慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的研究進(jìn)展

王俊仙（天津海濱人民醫(yī)院感染性疾病科，天津300280）

慢性乙型肝炎即慢性乙肝是指感染乙型肝炎病毒（HBV）半年以上，肝臟發(fā)生炎癥性改變的疾病，呈全球性流行，在我國(guó)病毒性肝病中80%左右為乙肝［1］。HBV感染機(jī)體后，可侵入肝細(xì)胞，部分進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，對(duì)正鏈裂隙區(qū)進(jìn)行修補(bǔ)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，并以此為模板，轉(zhuǎn)錄為mRNA進(jìn)行復(fù)制。目前治療慢性乙肝主要通過(guò)抗病毒為主，可分為兩大類(lèi)，其中干擾素包括長(zhǎng)效與普通干擾素，易受HBV基因型影響，且對(duì)HBV DAN抑制作用較弱，因此，主要以核苷酸類(lèi)似物治療為主。核苷酸類(lèi)似物口服方便，包括恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定、替諾福韋酯等，均可抑制HBV復(fù)制，延緩肝臟纖維化，延長(zhǎng)患者生存期。

1 干擾素類(lèi)

干擾素-α（IFN-α）抗病毒作用廣泛，并且具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤的作用，病毒變異及耐藥情況較為少見(jiàn)，但存在的不良反應(yīng)較多。袁春旺等［2］研究表明，加用聚乙二醇IFN-α-2a的觀(guān)察組患者血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除率為32.50%，顯著高于對(duì)照組6.30%，HBVDNA轉(zhuǎn)陰率為92.50%，高于對(duì)照組55.00%。王寶丹等［3］研究中40例接受IFN-α治療的患兒血清HBsAg轉(zhuǎn)陰率為40.00%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為77.50%，顯著高于30例接受胸腺肽治療的10.00%、3.30%，說(shuō)明IFN-α治療慢性乙肝的療效顯著。對(duì)于年輕患者、初次抗病毒或短期有生育需求的患者，應(yīng)優(yōu)先考慮使用IFN-α治療。另外，對(duì)于有條件的患者，可考慮選擇聚乙二醇IFN-α-2a，該藥物是在IFN-α基礎(chǔ)上加用聚乙二醇，延長(zhǎng)藥物半衰期，在保證療效的同時(shí)，降低注射頻率。

2 核苷酸類(lèi)似物

2.1 阿德福韋酯 阿德福韋酯屬于單磷酸腺苷核苷酸類(lèi)似物，為一線(xiàn)抗HBV藥物，可持續(xù)抑制HBVDNA表達(dá)，減少HBV復(fù)制，達(dá)到治療的效果。梅洪建等［4］對(duì)157例慢性乙肝患者使用阿德福韋酯治療6年，HBeAg轉(zhuǎn)陰率達(dá)91.26%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)45.63%，但治療期間血肌酐升高22例，低磷血癥46例，說(shuō)明阿德福韋酯治療慢性肝炎的HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均較高，但長(zhǎng)期使用易發(fā)生低磷血癥及腎功能損害。蘇倩等［5］研究中，51例加用阿德福韋酯治療的慢性乙肝患者，治療48周時(shí)，HBV DAN轉(zhuǎn)陰率為76.60%，ALT復(fù)常率為70.21%，均高于單獨(dú)使用干擾素的對(duì)照組23.91%、39.13%，說(shuō)明阿德福韋酯可抑制病毒復(fù)制。阿德福韋酯口服后轉(zhuǎn)化為雙磷酸阿德福韋，可終止HBV-DNA鏈的延長(zhǎng)，終止DNA復(fù)制，同時(shí)可與脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)HBV-DNA聚合酶活性起到抑制作用，但應(yīng)在使用中需監(jiān)測(cè)血磷、肌酐水平。

2.2 恩替卡韋 恩替卡韋屬于脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，作用靶點(diǎn)為HBV DNA的反轉(zhuǎn)錄酶與聚合酶，能對(duì)病毒轉(zhuǎn)錄進(jìn)行有效抑制，并阻斷HBV DAN延伸。曹衛(wèi)華等［6］研究中，對(duì)100例慢性乙肝患者使用恩替卡韋治療48周后，HbsAg水平較治療前降低，其中33例達(dá)檢測(cè)下限，3個(gè)月以上谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine transcriptase，ALT）正常者43例，說(shuō)明恩替卡韋可直接抑制慢性乙肝患者HBV DNA復(fù)制。侯麗娟等［7］研究表明，80例慢性乙肝患者口服恩替卡韋48周，治療有效率達(dá)85.00%，在治療12周開(kāi)始，患者血清HBV DAN水平呈下降趨勢(shì)，說(shuō)明恩替卡韋治療慢性乙肝具有顯著療效。恩替卡韋可通過(guò)抑制病毒復(fù)制對(duì)慢性乙肝進(jìn)行治療，但過(guò)程中應(yīng)注意嗜睡、疲勞、頭暈等不良反應(yīng)。

