急性腦梗死靜脈溶栓治療的研究進展

羅明林

（來賓市興賓區(qū)人民醫(yī)院，廣西 來賓，546100）

一項研究證實[1]，急性腦梗死（AIS）疾病的發(fā)生與年齡呈正相關。我國正處于人口老齡化時期，社會老齡人口比例逐年增大，導致AIS 疾病發(fā)病率顯著提升。因此，探討AIS 患者的治療具有極高的現(xiàn)實意義。腦梗死即腦局部血管發(fā)生栓塞，導致腦部血運障礙，并影響大腦的相應功能區(qū)，導致患者出現(xiàn)各類功能障礙，如吞咽障礙、言語功能障礙等；各類并發(fā)癥、后遺癥嚴重影響患者的生活質量[2]。AIS 是病情進展更加急驟、預后更加不容樂觀的腦梗死，針對AIS 患者的治療，臨床基于病理認識，研發(fā)出溶栓療法，通過溶解腦血管栓子，實現(xiàn)腦血管的復通[3]。本次研究，主要探討AIS 的靜脈溶栓治療進展，希望本次研究能夠為讀者在相關領域內的研究提供一些幫助。

1 溶栓原理

溶栓治療的理論基礎是“缺血半暗帶”理論。上世紀70年代時，就有學者利用電生理法，發(fā)現(xiàn)缺血缺氧性損傷的腦組織中，尚且存在一些可逆性的損傷區(qū)域，于是將其稱為“半暗帶”[4]。隨著這一發(fā)現(xiàn)的提出，臨床開始了對半暗帶的大量研究，最終發(fā)現(xiàn)，在腦梗死患者的病灶中心，若膜泵衰竭閾水平高于腦血流水平，神經元的損傷呈現(xiàn)不可逆性，即“中心壞死區(qū)”；在該區(qū)域周圍，當腦血流水平低于突觸傳遞衰竭閾水平，又高于膜泵衰竭閾水平時，受損的神經元可在一定時間內恢復，這個時間是“6h”[5-6]。缺血半暗帶理論的提出，為AIS 患者的治療開啟了新的篇章。人們打開思路，提出在這個特殊的6h 內，通過重建犯罪血管血運，是可以挽救患者受損的神經元的?；诖苏J識，學者們研究出溶栓療法，并將AIS 病發(fā)后6h 內接受治療作為評估患者預后的一項參照依據。如今，臨床關于AIS溶栓療效的研究已經十分常見，已經有學者針對AIS 的最佳治療時間窗展開了不同層面的探討。

2 治療時間窗

臨床公認的時間窗標準是發(fā)病前6h 內,均可獲得理想的溶栓療效。但歐洲方面認為發(fā)病前4.5h 內接受溶栓治療，可獲得理想的血管再通療效。該標準在美國被一些學者縮減至3h內。張林杰等人[7]對比了時間窗0～3h 與時間窗3～4.5h 的AIS患者之間的靜脈溶栓療效，結果顯示，時間窗0～3h 的患者治療總有效率更高（100% VS 80%），甚至圍治療期不良事件發(fā)生率亦屬時間窗0～3h 的一組更加理想（2% VS 22%）。通過張氏研究，提示臨床，時間窗0～3h 的患者整體療效表現(xiàn)更加理想。

李亮杰等人[8]將AIS 患者根據時間窗的不同，分為0～3h的一組、3～4.5h 的一組、4.5～6h 的一組、超過6h 的一組，結果發(fā)現(xiàn)0～3h 的一組與3～4.5h 的一組經靜脈溶栓治療，各項指標的差異并不顯著，但兩組整體療效要全面優(yōu)于4.5～6h 的一組，超過6h 的一組療效表現(xiàn)最不理想。李氏研究提示臨床，在標準的治療時間窗內，爭取患者理想預后的最后機會，是發(fā)病后的4.5～6h 內接受溶栓治療。

高想杰等人[9]將時間窗0～6h 內的患者分為6 組（每組時間窗較前組遞增1h），對患者的溶栓療效與并發(fā)癥情況進行對比，結果證實越晚的時間窗，患者溶栓療效越不理想，并發(fā)癥個數(shù)越多。通過張氏、李氏、高氏的研究，本文得出結論，AIS 患者越早期接受靜脈溶栓治療，其預后結局越理想。

