新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎伴發(fā)腸穿孔的危險(xiǎn)因素研究

趙緒穩(wěn) 胡 博 戴春娟 楊福江 杜曉斌 王金虎

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis,NEC)是一種累及回腸、結(jié)腸的腸道炎癥壞死性疾病。研究顯示，在存活嬰兒中NEC發(fā)病率為0.5%～5%，病死率約30%，是新生兒期最常見的致死性外科疾病[1]。隨著我國三胎政策的放開及高齡產(chǎn)婦的增多，NEC發(fā)病率呈增高趨勢。NEC 的絕對手術(shù)指征為腹部立位平片提示氣腹及伴發(fā)腸穿孔；而在需外科手術(shù)治療的NEC患者中，病死率可達(dá)50%[2]。此外，NEC伴發(fā)腸穿孔不僅與高病死率相關(guān)，而且術(shù)后存活患者常出現(xiàn)長期并發(fā)癥，如短腸綜合征、生長發(fā)育遲緩以及神經(jīng)發(fā)育不良等[3]。因此，早期識別NEC伴發(fā)腸穿孔的危險(xiǎn)因素，對于及時(shí)采取相應(yīng)的干預(yù)方案具有重要意義，但目前國內(nèi)外尚缺乏NEC伴發(fā)腸穿孔相關(guān)因素的研究報(bào)道。本研究旨在初步探討NEC伴發(fā)腸穿孔的危險(xiǎn)因素，以期為早期識別并采取相應(yīng)干預(yù)措施，改善NEC患者的預(yù)后提供參考。

材料與方法

一、對象與方法

(一)研究對象

病例納入標(biāo)準(zhǔn)： ①入院日齡≤28 d； ②NEC依據(jù)Bell’s分期≥Ⅱ期； ③臨床資料完整[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①合并先天性消化道畸形、嚴(yán)重先天缺陷及遺傳代謝性疾?。?②家長放棄治療； ③已出現(xiàn)呼吸循環(huán)功能衰竭。選取2016年9月至2019年9月于天津市兒童醫(yī)院確診的NEC伴發(fā)腸穿孔患者32例作為病例組，選取本院同期收治的Bell’s分期≥Ⅱ期的NEC未伴發(fā)腸穿孔患者96例作為對照組。

(二)研究方法

1. 名詞定義 ①NEC起病日齡：為患者出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、腹脹、血便等任意癥狀或體征之一時(shí)的日齡。②NEC診斷日齡：患者具備發(fā)病時(shí)某種癥狀，且腹部平片或B超檢查發(fā)現(xiàn)存在腸壁積氣、胃壁積氣、門靜脈積氣或穿孔等表現(xiàn)時(shí)的患者日齡[5]。③預(yù)后良好：指達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)可以出院或臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，家屬要求簽字出院。④預(yù)后不良：指住院期間病情危重，家屬要求放棄治療或臨床死亡。

2. 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腸穿孔診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腹部立位X線片提示膈下游離氣體、包裹性或局限性氣腹； ②腹部彩超提示腹腔積液、腸蠕動(dòng)消失、腸壞死； ③腹腔穿刺證實(shí)腹腔內(nèi)有消化道內(nèi)容物，或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)穿孔[6]。

3. 臨床資料收集 包括基本資料(胎齡、出生體重、性別、NEC起病日齡及預(yù)后)、圍生期資料(母親孕齡、宮內(nèi)窘迫、胎膜早破、分娩方式及感染、糖尿病、高血壓等孕期合并癥)、輔助檢查(血清白蛋白、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、PCT、CRP)、出現(xiàn)NEC至腸穿孔期間并發(fā)癥(呼吸衰竭、休克、敗血癥、凝血功能障礙、低鈣血癥、肝腎功能損害、低鉀血癥和高鉀血癥)。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者基本資料

兩組患者胎齡、出生體重以及預(yù)后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者基本情況對比Table 1 Basic profiles of two groups變量性別(n,男/女)胎齡[周,M(P25,P75)]出生體重(g,x±s)起病日齡[d,M(P25,P75)]預(yù)后不良(n,%)對照組54/4236.43(34.18,38.43)2 529.95±737.528.50(4.25,13.00)2(2.1)病例組18/1431.86(30.00,34.00)1 661.06±677.2610.5(4.0,20.5)15.6(5)χ2/t/Z值0.000-5.471 5.886-0.3508.513P值1.000<0.001<0.001 0.7260.004