2.3 拉米夫定 拉米夫定對(duì)HBV抑制作用較強(qiáng)，進(jìn)入受感染細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)為為三磷酸拉米夫定，對(duì)HBV聚合酶起到抑制作用。鄭建銘等［8］研究中，比較36例服用拉米夫定于恩替卡韋治療的慢性乙肝患者的短期生存率，結(jié)果顯示，拉米夫定組患者7d生存率為94.00%，恩替卡韋組為70.00%，拉米夫定組7d生存率顯著高于恩替卡韋組，說(shuō)明與恩替卡韋相比，使用拉米夫定治療慢性乙肝的1周生存率更高。陳若雷等［9］對(duì)122例患者進(jìn)行研究，其中加用拉米夫定的56例患者治療48周后，血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率達(dá)85.71%，HBeAg陽(yáng)性轉(zhuǎn)換率為25.00%，高于對(duì)照組69.64%、10.71%，且谷草轉(zhuǎn)氨酶、ALT水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明拉米夫定能有效抑制慢性乙肝患者HBV復(fù)制，并改善肝功能。拉米夫定不僅能對(duì)前基因組RNA向負(fù)鏈DNA反轉(zhuǎn)錄進(jìn)行抑制，阻斷HBV復(fù)制，同時(shí)在治療過(guò)程中可起到持續(xù)抑制作用，有利于改善患者肝功能。

2.4 替諾福韋酯 替諾福韋酯口服后可水解成替諾福韋進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并磷酸化形成替諾福韋二磷酸，參與HBV DNA鏈合成，阻止DNA復(fù)制。潘家超等［10］研究表明，25例使用替諾福韋酯治療的慢性乙肝患者，治療48周后，HBV DNA（1.00±0.65）lg拷貝/mL顯著低于使用阿德福韋酯的對(duì)照組（1.84±0.61）lg拷貝/mL，血清ALT水平（29.6±8.0）U/L低于對(duì)照組（34.3±7.2）U/L，說(shuō)明替諾福韋酯治療慢性乙肝能有效抑制HBV DNA，并降低ALT水平。姚仲彩等［11］對(duì)101例采用替諾福韋酯與55例采用恩替卡韋治療48周的患者進(jìn)行比較，ALT復(fù)常率分別為93.10%、90.90%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為19.80%、12.70%，說(shuō)明替諾福韋酯治療慢性乙肝的效果與恩替卡韋相似，均能有效抑制病毒復(fù)制。替諾福韋酯對(duì)HBV逆轉(zhuǎn)錄酶活性具有抑制作用，形成替諾福韋二磷酸后，由于其缺乏3’-OH基團(tuán)，因此可對(duì)病毒DNA延長(zhǎng)起到阻斷作用，從而抑制病毒復(fù)制，但由于該藥物需經(jīng)腎小球排泄，因此在使用時(shí)，應(yīng)評(píng)估患者腎功能，根據(jù)腎功能情況決定給藥量，并在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者腎功能指標(biāo)。

3 聯(lián)合用藥

對(duì)于干擾素治療應(yīng)答不佳的慢性乙肝患者，可考慮聯(lián)合核苷酸類(lèi)似物，如慢性乙肝患者HBeAg陽(yáng)性，經(jīng)IFN-α單獨(dú)治療24周時(shí)，HBsAg定量≥20000U/ml，或HBeAg效價(jià)≥100PEIU/mL，則可考慮聯(lián)合阿德福韋酯、恩替卡韋或替比夫定治療；對(duì)于單用核苷酸類(lèi)似物效果不佳的患者，也可考慮聯(lián)合IFN-α使用［12］。另外，對(duì)于失代償期肝硬化或基線(xiàn)HBV DNA較高者，可考慮核苷酸類(lèi)似物之間聯(lián)合使用，選擇藥物的原則以耐藥位點(diǎn)不重疊為主，如阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定等。

4 小結(jié)

慢性乙肝的治療主要是通過(guò)抑制HBV，延緩疾病進(jìn)展。抗病毒藥物中IFN-α及核苷酸類(lèi)似物均可穩(wěn)定患者病情，延緩患者肝硬化進(jìn)程，但均存在一定局限性，比如病毒性應(yīng)答、病毒耐藥等，尤其是耐藥變異后會(huì)對(duì)前期治療效果造成抵消作用。對(duì)于選擇干擾素治療的患者，注射治療時(shí)間較長(zhǎng)，且藥物保存要求嚴(yán)格，易造成生活不便；而核苷酸類(lèi)似物給藥方便，患者耐受性與依從性均較好，但對(duì)于肝腎功能異常、兒童等特殊患者，治療安全性仍需進(jìn)一步探究。