復合雜合變異致遺傳性凝血因子XII缺乏癥1例報告并文獻復習

胡 燦 田 鑫 賀湘玲 鄒潤英 陳可可

湖南師范大學附屬第一醫(yī)院 湖南省人民醫(yī)院兒童醫(yī)學中心（湖南長沙 410005）

凝血因子Ⅻ缺乏癥是由凝血因子Ⅻ（coagulation factor Ⅻ，F(xiàn) Ⅻ基因，F(xiàn) 12）變異導致F Ⅻ活性（F Ⅻ activity，F(xiàn) Ⅻ:C）降低的遺傳性凝血系統(tǒng)異常性疾病，呈常染色體隱性遺傳，患者常無出血等臨床表現(xiàn)，但有血栓形成傾向，多在術前、有創(chuàng)操作前或偶然查體時發(fā)現(xiàn)活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長。現(xiàn)報告1例復合雜合變異致遺傳性F Ⅻ缺乏癥患兒的臨床資料，并復習相關文獻。

1 臨床資料

患兒，女，6歲，因擬行腹股溝疝手術發(fā)現(xiàn)凝血功能異常入院?；純涸诋?shù)蒯t(yī)院腹股溝疝手術前相關檢查時，多次復查凝血功能示APTT顯著延長（84～108 s），凝血酶原時間（prothrombin time，PT）無異常（9～12 s），余均無異常?；純阂话闱闆r可，無發(fā)熱、咳嗽，無黑便、咯血等。為進一步診斷收入湖南省人民醫(yī)院兒童醫(yī)學中心?；純合礕1P1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3 kg，無窒息搶救史，無出血史及長期服藥史，無甲氨蝶呤、巰嘌呤、環(huán)磷酰胺、氯霉素及放射線接觸史。家族無近親婚配史，否認家族遺傳性疾病及出血性疾病史，父母體健。入院體格檢查：體溫36.2 ℃，心率82次/min，呼吸20次/min，血壓102/60 mmHg，營養(yǎng)良好，面容無異常，全身未見出血點及瘀斑，心、肺、腹無異常。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞6.69×109/L，血紅蛋白126 g/L，血小板346×109/L；PT 11.1s，APTT 84.2 s，凝血酶時間（TT）18.1 s，纖維蛋白原（FIB）1.97 g/L；血漿凝血因子Ⅻ：C 1.3%（參考范圍50%～150%）；血生化、狼瘡、抗磷脂抗體等均未見異常。

患兒入院后完善并追蹤內(nèi)源性凝血因子活性測定結果后于入院第6 天予以輸注新鮮冰凍血漿，10～15 mL/kg。入院第7天復查凝血功能APTT恢復正常（30.4 s）。后行左側(cè)腹股溝斜疝疝囊高位結扎術，術中及術后均無出血情況，術后為預防出血再次輸注新鮮冰凍血漿，入院第10天復查APTT為28.2 s，余無異常。出院1周后復查凝血功能示APTT延長（47 s），余均無異常。

經(jīng)醫(yī)學倫理審核，并獲得監(jiān)護人知情同意行基因測序。結果顯示，患兒F12基因（NM_000505）存在2個雜合錯義點突變，第14 號外顯子上c.G 1681 A（編碼區(qū)1681 號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤）導致氨基酸p.G 561 S（第561 號氨基酸由甘氨酸變異為絲氨酸），來自于母親；第11 號外顯子上c.G 1330 T（編碼區(qū)1330號核苷酸由鳥嘌呤變異為胸腺嘧啶）導致氨基酸p.V444L（第444號氨基酸由纈氨酸變異為亮氨酸），來自于父親，構成復合雜合變異，見圖1。父母均為攜帶者，無異常出血。兩處變異經(jīng)ACMG評分均為致病性變異。

2 討論

以“遺傳性凝血因子Ⅻ缺乏癥”、“APTT 延長”、“Inherited coagulation factor Ⅻ deficiency”為檢索詞在萬方、維普、中國知網(wǎng)及PubMed 進行檢索，對報道的國內(nèi)外近十年病例進行統(tǒng)計，共獲得26例國內(nèi)和3例國外病例報道。本例患兒及檢索到的29例患兒的父母均未患病，均否認家族遺傳病史及出血性疾病史。其中9例為近親結婚，24例行基因檢測并發(fā)現(xiàn)基因變異，變異類型包括錯義變異、剪切位點、無義、小插入和缺失變異。本例患兒為復合雜合錯義變異，其第11 號外顯子c.G 1330 T 為當前人類基因變異數(shù)據(jù)庫（human gene variation database，HGMD）未發(fā)現(xiàn)的新發(fā)錯義變異。實驗室檢查均見APTT 及凝血因子Ⅻ活性降低。4例患兒存在出血表現(xiàn)，1例泌尿道出血合并特發(fā)性血小板減少性紫 癜[1]，1例嘔血合并門靜脈海綿竇樣變[2]，1例為月經(jīng)過多[3]，1例泌尿道出血合并非典型溶血性尿毒癥綜 合征[4]。