二、圍生期因素對 NEC 是否伴發(fā)腸穿孔的影響

兩組剖宮產(chǎn)、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫、妊娠期高血壓及糖尿病患病人數(shù)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而病例組母親孕齡高于對照組，孕期感染發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者圍生期資料對比Table 2 Comparison of perinatal period for two groups變量剖宮產(chǎn)(n,%)胎膜早破(n,%)宮內(nèi)窘迫(n,%)母親孕齡[歲,M(P25,P75)]孕期感染(n,%)孕期高血壓(n,%)孕期糖尿病(n,%)對照組65(67.7)28(29.2)9(9.4)29(26.32)7(7.3)8(8.3)13(13.5)病例組20(62.5)15(46.9)5(15.6)31(28.34)8(25.0)3(9.4)5(15.6)χ2/Z值0.2923.3740.428-1.9985.6640.0000.000P值0.5890.0660.513 0.0460.0171.0001.000

三、NEC起病時(shí)兩組患者化驗(yàn)指標(biāo)的比較

兩組白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、PCT、CRP及血清白蛋白的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示NEC伴發(fā)腸穿孔患者的白細(xì)胞數(shù)、血小板、血紅蛋白及血清白蛋白更低，而CRP及PCT更高，見表3。

表3 兩組患者NEC起病時(shí)相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)對比Table 3 Effect of the relevant laboratory parameters during an onset of NEC upon NEC with or without intestinal peforation變量白細(xì)胞[×109/L,M(P25,P75)]血小板(×109/L,x±s)血紅蛋白(g/L,x±s)PCT[ng/mL,M(P25,P75)]CRP分組(n,%)0～8 mg/L8～50 mg/L50～200 mg/L血清白蛋白(g/L,x±s)對照組10.35(7.27,13.40)336.26±136.03146.56±32.940.30(0.11,1.84)68(70.8)23(24.0)5(5.2)31.876±6.28病例組7.47(4.03,11.00)207.63±141.20123.59±28.259.02(1.35,30.85)11(34.4)14(43.4)7(22.2)22.984±4.11χ2/t/Z值-2.625 4.5893.533-5.68314.810 7.487P值 0.009<0.0010.001<0.0010.001<0.001

四、兩組NEC發(fā)病至腸穿孔期間并發(fā)癥比較

病例組與對照組呼吸衰竭、休克、敗血癥、凝血功能障礙、腎功能損害、低鈣血癥及低鉀血癥的人數(shù)比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而肝功能異常及高鉀血癥的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者NEC診斷至腸穿孔期間并發(fā)癥對比[n(%)]Table 4 Effects of complications occurring from a diagnosis of NEC to intestinal perforation upon NEC with intestinal perforation [n(%)]變量呼吸衰竭(n,%)敗血癥(n,%)休克(n,%)肝功能損害(n,%)腎功能損害(n,%)凝血功能障礙(n,%)低鉀血癥(n,%)高鉀血癥(n,%)低鈣血癥(n,%)對照組20(20.8)32(33.3)7(7.3)9(9.4)8(8.3)15(15.6)6(6.3)10(10.4)8(8.3)病例組22(68.8)28(87.5)10(31.2)8(25.0)18(56.3)23(71.9)17(53.1)3(9.4)11(34.4)χ2值24.99528.2779.9713.82134.04336.37935.7760.00010.898P值<0.001<0.0010.0020.051<0.001<0.001<0.0011.0000.001

五、NEC伴發(fā)腸穿孔的多因素Logistic回歸分析

將以上單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)作為自變量，包括出生體重、胎齡、母親孕齡、孕期感染、呼吸衰竭、休克、敗血癥、凝血功能障礙、腎功能損害、低鈣血癥、低鉀血癥、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、PCT、CRP及血清白蛋白，以NEC是否伴發(fā)腸穿孔作為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：NEC起病后并發(fā)凝血功能障礙(OR=7.125，95%CI：2.095～24.230，P=0.002)及低鉀血癥(OR=1.891，95%CI：1.557～28.205，P=0.010)是NEC伴發(fā)腸穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高血清白蛋白(OR=0.792，95%CI：0.694～0.905，P=0.001)及白細(xì)胞數(shù)(OR=0.917，95%CI：0.844～0.995，P=0.037)是其保護(hù)因素，見表5。

