需加強對眼內(nèi)淋巴瘤的重視

張平，唐麗娟

(中山大學(xué)中山眼科中心，中山大學(xué)眼科學(xué)國家重點實驗室，廣州 510060)

眼內(nèi)淋巴瘤(intraocular lymphomas，IOL)是一種較罕見的眼內(nèi)惡性腫瘤，近幾年發(fā)病率逐漸增加[1-3]。其臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，早期常常被誤診為眼內(nèi)炎而延誤治療，導(dǎo)致預(yù)后較差[1,3]。所以我們應(yīng)該充分認(rèn)識IOL的臨床特征，使患者能夠得到及時診斷和治療，從而提高療效。

1 流行病學(xué)

IOL的發(fā)病率約占眼內(nèi)惡性腫瘤的1.86%。近幾年由于免疫缺陷、免疫力低下患者的增加，壽命的延長及診斷手段的提高，IOL的發(fā)病率在逐漸增加，在美國估計每年有300～380例新發(fā)病例[1-3]。該病好發(fā)年齡為50～60歲，但也可發(fā)生于嬰幼兒和青少年[4-5]。初發(fā)時可為單眼或雙眼病變，但80%～90%的患者最終發(fā)展為雙眼病變[1]。先發(fā)生IOL的患者有56%～90%通常在29個月內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)病變[1]。先發(fā)生顱內(nèi)淋巴瘤的患者有15%～25%會發(fā)生眼部病變[1]。該病好發(fā)于女性，男女發(fā)病率約為1:2[6-8]。但也有男性發(fā)病多于女性的報道[9]。該病發(fā)病率沒有人種差異[9-10]。

2 病因?qū)W

IOL的致病原因仍然不清楚。免疫力低下、EB病毒感染、弓漿蟲感染等都可能與該病有關(guān)[11-13]。感染性抗原所驅(qū)動的B淋巴細(xì)胞的擴增，然后轉(zhuǎn)變成克隆性擴增有可能是該病的始發(fā)因素[14]。總之，遺傳、免疫、微環(huán)境因素都可能導(dǎo)致該病的發(fā)生[15]。

3 臨床特征

原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤(primary intraocular lymphoma，PIOL)最常見的類型是原發(fā)性眼內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的亞類[1-3]。該病惡性度高，通常偽裝為雙眼非特異性葡萄膜炎和玻璃體炎，甚至對糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)，使得診斷變得困難[1-3]。雙眼發(fā)病約占64%～83%[16]。臨床表現(xiàn)常常為視物模糊、視力下降、眼前黑影漂浮等[17]。超過50%的患者有明顯的玻璃體混濁，裂隙燈下呈白色顆粒狀、片狀和團塊狀，眼底鏡可見視網(wǎng)膜下大小不一的黃白色病灶，導(dǎo)致視力下降[1,18]。偶然會發(fā)生玻璃體后脫離和玻璃體出血[19]，及急性視網(wǎng)膜壞死、視網(wǎng)膜血管炎，滲出性視網(wǎng)膜脫離等[17]。而眼前段一般無異常。有時該病可以表現(xiàn)為雙眼肉芽腫性全葡萄膜炎[20]。如果發(fā)生顱內(nèi)侵犯，有可能發(fā)生行為改變和認(rèn)知功能障礙[21]。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查在視網(wǎng)膜色素上皮下可見點狀及結(jié)節(jié)狀高反射病變[22-24]。在眼底自發(fā)熒光方面，高熒光點對應(yīng)于視網(wǎng)膜色素上皮下的淋巴瘤細(xì)胞浸潤灶，低熒光區(qū)對應(yīng)于淋巴瘤細(xì)胞導(dǎo)致的色素上皮萎縮區(qū)[1,25]。熒光造影可見小病灶表現(xiàn)為早期熒光遮蔽，中晚期熒光著染，大病灶早晚期均為熒光遮蔽[24,26-28]。少數(shù)會出現(xiàn)炎癥表現(xiàn)，如血管滲漏、黃斑囊樣水腫、視乳頭滲漏[1]。

眼內(nèi)原發(fā)性黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosaassociated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤，即結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞性淋巴瘤，是一種惰性淋巴瘤，目前發(fā)現(xiàn)的病例病變均位于葡萄膜組織，多數(shù)在脈絡(luò)膜[29-30]。多見于50歲以上男性，多數(shù)單眼發(fā)病，少數(shù)累及雙眼[30-31]。典型癥狀包括反復(fù)發(fā)作的視物模糊，以及繼發(fā)于黃斑部漿液性視網(wǎng)膜脫離的視物變形。視力逐漸下降，脈絡(luò)膜增厚、滲出性視網(wǎng)膜脫離，少數(shù)患者表現(xiàn)為眼內(nèi)葡萄膜炎[29-31]。早期可能對糖皮質(zhì)激素治療敏感，最終葡萄膜彌漫增厚，約50%患者會通過鞏膜隧道擴散至眼球外[29-32]。

