嬰幼兒食物過敏原因的研究進(jìn)展

梁元卿，周琳，鄭玉婷，侯玉玲

(昆明市兒童醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科，昆明 650034)

嬰幼兒食物過敏是由某種食物或食品添加劑等引起的免疫球蛋白(immunity globulin，Ig)E介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)以及IgE和非IgE混合介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致嬰幼兒生理功能紊亂、組織損傷，繼而引發(fā)消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚等全身癥狀[1]。其中，IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)進(jìn)展迅速，往往在攝入食物后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，容易發(fā)生嚴(yán)重過敏癥；非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)進(jìn)展較慢，攝入食物后數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天內(nèi)發(fā)生；IgE和非IgE混合介導(dǎo)的機(jī)制目前尚不明確，回避食物和再激發(fā)以及斑貼試驗(yàn)均有助于臨床診斷[2]。嬰幼兒食物過敏的發(fā)病率較高(6%～8%)，嬰幼兒攝入可致敏的食物時(shí)，機(jī)體會(huì)對(duì)該種食物產(chǎn)生一種特異型Ig，而特異型Ig與食物相互結(jié)合時(shí)，可釋放出大量的化學(xué)物質(zhì)，繼而引起過敏癥狀，部分嚴(yán)重患兒甚至可發(fā)生過敏性休克[3]。食物過敏的誘發(fā)主要包括胃腸道食入、呼吸道吸入、皮膚接觸或注射、母乳以及胎盤進(jìn)入5條途徑，牛乳是最常見的引起過敏反應(yīng)的食物，以1歲以內(nèi)的嬰幼兒較為多見[4]。發(fā)生食物過敏的嬰幼兒具有較高的支氣管哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(約為15%)，而對(duì)牛乳過敏的嬰幼兒哮喘發(fā)生率為26%[5]。嬰幼兒過敏存在反復(fù)發(fā)作、無法徹底治愈等特點(diǎn)，且有濕疹和食物過敏史的嬰幼兒極易出現(xiàn)哮喘、鼻炎等較為嚴(yán)重的過敏性疾病[6-7]。嬰幼兒食物過敏的臨床癥狀與多種疾病相似，在疾病早期極易混淆，易出現(xiàn)漏診、誤診[8]?，F(xiàn)就嬰幼兒食物過敏原因的研究進(jìn)展予以綜述。

1 食物因素

1.1食物抗原性 食物由多種物質(zhì)構(gòu)成，機(jī)體攝入食物蛋白后可經(jīng)消化道的多種作用進(jìn)行降解，最后形成機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠耐受的其他物質(zhì)形式。而抗原是指能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答并與免疫應(yīng)答產(chǎn)物抗體及致敏淋巴細(xì)胞在體外結(jié)合發(fā)生免疫效應(yīng)的物質(zhì)。幾乎所有的食物變應(yīng)原均是蛋白質(zhì)，且蛋白質(zhì)分子量越大越容易引起過敏。常見的食物變應(yīng)原是一類可溶性糖蛋白，該類糖蛋白不僅能夠避免消化道降解、吸收等作用，還能保持在完整穩(wěn)定狀態(tài)下進(jìn)行活動(dòng)，而且每種食物蛋白質(zhì)可能含有多種不同的變應(yīng)原[9]。研究表明，引起食物過敏的糖蛋白結(jié)構(gòu)相似，可順利通過腸黏膜屏障，并激活免疫系統(tǒng)，誘發(fā)過敏反應(yīng)[10]。與存在于生物界的大量蛋白質(zhì)相比，食物過敏蛋白僅占很小的一部分，且蛋白質(zhì)過敏的特點(diǎn)取決于蛋白質(zhì)的保守結(jié)構(gòu)(蛋白質(zhì)家族屬性、三維結(jié)構(gòu)、對(duì)消化酶的穩(wěn)定性)和生物活性。同時(shí)，除食物自身的抗原性外，食物的加工處理、食品添加劑等因素也可對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生影響，而不同食物成分的相互作用也會(huì)影響消化過程，最終引發(fā)食物過敏[11]。