表5 NEC伴發(fā)腸穿孔的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of NEC with intestinal peforation變量β值S.E值Wald χ2值P值OR值OR值95%CI白細(xì)胞-0.0870.0424.3540.0370.9170.844～0.995血清白蛋白-0.2330.06811.7870.0010.7920.694～0.905凝血功能障礙 1.9640.6259.8850.0027.1252.095～24.230低鉀血癥 1.8910.7396.5500.0106.6271.557～28.205常量 4.7321.8766.3640.012113.553-

討 論

NEC是新生兒期常見疾病，也是早產(chǎn)兒最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[7]。新生兒腸穿孔具有起病急、進(jìn)展快、病情危重等特點(diǎn)，早期缺乏典型表現(xiàn)，臨床上容易延誤診治而危及生命。同時(shí)NEC也是引起新生兒腸穿孔的最常見原因[8]。

一、白細(xì)胞數(shù)對NEC伴發(fā)腸穿孔的影響

白細(xì)胞是人體血液中一類具有吞噬功能的細(xì)胞，能夠吞噬異物并產(chǎn)生抗體。白細(xì)胞升高往往提示各身體器官或組織出現(xiàn)急性或慢性感染，但出現(xiàn)某些嚴(yán)重感染時(shí)，白細(xì)胞數(shù)可降低。本研究發(fā)現(xiàn)，病例組白細(xì)胞數(shù)低于對照組，白細(xì)胞數(shù)低是NEC伴發(fā)腸穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yu等[3]研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒NEC伴發(fā)腸穿孔較未穿孔者更易出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)異常，在該研究中白細(xì)胞數(shù)異常定義為<5×109個(gè)/L或>20×109個(gè)/L。炎癥被認(rèn)為是NEC的典型臨床表現(xiàn)，白細(xì)胞數(shù)是炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，而嚴(yán)重感染的新生兒常出現(xiàn)白細(xì)胞減少[3]。分析可能原因如下： ①NEC合并感染的致病菌多為革蘭氏陰性菌，而機(jī)體在革蘭氏陰性菌感染嚴(yán)重時(shí)，白細(xì)胞升高通常不明顯[9]； ②NEC穿孔時(shí)常合并敗血癥，本研究中病例組有87.5%合并敗血癥，而敗血癥對新生兒有骨髓抑制作用，常導(dǎo)致白細(xì)胞不高。所以，臨床上對于白細(xì)胞數(shù)不高的NEC患者應(yīng)警惕嚴(yán)重感染的可能，尤其是伴發(fā)敗血癥者，應(yīng)積極抗感染治療。

二、血清白蛋白對NEC伴發(fā)腸穿孔的影響

本研究顯示，低血清白蛋白是NEC伴發(fā)腸穿孔的危險(xiǎn)因素。白蛋白由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，在人體中主要有5種功能： ①維持血漿膠體滲透壓； ②結(jié)合和運(yùn)輸小分子有機(jī)物； ③清除自由基： ④抑制血小板功能和抗血栓形成； ⑤影響血管通透性。筆者認(rèn)為，低血清白蛋白對NEC伴發(fā)腸穿孔的影響與白蛋白的生理功能相關(guān)，分析原因如下： ①當(dāng)白蛋白降低時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)血容量減少及灌注不足，導(dǎo)致腸道缺血加重，更易出現(xiàn)壞死、穿孔； ②白蛋白可與毒性脂質(zhì)成分(如內(nèi)毒素)結(jié)合，并增加臨床上蛋白依賴抗生素的作用(如頭孢哌酮舒巴坦)，當(dāng)血清白蛋白降低時(shí)，對氧自由基、氮自由基和毒素的清除減少，此外還影響抗菌效果，造成腸道炎癥加重，增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)[10]； ③低白蛋白可使血中溶血磷脂酰膽堿濃度增加，改變紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)或抑制一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張，影響血液粘度和內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而使腸道小血管微血栓形成、通透性增加，加重感染及壞死程度[11]。

