、 技術(shù)支撐

(一)肝血流阻斷技術(shù)

1908年P(guān)ringle率先將全肝入肝血流阻斷法(Pringle法)應(yīng)用于肝葉切除手術(shù)。盡管該阻斷法能有效控制手術(shù)離斷肝面的出血，但存在殘肝缺血再灌注損傷、阻斷時間受限、胃腸道黏膜損傷等缺點[4]。兒童肝母細(xì)胞瘤肝切除手術(shù)在傳統(tǒng)Pringle法的基礎(chǔ)上逐漸開展半肝入肝血流阻斷法、選擇性入肝血流阻斷法等肝臟血流阻斷技術(shù)，而多種技術(shù)的合理選擇提高了手術(shù)切除的安全性，擴(kuò)大了手術(shù)適應(yīng)證，保證了患者術(shù)中及術(shù)后的安全。

(二)圍肝門外科技術(shù)

近年來圍肝門外科技術(shù)對肝門區(qū)病灶的處理日益成熟并形成共識[5]。肝板系統(tǒng)是圍肝門外科技術(shù)的基礎(chǔ)，肝門板又居于肝板系統(tǒng)的核心位置，也是行精準(zhǔn)肝切除的引導(dǎo)標(biāo)志。臨床上為更好地顯露入肝的脈管結(jié)構(gòu)和控制入肝血流，通常的顯露方法包括經(jīng)筋膜內(nèi)入路、經(jīng)筋膜外入路和經(jīng)筋膜外經(jīng)肝入路[6]。對肝門板中門短靜脈分支及其鄰近的“第四肝門”區(qū)域的清晰認(rèn)知可以減少門短靜脈撕裂出血的危險，并保障術(shù)野的清晰[7]?；趪伍T區(qū)域的解剖特點，通過術(shù)前評估與規(guī)劃、術(shù)中再評估與操作，準(zhǔn)確合理使用圍肝門外科技術(shù)將提高累及兒童肝門部肝母細(xì)胞瘤手術(shù)治療的預(yù)見性、精確性、可控性及安全性。

(三)控制性低中心靜脈壓技術(shù)

兒童腫瘤手術(shù)大量失血和輸血與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)[8]。為更好控制與處理術(shù)中出血，通?？捎每刂菩缘椭行撵o脈壓技術(shù)進(jìn)行輔助。該技術(shù)通過調(diào)節(jié)肝內(nèi)門靜脈-肝竇-下腔靜脈的壓力通路，在離斷肝實質(zhì)過程中，通過降低中心靜脈壓來減輕肝靜脈壓，從而減少術(shù)中出血量。目前實現(xiàn)低中心靜脈壓狀態(tài)有非手術(shù)方法和手術(shù)方法。在臨床實際應(yīng)用中，常采用非手術(shù)方法聯(lián)合肝外下腔靜脈阻斷的方法進(jìn)行低中心靜脈壓的控制[9]。

通過控制低中心靜脈壓,可以軟化門脈血管和減少離斷肝面的滲血，這有利于手術(shù)時精確解剖肝內(nèi)門脈系統(tǒng)和肝斷面，也有利于保持清晰的術(shù)野，便于術(shù)者術(shù)中精準(zhǔn)切除瘤灶和進(jìn)行脈管重建。然而采用該技術(shù)也存在導(dǎo)致空氣栓塞的風(fēng)險，對腎臟的灌注問題也是近年來熱議的話題。相關(guān)研究表明，在切肝時體位取頭高腳低體位 (5°～15°) ，維持中心靜脈壓在2～4 mmHg，麻醉誘導(dǎo)后平均動脈(mean arterial pressure,MBP)>60 mmHg，持續(xù)泵注小劑量多巴胺1～7 μg·kg-1·min-1，有助于腎功能保護(hù)。

三、術(shù)前評估

(一) PRETEXT/POST-TEXT分期評估系統(tǒng)

臨床分期對肝母細(xì)胞瘤的治療至關(guān)重要，目前常用的有腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis,TNM)系統(tǒng)和PRETEXT(PRE-Treatment EXTent of tumor)/POST-TEXT(POST-Treatment EXTent of tumor)分期系統(tǒng)，后者優(yōu)化了兒童肝母細(xì)胞瘤術(shù)前對腫瘤可切除性的評估，其中PRETEXT分期系統(tǒng)根據(jù)影像學(xué)提供的肝臟血管情況(肝靜脈和門靜脈)、肝外病灶、瘤灶破裂等影響因素進(jìn)行瘤灶風(fēng)險分層，對手術(shù)可行性及風(fēng)險的評估情況得到進(jìn)一步補充[10]。目前北美COG (Children’s Oncology Group)協(xié)作組常用PRETEXT分期系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)前評估，該分期結(jié)果多從影像科醫(yī)師角度得出，未考慮到病人的臨床相關(guān)結(jié)果，通過該系統(tǒng)分期可能會導(dǎo)致部分患者的腫瘤分期結(jié)果升級，因此并不適合所有兒童肝母細(xì)胞瘤患者。對經(jīng)過新輔助化療藥物治療后的患者，通常采用POST-TEXT系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤的再次評估分期[11]。