1.2口服免疫耐受 口服免疫耐受與免疫無應(yīng)答并不完全相同，嬰幼兒食物過敏主要表現(xiàn)為低應(yīng)答或部分應(yīng)答?？诜庖吣褪軓U除或口服免疫耐受誘導(dǎo)發(fā)生障礙即可導(dǎo)致食物過敏。嬰幼兒的腸道黏膜滲透壓通常處于較高水平，大量變應(yīng)原極易被嬰幼兒攝入，但并非所有嬰幼兒均會(huì)發(fā)生食物過敏反應(yīng)，胃腸道的免疫性防御機(jī)制和非免疫性防御機(jī)制在食物過敏的發(fā)生、發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用[12]。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞及腸系膜淋巴組織等構(gòu)成了腸道的局部免疫系統(tǒng)，可準(zhǔn)確識(shí)別微生物、有害病原體以及無害異體蛋白質(zhì)抗原。獲得性黏膜免疫可迅速、有效地對(duì)有害病原體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，對(duì)無害異體蛋白質(zhì)抗原產(chǎn)生特異性口服耐受[13]。食物過敏的主要病理機(jī)制為輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)2和Th1的平衡狀態(tài)被打破，Th2細(xì)胞大量合成、分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-5、IL-13等細(xì)胞因子，而Th1細(xì)胞合成、分泌的γ干擾素、IL-12、IL-18等細(xì)胞因子水平降低[14]。Th2細(xì)胞釋放的IL-4和IL-13主要負(fù)責(zé)B淋巴細(xì)胞在致敏過程中大量合成、釋放IgE抗體ε鏈的類別轉(zhuǎn)化，且可促使IL-5在外周血液循環(huán)及組織中合成、分泌嗜堿粒細(xì)胞[15]。IL-4不僅可促進(jìn)嗜堿粒細(xì)胞/嗜酸粒細(xì)胞的分泌，還可促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖，嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞可表達(dá)IL-4α受體；同時(shí)，IL-4還可活化血管上皮細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞，從而大量合成、分泌嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞的細(xì)胞因子，促使IgE的合成、分泌；另外，IL-4也可對(duì)肥大細(xì)胞起到活化作用[16]。有研究指出，過敏反應(yīng)與IL-23及Th17細(xì)胞的水平過低密切相關(guān)[17-18]。

2 腸道因素

2.1腸道菌群變化 臨床研究指出，不同食物過敏風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)的腸道菌群存在顯著變化[19]。Inoue等[20]研究顯示，在食物過敏嬰幼兒的腸道內(nèi)可見杜爾菌屬和阿卡曼菌屬的數(shù)量顯著減少，韋榮球菌屬的數(shù)量增加。Chen等[21]研究顯示，與正常兒童相比，食物過敏兒童腸道菌群中變形菌門、放線菌門及厚壁菌門的菌屬數(shù)量顯著增多，而擬桿菌門和厚壁菌門的菌屬數(shù)量減少。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，食物過敏兒童的阿卡曼菌屬、薩特菌屬、梭菌屬Ⅳ、羅斯菌屬、鞘氨醇單胞菌屬、厭氧芽孢桿菌屬、乳酸菌屬、雙歧桿菌屬等數(shù)量均減少，而韋榮球菌屬、擬桿菌屬、另枝菌屬等菌屬數(shù)量則有所增加[22]。

口服免疫耐受是指黏膜和全身對(duì)飲食抗原無過敏反應(yīng)，而腸道菌群的生長(zhǎng)繁殖及定植在Th1細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育成熟過程中具有關(guān)鍵作用，利于建立口服免疫耐受。研究指出，出生3～6個(gè)月且對(duì)牛奶過敏的新生兒腸道菌群普遍存在異常富集現(xiàn)象[23]。新生兒出生后的免疫反應(yīng)通常以Th2細(xì)胞為主，由于出生后生長(zhǎng)于各種微生物環(huán)境，免疫反應(yīng)會(huì)逐漸向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而該轉(zhuǎn)化過程有利于激活免疫耐受并建立Th1和Th2細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)[24]。一項(xiàng)衛(wèi)生假說提出，由于Th1和Th2細(xì)胞可對(duì)多種免疫機(jī)制產(chǎn)生影響，Th1和Th2細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)逐漸趨向于Th1細(xì)胞的過程及機(jī)制并不能完全解釋過敏免疫反應(yīng)[25]。無菌動(dòng)物因無腸道微生物而呈持續(xù)Th2細(xì)胞免疫，也因缺乏正常腸道菌群而難以形成口服免疫耐受，因而更易發(fā)生過敏性疾病[26]。微生物及其產(chǎn)物可提高機(jī)體對(duì)微生物的免疫功能，且可加強(qiáng)機(jī)體對(duì)其他類型抗原的免疫反應(yīng)。嬰兒時(shí)期的細(xì)菌和病毒感染較少，可能導(dǎo)致嬰兒無法建立正常對(duì)抗抗原的免疫耐受。乳酸桿菌對(duì)調(diào)節(jié)腸道菌群生長(zhǎng)繁殖和免疫功能均具有關(guān)鍵作用，能夠避免腸道菌群多樣化，顯著降低嬰幼兒濕疹的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外，嬰幼兒經(jīng)常處于煙草的煙霧中或有家族過敏史等也會(huì)對(duì)新生兒腸道菌群定植產(chǎn)生不良影響，增加過敏性疾病的發(fā)生率[27]。剖宮產(chǎn)新生兒體內(nèi)的γ干擾素水平較自身分娩新生兒低，而γ干擾素可減弱Th2細(xì)胞的免疫機(jī)制，但臨床認(rèn)為剖宮產(chǎn)是過敏家族史兒童發(fā)生過敏疾病的高危因素，同時(shí)家庭環(huán)境、性別等也可對(duì)過敏性疾病產(chǎn)生影響[28]。