三、凝血功能障礙對NEC伴發(fā)腸穿孔的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能障礙是NEC伴發(fā)腸穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究指出，NEC患者腸系膜血管內(nèi)皮損傷、腸道炎癥反應(yīng)和凝血功能三者之間存在緊密聯(lián)系。在NEC患者中，凝血功能障礙和腸系膜血栓形成較常見，二者均可加重腸組織缺血，導(dǎo)致腸黏膜上皮壞死脫落，腸壁通透性增加，嚴(yán)重者可導(dǎo)致廣泛腸壞死、腸穿孔等[12,13]。NEC患者凝血和抗凝蛋白的基因表達(dá)異常，使凝血功能加強(qiáng)，纖溶系統(tǒng)受損，NEC整體處于促凝狀態(tài)則更易導(dǎo)致微血栓生成及微循環(huán)障礙[14]。其凝血和抗凝系統(tǒng)改變的主要機(jī)制如下：①中性粒細(xì)胞彈性酶過度表達(dá)：中性粒細(xì)胞彈性酶編碼的蛋白產(chǎn)物主要參與凝血途徑激活，驅(qū)動(dòng)“免疫血栓形成”級聯(lián)反應(yīng)，腸道病原微生物入侵后通過激活中性粒細(xì)胞彈性酶，導(dǎo)致大量血栓形成和不同程度腸缺血，中性粒細(xì)胞彈性酶蛋白產(chǎn)物還可以通過抑制組織因子通路抑制劑和抗凝血?jiǎng)瑓⑴c血栓形成，可進(jìn)一步導(dǎo)致腸系膜血栓形成、局部腸壁缺血和腸穿孔。②組織纖溶酶原激活物表達(dá)下調(diào)可使纖溶系統(tǒng)受損，導(dǎo)致纖維蛋白過量沉積、微血栓形成、腸灌注減少和腸壁缺血明顯加重，導(dǎo)致腸壞死、穿孔風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。③腸道乳脂球表皮生長因子8(主要參與維持腸上皮細(xì)胞完整和損傷細(xì)胞修復(fù)過程)表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致腸道上皮損傷、腸細(xì)胞遷移受損、黏膜再生不足，腸道黏膜屏障損害可使腸組織更易出現(xiàn)壞死加重，甚至穿孔。既往也有研究顯示，NEC與多種血液學(xué)異常有關(guān)，因此凝血功能異常變化亦是病情變化的重要影響因素[15]。

四、低鉀血癥對NEC伴發(fā)腸穿孔的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，低鉀血癥是NEC伴發(fā)腸穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新生兒期引起低鉀血癥最主要的原因是胃腸功能紊亂，如嘔吐、禁食、胃腸減壓等引起消化液大量丟失。而NEC是腸道炎癥反應(yīng)，早期僅表現(xiàn)為胃潴留增加、腹脹等喂養(yǎng)不耐受癥狀，隨病情進(jìn)展，可引起腸道黏膜屏障功能障礙、細(xì)菌移位以及炎癥級聯(lián)放大反應(yīng)，加重腸道功能障礙(尤其是腸上皮細(xì)胞損傷)。而且NEC患者長時(shí)間禁食，部分患者還予以胃腸減壓治療，引起鉀離子持續(xù)性丟失，容易并發(fā)低鉀血癥。當(dāng)NEC合并低鉀血癥時(shí)，胃腸道平滑肌興奮性降低、收縮障礙，腸麻痹可使腸蠕動(dòng)明顯減弱甚至消失，腹脹加重，這不僅造成腸道細(xì)菌侵襲及毒素吸收，還導(dǎo)致腸道血液循環(huán)障礙、腸壁組織缺血加重，腸黏膜上皮壞死脫落、腸壁通透性增加，增加腸壞死、腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們認(rèn)為在NEC病程中，消化液的丟失導(dǎo)致了低鉀血癥，而低鉀血癥加重了腸道炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步加重了黏膜破壞和腸道菌群侵襲，這不僅會(huì)加重原有感染的嚴(yán)重程度，而且會(huì)使敗血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。所以，NEC患者腸外營養(yǎng)中應(yīng)注意補(bǔ)充適量鉀，盡量避免低鉀血癥發(fā)生。一旦NEC并發(fā)低鉀血癥需及時(shí)予以糾正。

綜上所述，凝血功能障礙、低鉀血癥、低血清白蛋白及低白細(xì)胞是NEC伴發(fā)腸穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上應(yīng)密切監(jiān)測NEC患者的凝血功能、血生化、血常規(guī)等指標(biāo)，對于出現(xiàn)凝血功能障礙、低鉀血癥及低蛋白血癥的患者應(yīng)及時(shí)糾正。對于低白細(xì)胞數(shù)者，應(yīng)密切觀察患者生命體征及腹部情況，給予積極抗感染治療。由于本研究屬于單中心回顧性研究，存在樣本量不足、圍產(chǎn)期資料不完整等問題，因此，后續(xù)還需要多中心、大樣本的前瞻性隊(duì)列研究來進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。