(二)殘肝體積評估

殘余肝體積評估不僅能準(zhǔn)確測得肝體積，還可直觀顯示瘤灶在肝臟中的位置及其與各主要血管、膽道的關(guān)系，并可通過技術(shù)分析得出殘肝體積(residual liver volume,RLV)。其中相關(guān)的殘肝分?jǐn)?shù)(relative residual liver volume,RLV%)和功能性肝體積(total functional liver volume,TFLV)能更好地預(yù)測術(shù)后肝衰竭及術(shù)后感染。近期文獻(xiàn)報道，在肝大部分切除術(shù)中，參考?xì)埜误w積/體重比率(remnant liver volume-to-body weight ratio,RLV-BWR)較RLV%預(yù)測術(shù)后肝衰竭具有更高的敏感度及特異性。體表面積(body surface area,BSA)目前廣泛應(yīng)用于人體功能代謝評估、藥物劑量使用、活體肝移植量的估計等方面。對兒童而言，體表面積尤為重要，通過BSA 標(biāo)準(zhǔn)化的殘肝體積(每單位體表面積的殘肝體積)可以縮小不同個體所需的最小功能性肝體積差異，在研究 RLV安全臨界值時選擇標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積(standard remnant liver volume,SRLV)更為科學(xué)。

在CT、MRI等影像學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，通過計算機3D成像技術(shù)，三維可視化第一肝門肝動脈、門靜脈、肝靜脈的走行，并對肝內(nèi)肝靜脈流域及門靜脈流域的分布血管和區(qū)域進(jìn)行直觀評估，提高了肝臟腫瘤空間定位、瘤灶切除范圍及肝內(nèi)出入血管區(qū)域性保護(hù)的準(zhǔn)確性。在2019年版兒童肝母細(xì)胞瘤診療規(guī)范中，初診者肝切除手術(shù)的指征為殘肝體積需經(jīng)影像學(xué)評估超過原體積的35%，且肝功能能夠滿足代謝需要[12]。

(三)吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)清除試驗評估

肝內(nèi)瘤灶占位會對鄰近正常肝組織產(chǎn)生壓迫效應(yīng)，使得鄰近單位體積肝組織功能部分代償能力喪失，加之術(shù)中肝門阻斷及缺血再灌注、術(shù)中出血、肝轉(zhuǎn)位及擠壓等因素，單純使用殘余肝體積難以量化評價肝臟儲備功能。吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)由于具有無毒且具有肝細(xì)胞高選擇性的特點，通過其代謝時間可直觀顯示肝儲備功能，其準(zhǔn)確性已達(dá)成共識[13]。目前ICG清除試驗已用于兒童肝母細(xì)胞瘤肝切除的術(shù)前評估，ICG 15 min滯留率>40%考慮腫瘤不可切除，介于25%～40%之間考慮患者可耐受肝段或局部肝切除，<25%提示患者可耐受各種手術(shù)。

四、手術(shù)進(jìn)展

對可切除的肝母細(xì)胞瘤，常規(guī)的肝段切除術(shù)、肝葉切除術(shù)、三葉切除術(shù)、中肝葉切除術(shù)等手術(shù)方式已廣泛應(yīng)用，在術(shù)中精準(zhǔn)把控手術(shù)切除平面，實現(xiàn)精準(zhǔn)肝切除的方式安全、有效[14]。姚偉等[15]報道吲哚菁綠熒光顯影技術(shù)在兒童肝母細(xì)胞瘤中有較好的顯影效果，在確定腫瘤邊界和保證腫瘤R0切除方面具有一定優(yōu)勢和重要價值。楊維等[16]2020年通過比較精準(zhǔn)肝切除和標(biāo)準(zhǔn)肝葉切除組的數(shù)據(jù)后得出,采用精準(zhǔn)肝切除手術(shù)可以達(dá)到完整去除腫瘤病灶、減輕手術(shù)打擊、減少術(shù)后并發(fā)癥的目的，預(yù)后良好。

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除(associated liver parition and portal vein ligation ALPPS)、自體肝移植、經(jīng)導(dǎo)管動脈化學(xué)栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)等手術(shù)方式為不可切除的嬰幼兒復(fù)雜肝母細(xì)胞瘤手術(shù)治療提供了新的思路。另外，針對肝母細(xì)胞瘤的不同病理分型結(jié)果，結(jié)合新輔助化療反應(yīng)，精準(zhǔn)決策是否進(jìn)行肝移植手術(shù)對改善晚期肝母細(xì)胞瘤的預(yù)后有重要意義[17]。

五、展望

目前兒童精準(zhǔn)肝切除處于高速發(fā)展階段，但仍需提高對兒童肝母細(xì)胞瘤自身生物學(xué)行為、瘤灶侵襲范圍及邊界、安全肝切除量的制定、手術(shù)方式等方面的進(jìn)一步認(rèn)識和精確評估。伴隨現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，具有優(yōu)化術(shù)野3D視域和靈活多軸功能臂的達(dá)芬奇機器人也在肝切除手術(shù)中發(fā)揮更精準(zhǔn)、更智能的作用[18]。相信在精準(zhǔn)肝切除理念及科技技術(shù)不斷發(fā)展的基礎(chǔ)上，兒童肝母細(xì)胞瘤的外科精準(zhǔn)治療技術(shù)必將進(jìn)一步提升。