益生菌是一類通過定植在人體內(nèi)、改變宿主某一部位菌群組成且對(duì)宿主有益的活性微生物。益生菌可阻止病原菌的生長(zhǎng)繁殖，加強(qiáng)屏障功能，同時(shí)對(duì)腸道免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持腸道的正常功能，發(fā)揮正常的免疫功能[29]。Yang等[30]研究顯示，雙歧桿菌能夠防治卵清蛋白引起的過敏反應(yīng)，雙歧桿菌通過促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的合成，調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的平衡狀態(tài)，抑制Th2細(xì)胞發(fā)揮作用，提高腸道相關(guān)淋巴組織內(nèi)CD103+樹突狀細(xì)胞的富集，同時(shí)雙歧桿菌還可對(duì)腸道菌群組成產(chǎn)生一定影響。由此認(rèn)為，益生菌缺乏也可能是嬰幼兒食物過敏增加的主要原因，日?？蛇m當(dāng)為嬰幼兒補(bǔ)充益生菌，以減少食物過敏的發(fā)生。

2.2腸道黏膜屏障 腸道黏膜的管壁有環(huán)形的皺襞，黏膜上有許多絨毛，絨毛根部的上皮下陷至固有層，形成管狀的腸腺。腸道黏膜屏障主要由機(jī)械、免疫、化學(xué)和生物4個(gè)屏障組成，是機(jī)體與外來食物蛋白間的第一道屏障，可阻止腸道內(nèi)有害物質(zhì)和病原體進(jìn)入機(jī)體內(nèi)環(huán)境。在腸道中，超過98%的攝入蛋白通過蛋白水解作用被裂解為簡(jiǎn)單的非免疫性物質(zhì)，而極微量的食物蛋白以完整抗原形式被腸道黏膜吸收，這些極微量蛋白可導(dǎo)致身體致敏，再次接觸后可出現(xiàn)過敏癥狀[31]。雖然食物過敏的發(fā)生機(jī)制和臨床表現(xiàn)存在差異性，但過敏患者腸道對(duì)食物抗原的通透性顯著增加[32]。腸道通透性取決于腸道黏膜的結(jié)構(gòu)及溶質(zhì)本身的理化特性等多方面，一旦腸道黏膜屏障功能受損，腸道對(duì)分子量較大的抗原物質(zhì)的通透性顯著增加，導(dǎo)致食物過敏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[33]。嬰幼兒由于機(jī)體系統(tǒng)功能尚不成熟，黏膜屏障功能發(fā)育不成熟、不完全，食物過敏發(fā)生率進(jìn)一步增高[34]。而腸黏膜屏障功能可隨著年齡的增長(zhǎng)而提高，機(jī)體多系統(tǒng)功能不斷發(fā)育、成熟，對(duì)某些食物變應(yīng)原逐漸產(chǎn)生耐受，過敏癥狀逐漸緩解，故食物過敏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。