3 靜脈溶栓藥物

3.1 Ⅰ代藥物靜脈溶栓Ⅰ代藥物主要是非選擇性的溶栓藥物，其是經由消耗機體纖維蛋白原，實現(xiàn)溶栓與抗凝療效。Ⅰ代藥物的主要不足在于，給藥后出血風險高，預后難以保障。Ⅰ代藥物中的代表藥物有鏈激酶、尿激酶。臨床研究證實[10]，相較于尿激酶，鏈激酶溶栓的出血傾向、發(fā)熱及其他變態(tài)反應風險更高，因此臨床逐漸棄用，多使用尿激酶。王焱浩等人[11]的研究證實，尿激酶靜脈溶栓治療AIS，可有效改善患者的神經缺損問題，且不良反應發(fā)生率低。尿激酶是由人工制備而成，經重組DNA 干預，取于人尿和人胚胎腎上皮細胞。該藥的半衰期短（約15min），故給藥后停藥有再栓塞的風險。林李[12]在其研究中提出，在5000U 低分子肝素皮下注射（bid）的基礎上加用20 萬U 尿激酶（bid）靜脈溶栓，治療有效率可達82.98%。杜玉梅[13]使用7500U 低分子肝素（qd）聯(lián)合150 萬U 尿激酶（qd）靜脈溶栓，治療有效率達90%。近年鮮少見到有不同劑量尿激酶療效對比的研究，未來有待持續(xù)跟進。

3.2 Ⅱ代藥物靜脈溶栓Ⅱ代藥物為選擇性溶栓藥物，其中代表藥物為重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA），為絲氨酸蛋白酶，由血管內皮細胞與其組織合成所得。Ⅱ代溶栓優(yōu)勢在于，其可優(yōu)先激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原，不會對血中纖維蛋白原產生纖溶效果，故不會導致全身纖溶狀態(tài)。但Ⅱ代的不足之處同樣是半衰期短，其血栓穿透力有限，有停藥后再栓塞的風險。龐利紅等人[14]以0.9mg/kg 的劑量為0～4.5h 時間窗的AIS患者進行治療，保證在最大劑量不超過90mg 的前提下，前10%的劑量60s 內靜推完畢，后90%的劑量靜注1h，最終取得治療有效率81.50%。李軍[15]以rt-PA 溶栓治療AIS，最終治療有效率92.54%，不良反應發(fā)生率5.97%。

3.3 Ⅲ代藥物靜脈溶栓Ⅲ代藥物中的典型代表有瑞替普酶、去氨普酶、奈替普酶等。Ⅲ代藥物是利用現(xiàn)有最新技術，如基因工程改造、單克隆抗體技術等，對Ⅰ、Ⅱ代藥物進行改造，使新品在半衰期、特異性甚至溶栓效率上均要優(yōu)于前身。楊瑩瑩[16]等人通過研究，證實了瑞替普酶治療標準時間窗內的患者，可有效改善患者缺損的神經元，整體療效更加理想。楊建雄等人[17]將Ⅰ代藥物尿激酶與Ⅲ代藥物瑞替普酶的溶栓療效進行比對，結果發(fā)現(xiàn)，瑞替普酶的溶栓療效顯著優(yōu)于尿激酶，安全性上佳于尿激酶，同時對凝血功能的改善效果優(yōu)于尿激酶，證實上述觀點的正確性。但近幾年國內暫未見有關去氨普酶、奈替普酶等其他Ⅲ代溶栓藥物治療AIS 的報道，未來需要進一步跟進研究。

4 AIS 靜脈溶栓療效的影響因素

4.1 年齡年齡是影響AIS 患者靜脈溶栓療效的首要因素。梁育敏[18]針對不同年齡段的患者應用rt-PA 溶栓的療效與預后差異進行比較，結果發(fā)現(xiàn)，年齡≤60 歲的一組溶栓后的神經缺損恢復情況、出血性事件發(fā)生率均優(yōu)于年齡≥70 歲的一組。分析原因，是由于老年患者本身可能合并了各類慢性病，生理機能不理想，治療不耐受，因此影響了最終的療效獲益。

4.2 高血壓邱海燕等人[19]的研究已證實，舒張壓、收縮壓異常升高的一組患者，靜脈溶栓預后表現(xiàn)相對較差。分析原因，高血壓本身屬于各類心腦血管疾病的危險因素，這點臨床已經達成共識。高血壓患者常伴隨血管內皮損傷問題，血管通透性升高，可能導致溶栓后再灌注損傷，而血液滲透入腦組織的風險也較高。

4.3 高血糖陳國棟等人[20]的研究已經證實，高血糖是導致AIS患者溶栓后早期神經功能惡化的危險因子。分析原因，機體高糖態(tài)下，疾病本身會侵犯血管組織，亦會累及神經，同樣會損傷血管內皮細胞，使黏附因子水平升高，機體氧自由基濃度提升，最終加重血腦屏障損傷，致患者靜脈溶栓后早期神經功能惡化，拖累預后。

5 小結

AIS 在治療時間窗內接受規(guī)范的靜脈溶栓治療，能夠挽救缺血半暗帶，使患者受損神經恢復。但即便是在治療時間窗內，預后亦有差異，本文提倡越早送醫(yī)溶栓，一般預后越理想。常見的溶栓藥物有尿激酶、rt-PA、瑞替普酶等，Ⅲ代溶栓藥物一般療效更理想。針對高齡、高血壓、高血糖的患者，建議加強監(jiān)護，強調原發(fā)病的積極治療，爭取滿意的溶栓療效。