眼內(nèi)T細(xì)胞淋巴瘤很少見，主要為NK/T細(xì)胞淋巴瘤，大部分是中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的淋巴瘤轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)[33]。由于NK/T細(xì)胞淋巴瘤往往有較多瘤細(xì)胞壞死，臨床上常常表現(xiàn)為眼紅、眼痛、眼內(nèi)膿樣物質(zhì)，類似感染性眼內(nèi)炎的表現(xiàn)[34]。原發(fā)性眼內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤極罕見，可以侵犯視網(wǎng)膜、虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜，侵犯視網(wǎng)膜者臨床表現(xiàn)類似眼內(nèi)彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤[35]。其他少見的眼部表現(xiàn)包括炎癥性青光眼、完全性瞳孔散大、脈絡(luò)膜脫離等[36]。原發(fā)性病變最常見部位是皮膚，同時中樞神經(jīng)受累約占31%[37]。

磁共振檢查常常能很好地顯示顱內(nèi)病變，病變在平掃T1WI表現(xiàn)為低信號，T2加權(quán)通常表現(xiàn)為等強度到低強度信號，病變周圍顯示不同程度水腫[38-39]。

4 實驗室檢查

IOL早期常因誤診而耽誤治療，目前該病明確診斷時多在患者出現(xiàn)癥狀后4至40個月[10,16,40]。IOL的檢查手段包括病理形態(tài)學(xué)、免疫細(xì)胞化學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、炎癥因子、基因重排等方法。病理活檢仍然是IOL診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[41-42]。形態(tài)上，典型的B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞常常是細(xì)胞核增大、細(xì)胞質(zhì)少，核質(zhì)比增大，細(xì)胞圓形、橢圓形、不規(guī)則形，染色質(zhì)粗，核仁明顯或多個核仁[43-44]。免疫組織化學(xué)染色顯示，B細(xì)胞淋巴瘤異型淋巴細(xì)胞CD20、CD79α陽性，CD3、CD5陰性。T細(xì)胞淋巴瘤，瘤細(xì)胞中等大小至細(xì)胞較大，細(xì)胞核異型明顯。免疫組織化學(xué)顯示瘤細(xì)胞CD3陽性，CD20、CD79α陰性。Ki-67增殖指數(shù)高，平均大于80%?？梢酝ㄟ^細(xì)針穿刺或玻璃體切割獲取標(biāo)本，如果標(biāo)本內(nèi)細(xì)胞太少或細(xì)胞形態(tài)不典型，需要重新取材或取組織塊活檢。眼內(nèi)液體要盡快送檢，以免細(xì)胞變性，影響診斷[43-44]。送檢液體細(xì)胞量太少，反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞及壞死細(xì)胞、晶狀體纖維等均使診斷困難，是誤診的常見原因，所以最好行玻璃體切除術(shù)，盡量多收集瘤細(xì)胞，同時避免混入晶狀體纖維，必要時行視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜組織活檢[41,43,45-46]。

檢測眼內(nèi)液體細(xì)胞因子有助于鑒別炎癥和腫瘤。通常IL-6由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，IL-10由B細(xì)胞淋巴瘤產(chǎn)生。玻璃體內(nèi)IL-10濃度高于100 pg/mL和前房內(nèi)IL-10濃度高于70 pg/mL，及IL-10/IL-6>1均高度提示原發(fā)性B細(xì)胞性IOL可能[17,47-49]。但當(dāng)眼內(nèi)彌漫大B淋巴瘤伴發(fā)眼內(nèi)炎癥反應(yīng)時，情況就變得復(fù)雜，可能會出現(xiàn)假陰性結(jié)果[1,17]。玻璃體標(biāo)本的流式細(xì)胞學(xué)檢查是IOL的輔助檢查方法，但炎癥細(xì)胞及壞死細(xì)胞太多也會出現(xiàn)假陰性，且細(xì)胞數(shù)量過少也無法檢測[1]。基因重排是IOL的另一種輔助檢查方法，主要表現(xiàn)為IgH、IgK及IgL重鏈重排，眼內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤IgH基因重排率為80.6%[17]，眼內(nèi)T細(xì)胞淋巴瘤TCR基因重排率為100%[14]。但是，由于炎癥細(xì)胞及壞死細(xì)胞的干擾可能會出現(xiàn)假陰性及假陽性，且同樣要求有一定的細(xì)胞數(shù)量[14,17]。