3 其他因素

3.1母乳因素 母乳是嬰兒成長(zhǎng)的一種天然食物，含有嬰兒成長(zhǎng)所需的所有營(yíng)養(yǎng)和抗體。母乳中含有超過500種蛋白質(zhì)、肽和游離氨基酸，其中含有的脂肪不僅能夠給嬰兒提供熱量，還可滿足嬰兒發(fā)育所需的脂肪；磷和鈣可促使嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育；Ig可預(yù)防并減少嬰兒感染及慢性疾病的發(fā)生；比非得因子和寡糖可抑制腸道病菌增生和促進(jìn)消化[35]。臨床認(rèn)為，母乳喂養(yǎng)的嬰兒發(fā)生食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)較低，但部分母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒仍存在食物過敏癥狀，甚至可發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)；同時(shí)，與配方奶喂養(yǎng)的嬰兒相比，母乳喂養(yǎng)的嬰兒食物過敏次數(shù)更少，過敏癥狀更溫和，且機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中的促炎細(xì)胞因子數(shù)量更少[36]。臨床分析母乳引起食物過敏的原因可能與母乳中α-亞麻酸、亞油酸等水平較高相關(guān)，其中亞油酸可促進(jìn)花生四烯酸代謝，使前列腺素E2和IgE水平升高，而前列腺素E2對(duì)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活性有調(diào)節(jié)作用，可減少IL-2、γ干擾素的合成及分泌，促進(jìn)IL-4、IL-5、IL-6的合成和分泌；同時(shí)，亞油酸還可刺激B淋巴細(xì)胞，使其合成、分泌IgE，最終導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生[37]。然而，有研究指出，孕婦在妊娠過程中避免攝入致敏抗原仍無法降低嬰幼兒過敏性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且極易對(duì)嬰幼兒的營(yíng)養(yǎng)狀況產(chǎn)生不良影響[38]。在哺乳期避免攝入抗原可能對(duì)控制食物過敏風(fēng)險(xiǎn)有積極意義，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2早產(chǎn)兒因素 早產(chǎn)兒因胎齡過小，多系統(tǒng)功能尚未發(fā)育成熟，故腸道通透性較高，對(duì)食物抗原的吸收率較足月兒高[39]。IgG是食物過敏建立耐受的關(guān)鍵性因素，通常在孕期32周后IgG利用胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，因此早產(chǎn)兒體內(nèi)的IgG水平較低，較足月兒發(fā)生食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)增加[40]。但有研究表明，早產(chǎn)兒發(fā)生食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)更低，分析原因可能與早產(chǎn)兒的腸道防御功能發(fā)育不完全以及免疫應(yīng)答反應(yīng)相關(guān)[41]。與足月兒相比，早產(chǎn)兒?jiǎn)魏思?xì)胞和中性粒細(xì)胞的水平均較低，難以有效清除抗原，且細(xì)胞因子水平降低，T淋巴細(xì)胞活性減弱；同時(shí)，早產(chǎn)兒需要采用激素藥物促進(jìn)肺發(fā)育成熟，這類藥物可導(dǎo)致免疫抑制反應(yīng)的發(fā)生，從而降低淋巴細(xì)胞水平，增加食物過敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[42]。新生兒CD3+、CD4+等淋巴細(xì)胞水平相對(duì)較低，隨著時(shí)間的推移CD3+、CD4+等淋巴細(xì)胞水平可逐漸升高，但與足月兒相比，早產(chǎn)兒淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖速度較慢，且新生兒牛奶蛋白過敏常由非IgE介導(dǎo)，分析原因可能與早產(chǎn)兒體液免疫尚未發(fā)育完全、細(xì)胞免疫功能低下有關(guān)，因此足月兒發(fā)生食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)較低[43]。目前臨床關(guān)于早產(chǎn)兒與足月兒過敏性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果尚未統(tǒng)一，還需更多的研究加以驗(yàn)證。

4 小 結(jié)

新生兒出生后可逐漸建立穩(wěn)定的腸道菌群，繼而逐漸產(chǎn)生免疫反應(yīng)，使全身免疫系統(tǒng)和腸道黏膜逐漸發(fā)育成熟。但任何對(duì)腸道菌群定植產(chǎn)生影響的因素均可能導(dǎo)致正常免疫無法建立，包括免疫耐受機(jī)制。無論是早產(chǎn)兒還是足月兒，除了出現(xiàn)濕疹、皮膚瘙癢等典型癥狀外，出現(xiàn)不明原因哭吵、嘔吐等癥狀時(shí)均應(yīng)高度懷疑食物過敏，并及時(shí)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查以明確診斷。而對(duì)于存在過敏性疾病家族史、剖宮產(chǎn)等高危因素的嬰幼兒，需盡早進(jìn)行預(yù)防，及時(shí)給予合理的干預(yù)，盡可能減少食物過敏的發(fā)生。隨著醫(yī)療科學(xué)的不斷發(fā)展與創(chuàng)新，臨床嬰幼兒食物過敏的治療取得了一定進(jìn)展，但其安全性仍需進(jìn)一步明確。