遺傳性F Ⅻ缺乏癥是由位于染色體5 q 33-qter 的凝血因子Ⅻ基因變異導致凝血因子活性降低的遺傳性凝血系統(tǒng)異常性疾病，常呈常染色體隱性遺傳，部分家系為顯性遺傳。遺傳性FⅫ缺乏癥臨床上無明顯出血表現(xiàn)，實驗室檢查示APTT顯著延長，PT無異常，F(xiàn)Ⅻ活性減低，大多于術前、有創(chuàng)操作前或查體時偶然發(fā)現(xiàn)。

F Ⅻ是內(nèi)源性凝血途徑的啟動因子，是一種涉及凝血、纖維溶解和補體系統(tǒng)的接觸活性物質(zhì)。FⅫ在體內(nèi)并不是重要的促凝因子，但在抗血栓和促進纖維溶解功能中發(fā)揮重要的作用[5-6]。近年來研究認為F Ⅻ的纖溶作用遠大于其內(nèi)源性凝血途徑中的作用，F(xiàn) Ⅻ缺乏的患者無出血傾向但有血栓形成的危險。孫紅晶 等[7]通過對視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）患者及正?；颊哌M行對照分析，發(fā)現(xiàn)FⅫ缺乏引起的凝血障礙與視網(wǎng)膜靜脈阻塞發(fā)病相關，并認為FⅫ缺乏是眼血管易栓危險因素之一。楊浩江等[8]通過觀察視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者靜脈血中凝血因子Ⅻ的活性進一步證實了易栓危險因素（凝血因子Ⅻ）的缺乏與視網(wǎng)膜靜脈阻塞的發(fā)生發(fā)展之間存在內(nèi)在的相關性。因此，普遍認為FⅫ缺乏不會引起出血傾向，而極有可能是血栓病的一個遺傳性危險因素，容易導致血栓形成。但Koster 等[9]在一項人群對照研究中發(fā)現(xiàn)，在350例年齡小于70歲的深靜脈血栓形成（DVT）患者中僅有6%存在FⅫ缺乏，而正常對照組中FⅫ缺乏的發(fā)生率為5%，兩者間無差異。而且FⅫ水平減低的患者并無血栓形成的危險增加，認為F Ⅻ水平與血栓形成之間無相關性。故目前對于凝血因子Ⅻ是否能導致血栓形成仍是未來需要繼續(xù)探討及研究的問題。盡管凝血因子Ⅻ參與血栓形成的機制尚不明確，但研究表明凝血因子Ⅻ缺乏對于抗血栓形成的作用是肯定的，有學者甚至提出可考慮將凝血因子Ⅻ作為血栓性疾病中抗栓治療的 靶點[6]。

近年發(fā)現(xiàn)，在FⅫ基因啟動子區(qū)第46位核苷酸存在一個常見的多態(tài)性C→T（FⅫ 46C→T），與血漿中FⅫ活性和抗原含量有關。研究顯示，血漿中FⅫ水平與F Ⅻ 46 C →T 多態(tài)性相關，攜帶F Ⅻ T/T 基因型者F Ⅻ血漿水平明顯減低，T/T 基因型可能是血栓形成的遺傳性危險因素[9]。張宇迪等[10]通過實驗發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅻ缺乏與反復流產(chǎn)關系密切，有專家研究認為反復流產(chǎn)可能是與凝血因子Ⅻ基因啟動子區(qū)DNA 甲基化水平升高有關[11]。研究發(fā)現(xiàn)，中國人群FⅫ活性正常值范圍是47%～160.25%，F(xiàn) Ⅻ活性的平均值是（91.02±29.53）%，與年齡及性別無相關性；46 T/T基因型患者FⅫ活性及抗原水平均明顯低于46C/T或46C/C基因型患者[6]。

遺傳性凝血因子Ⅻ缺乏癥是一種基于因子Ⅻ基因缺陷的疾病，無任何臨床癥狀。臨床治療主要依靠輸注新鮮冰凍血漿，目前該病的臨床報道較少，其非替代治療仍在研究中。目前Ⅻ基因數(shù)據(jù)庫的完善和新的遺傳家系的發(fā)現(xiàn)，對于該病遺傳性的診斷、基因治療具有重要意義。