近年來MYD88基因突變的檢測開始運用于IOL的診斷，其檢測的敏感性為90.5%，在MYD88基因突變的眼內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中，95%具有經(jīng)典的L265P[50-51]；這種檢測方法所需標(biāo)本量少，眼內(nèi)炎癥對其檢測影響較小，前景可期[52]。研究人員發(fā)現(xiàn)55% (40/72)的PIOL患者有bcl-2 t(14;18)異位[53]。眼內(nèi)液體EB病毒的檢測則有助于眼內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤的診斷[54]。

5 治療

由于IOL發(fā)病較少，無法進行規(guī)范的隊列研究，尚未形成標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的最佳治療方案。治療方式包括玻璃體腔內(nèi)化療、全身化療、放療，根據(jù)病變程度、累及范圍，有無累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，及患者身體狀況選擇單獨或聯(lián)合應(yīng)用[55]。目前推薦的治療方法是沒有累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身的局限性IOL可選擇局部治療，包括眼內(nèi)注射甲氨蝶呤(4 g/L)和/或利妥昔單抗及眼部放療[21]。眼部放療加預(yù)防性中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療可用于控制眼內(nèi)病變，保持視力，阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及[11]。外放射劑量30～50 Gy不等，平均約40 Gy[18]。放射治療并發(fā)癥包括放射性視網(wǎng)膜病變、玻璃體出血、干眼、結(jié)膜炎、新生血管性青光眼、視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障等[18]。對于累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者，必須聯(lián)合放療和化療[39,55-56]。美羅華是一種抗CD20的單克隆抗體，可以和甲氨蝶呤聯(lián)合眼內(nèi)注射以減少甲氨蝶呤注射次數(shù)及預(yù)防甲氨蝶呤耐藥[57-59]。往往開始治療效果很好，但隨后復(fù)發(fā)需要玻璃體腔內(nèi)注射甲氨蝶呤及外放射聯(lián)合治療[57]。甲氨蝶呤可以單獨使用，或同其他藥物比如塞替派和地塞米松聯(lián)合使用[27,60-62]。高劑量甲氨蝶呤是最有效的藥物，單獨使用時有效率可達72%，聯(lián)合使用有效率可達94%～100%[63-64]。盡管開始治療有效，但多次注射后會發(fā)生耐藥[65]。對于復(fù)發(fā)性或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及的難治性PIOL，可行鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷治療[66]。對不同患者需進行個體化選擇治療方法。近年有II期臨床研究[67]表明原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)及IOL用雷利度胺聯(lián)合眼內(nèi)注射美羅華及甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化療作為一線治療藥物效果明顯。

6 預(yù)后

文獻[6,68-70]報道眼內(nèi)B淋巴瘤的病死率為9%～81%，生存時間為12～35個月。由于患者較少，延遲診斷時間及治療方法不同，報道的死亡率極不一致[68-70]。腫瘤復(fù)發(fā)很常見，有時治療并不能阻止局部復(fù)發(fā)和中樞神經(jīng)受累[68-70]。預(yù)后取決于以下幾個方面：1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否受累。沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的單純眼部淋巴瘤往往預(yù)后較好。相反，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者幾乎短期內(nèi)就會死亡[68-71]。神經(jīng)影像學(xué)可以很好地顯示是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[71-73]。2)組織病理學(xué)類型是另一重要因素。眼內(nèi)MALT淋巴瘤對放療敏感，治療效果好，預(yù)后較好[30,68-70]。在一個系列報道中，對35例患者隨訪，其中有2例患者在8和20年后出現(xiàn)了系統(tǒng)性淋巴瘤，其余33例患者在3～20年隨訪中未出現(xiàn)全身病變[30]。眼內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤比T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后要好，眼內(nèi)T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后極差，一般數(shù)月內(nèi)死亡[33-35]。3)治療時機。早期治療預(yù)后較好[74]。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，單獨放療或放療加化療患者平均生存時間為10～16個月[21]。4)復(fù)發(fā)性患者預(yù)后很差[75-76]。

7 總結(jié)

總之，IOL常常偽裝成眼內(nèi)炎癥而導(dǎo)致誤診、誤治及高病死率。對可疑IOL的患者應(yīng)行眼內(nèi)液體IL-10和IL-6細(xì)胞因子檢測、細(xì)胞病理學(xué)檢查、基因檢測等，必要時取腫瘤組織塊活檢，以避免漏診。IOL一旦確診，要進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影像學(xué)檢查以明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否受累。治療手段包括放療、玻璃體腔內(nèi)注射化療藥物及系統(tǒng)性化療等。由于已經(jīng)確診病變較少，尚需多中心研究來篩選最佳治療方案，以提高預(yù)后。

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